автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Информационная поддержка базы данных по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки лекарств

На правах рукописи

Угольникова Ольга Анатольевна

ИНФОРМАЦИОННАЯ ПОДДЕРЖКА БАЗЫ ДАННЫХ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВАМ, СНАБЖЕННЫМ ТРАНСПОРТНЫМИ СИСТЕМАМИ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ

05.13.01 - Системный анализ, управление и обработка информации (химическая промышленность)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

2 3 СЕН 2010

Москва - 2010

004608391

Работа выполнена на кафедре Информационных технологий и кафедре Биотехнологии государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова".

Научный руководитель

доктор технических наук, профессор, заслуженный деятель науки и техники РФ Коршошко Валерий Федорович

Официальные оппоненты

доктор технических наук, член-корр. РАМН, профессор Береговых Валерий Васильевич

доктор технических наук, профессор Бахвалов Лев Алексеевич

Ведущая организация

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева

Защита состоится « 12 » « октября » 2010 года в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.120.08 при Московской Государственной Академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, просп. Вернадского, 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. М.В. Ломоносова

(119571, г. Москва, просп. Вернадского, 86).

Автореферат диссертации размещен на сайте http://www.mitht.ru.

Реферат разослан «10» «сентября» 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор технических наук

У Колыбанов К.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ*

Актуальность работы

Разработка систем доставки лекарств является актуальной и быстро развивающейся областью биотехнологии. В основе данного направления лежит комплекс биотехнологических подходов, позволяющих встраивать молекулы лекарственного вещества в состав носителя. В результате встраивания изменяется фармакокинетика и фармакодинамика препарата. При этом происходит повышение эффективности действия и снижение побочных эффектов лекарственного вещества как за счет увеличения биодоступности, так и за счет избирательной концентрации вещества в пораженных тканях и органах.

В настоящее время накоплен огромный объем информации по доставке различных лекарственных соединений, в связи с чем появляются проблемы охвата всей области знаний и систематизации информационных ресурсов. Общепринятым способом сообщения информации является ее представление в виде научных публикаций, состав которых разнороден и может включать в себя сведения о структуре, физико-химических свойствах, биологической активности и пр. Для обобщения информации часто используются литературные обзоры, представляющие собой объединение и анализ накопленных фактов в конкретной области знаний. Обзоры относительно быстро устаревают, так как скорость обновления информации достаточно велика. В биомедицинской электронной библиотеке РиЬМсс! за последние 20 лет размещено более 600 тыс. публикаций, непосредственно описывающих создание и испытание систем транспорта, и более 1,5 млн. публикаций, имеющих косвенное отношение к разработке систем транспорта и посвященных биологическим свойствам лекарственных композиций. Такой объем информации невозможно систематизировать без привлечения автоматических средств интеллектуальной обработки данных.

Цель работы

Целью работы является разработка информационной поддержки базы данных по свойствам и технологиям получения транспортных систем доставки, предназначенной для прогнозирования встраивания лекарственных средств в транспортные системы доставки на основе экспериментальных данных, полученных из электронных библиотек РиЬМеё и РиЬСЬеш.

Для достижения цели работы были поставлены следующие задачи:

1. Применение системного подхода к алгоритмизации комплексной методики сбора обработки и хранения информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки.

2. Разработка экспортно-алгоритмической информационной системы сбора обработки и хранения информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки, из электронных библиотек РиЬМес! и РиЪСЬет.

Автор выражает искреннюю благодарность академику, профессору, член-корр РАМН Швецу В.И. за постоянную помощь, внимание, обсуждение результатов и ценные советы.

3

Л

3. Разработка информационных моделей для проектирования информационной системы обработки и хранения информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки, на основе методологий IDEFO, IDEF1X и DFD.

4. Построение и анализ сегевых диаграмм, содержащих кластеры веществ, характеризующихся общностью химической структуры или сходными биологическими свойствами для получения и анализа общего представления о дифференцированном распределении объектов исследования по семантически родственным группам (кластерам).

5. Создание базы литературных данных «Drug Delivery» по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки, на основе информации из электронных библиотек PubMed и PubChem.

6. Построение вербальной модели предметной области базы данных по свойствам и технологиям получения транспортных систем доставки лекарственных средств, предназначенной для прогнозирования встраивания лекарственных средств в транспортные системы доставки; построение ER- и реляционной моделей.

Научная новизна

- На основе системного подхода разработана алгоритмизированная комплексная методика сбора, обработки и хранения информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки.

- Разработана экспертно-алгоритмическая информационная система обработки информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки, из электронных библиотек PubMed и PubChem.

- Разработаны информационные модели системы обработки и хранения информации но лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки, на основе методологий IDEFO, IDEF1X и DFD.

- На основе экспортно-алгоритмической информационной системы обработки информации построена сетевая диаграмма, содержащая кластеры веществ, характеризующиеся общностью химической структуры или сходными биологическими свойствами, доминирующий кластер преимущественно содержал вещества, используемые для адресной доставки лекарственной субстанции при помощи какой-либо транспортной системы.

- Показано, что для биологически активных соединений сетевые диаграммы могут быть получены на основе анализа смысловой родственности публикаций, то есть, когда названия объектов совместно в тексте документа не упоминаются.

- Составлена вербальная модель предметной области базы данных по свойствам и технологиям получения транспортных систем доставки лекарственных средств на основе информации из электронных библиотек PubMed и PubChem для прогнозирования встраивания лекарственных средств в транспортные системы доставки; построены ER- и реляционная модели базы данных.

Практическая значимость

На основе разработанной экспертно-алгоритмической информационной системы сформирована выборка из 2358 лекарственных соединений, которые имеют прямое или косвенное отношение к транспортной доставке лекарственных средств.

На основе отобранных наименований химических соединений (2358 веществ) и соответствующей им библиографии создана база литературных данных «Drug Delivery». Полученные результаты были использованы при проведении поисковых научно-исследовательских работ по направлению «Биоинформационные технологии», по проблеме «Создание интерактивной экспертной системы для обработки научных публикаций в области систем доставки лекарств» в научно-исследовательском институте биомедицинской химии имени В.Н.Ореховича РАМН.

Разработанная экспергно-алгоритмическая информационная система была использована в учебном процессе при работе со студентами, обучающимися по специальности «Прикладная информатика (в экономике, в менеджменте)» в курсе «Мировые информационные ресурсы» и по магистерской программе «Информационные системы в химической и биотехнологии» в курсе «Компьютерные технологии обработки информации».

Методы исследования

Для проектирования информационной системы были применены технологии функционального моделирования, а именно, методология IDEFO и методика построения моделей потоков данных DFD.

При обработке информации использовали методы ассоциативного анализа

При разработке базы данных использована теория построения реляционных баз данных.

Апробация работы

Результаты работы бьши представлены на следующих конференциях:

IV Московский международный конгресс "Биотехнология: состояние и перспективы развития", 7-ая международная специализированная выставка"Мир Биотехнологии 2009", Москва; III молодежная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии - 2009», Москва; V Московский международный конгресс "Биотехнология: состояние и перспективы развития", Международная научно-практическая конференция «Биотехнология: экология крупных городов», Москва, 2010; XIII международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии», Иваново-Суздаль, 2010; Научно-практическая конференция «Инновационные и информационные технологии в образовании, экономике, бизнесе и праве», Волоколамск, 2010; III международная конференция «Математическая биология и биоинформатика», Пушкино, 2010.

По результатам работы были получены два диплома и две медали на Московских международных конгрессах "Биотехнология: состояние и перспективы развития".

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования результатов диссертационных работ, 1 статьи, 4 публикациях в сборниках трудов и тезисов докладов конференций и семинаров.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, заключения, изложенных на ¡64 страницах, включая библиографию из 112 источников, 45 рисунков и 6 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении рассмотрены актуальность и практическая ценность работы. Сформулирована цель работы и поставлены задачи, решение которых необходимо для достижения поставленной цели. Обоснованы методы исследований, научная новизна, апробации работы.

В первой главе проведен анализ основных видов транспортных систем доставки лекарственных средств, выявлены их преимущества и недостатки использования, а также технологии их получения и способы применения. Сделан вывод о необходимости систематизации полученной информации.

Одно из направлений развития наномедицины - применение наночастиц для доставки лекарственных соединений к необходимым мишеням (клеткам, тканям, органам). Для этих целей используют множество различных типов наночастиц: полимерные и металлосодержащие наночастицы, мицеллы, квантовые точки, дендримеры, липопротеипы, липосомы, микрокапсулы и многие другие (Рис.1).

„ „

40 *

Микрозмульсии

Наносуспекзии

Рис.1. Основные виды транспортных систем доставки лекарственных средств.

В общем случае транспортные средства позволяют увеличить эффективность действия лекарственных средств, а также замаскировать их от ретикулоэндотелиальной системы. Упаковка лекарственных средств в транспортные системы может увеличить концентрацию действующего вещества в целевой области, если обеспечить контролируемое высвобождение загруженных

6

компонентов, также зачастую удаётся избежать опасных иммунных и аллергических реакций, особенно в случае использования липосом и других липидных комплексов. Для достижения успеха необходимо учитывать особенности упаковки: биосовместимость и биодоступность получаемых транспортных систем. Плотность упаковки, размер, форма, структура и особенности химии частиц влияют на последующий выход лекарственных средств из частиц, направленность доставки, таким образом, позволяя регулировать фармакокинеггику процесса.

Широкое распространение получили долгоживущие носители, благодаря ряду преимуществ. Многие вещества коллоидного типа при введении быстро обнаруживаются и разрушаются под действием различных защитных механизмов организма Долгоживущие же носители, такие как, например, полимерные наносферы, способны продолжительное время циркулировать в организме и используются для доставки лекарств посредством сосудистой системы, контролируемого высвобождения, активного и пассивного нацеливания. Такие частицы могут быть получены различными способами, иметь заданные, определяемые конкретной задачей свойства.

Первыми наноконтейнерами были липосомы, они позволяют включать различные типы лекарственных соединений, как гидрофильные так и гидрофобные. Позже стали использовать и другие наноразмерные переносчики: полимерные мицеллы, полимерные наночастицы, твёрдые липидные наночастицы и др., а также наноформы лекарственных средств: микро- и наноэмульсии, наносусиензии и нанокристаллы и т.п. Каждый из типов имеет свои особенности, преимущества и недостатки, более подробное рассмотрение проводится в диссертационной работе.

Во второй главе рассмотрен системный подход к разработке и алгоритмизации комплексной методики сбора, обработки, анализа и хранения информации по свойствам транспортных систем доставки, предназначенных для определения условий получения лекарственных композиций, снабженных вышеуказанными транспортными системами (Рис.2).

Методика включает в себя комплексирование ряда стандартных и разработанных автором баз данных, алгоритмов обработки и блоков принятия решений на отдельных этапах, а также разработку информационных моделей на всех этапах проектирования информационной системы.

В основе проектирования любой информационной системы (ИС) лежит моделирование предметной области. Для того чтобы получить адекватный предметной области проект ИС, необходимо иметь целостное, системное представление в виде модели, которое отражает все аспекты функционирования будущей информационной системы. Наиболее известными подходами к построению моделей предметной области являются в настоящее время функциональное программирование и структурное графическое моделирование.

Рис. 2. Системный анализ разработки и алгоритмизации комплексной методики сбора, обработки, анализа и хранения информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки

Функциональное программирование — раздел дискретной математики и парадигма программирования, основанные на применении ^.-исчисления, реализуются в настоящее время с помощью ряда языков, наиболее известными из которых являются LISP и Haskell. Функциональное программирование обеспечивает возможность алгоритмизации и программирования всего процесса моделирования на одном из стандартных языков, но реально доступно только узкому классу специалистов. В то время как структурное графическое моделирование очень наглядно, широко доступно, полностью обеспечивает понятность для заказчиков и разработчиков на основе применения графических средств отображения модели; но не поддается процессу сквозного программирования. При этом к моделям предметных областей предъявляются следующие требования:

• формализация, обеспечивающая однозначное описание структуры предметной области;

• реализуемость, подразумевающая наличие средств физической реализации модели предметной области в ИС;

• обеспечение оценки эффективности реализации модели предметной области на основе определенных методов и вычисляемых показателей.

Для реализации перечисленных требований, как правило, строится система моделей, которая отражает структурный и оценочный аспекты функционирования предметной области.

Построение комплекса моделей информационной системы обычно начинается с построения функциональной модели, для которой может быть использована методология ГОЕБО.

В самом общем виде множество моделей некоторой х-й системы имеет вид:

где м - кортеж, представляющий в х-й системе у-ю модель (примем

Млу-М)\ Ух - число моделей в х-й системе. Модель с нулевым индексом Мх0

называется системной моделью, она имеет то же название, что и система, создается и удаляется вместе с системой. Каждая у-я модель х-й системы представлена в виде блока на системной диаграмме (контекстного блока модели), описываемой в виде кортежа:

где ICOMF-атрибуты информационных потоков системы и реализуемая ею функция (I - Input, С - Control, О - Output, М - Mechanism, F - Function, реализуемая моделью).

Методологии IDEF0 и DFD были использованы в работе для построения информационных моделей экспертно-алгоритмической системы сбора и обработки данных по свойствам и технологиям получения транспортных систем, предназначенных для определения условий получения лекарственных композиций, снабженных транспортными системами. Контекстная диаграмма представлена на

(1)

S = < I,C,0,M,F >,

(2)

Рис.3.

В соответствии с обозначениями (2) для этой модели информационные потоки I и О - это соответственно электронные библиотеки РитМеё и РиЬСЬет (I), экспериментальные данные, вероятность встраивания (О), С - это условие отбора, запрос пользователя, нормативная документация, контролируемый словарь лекарственных соединений; М - эксперты и программное обеспечение и Р ■ прогнозирование встраивания лекарств в транспортные системы доставки.

Электронная библиотека PubMed

Электронная библиотека PubChem

Экспериментальные

данные -

Условие отбора

Запрос пользователя

Нормативная документация

Контролируемый словарь лекарственных соединений

Прогнозирование встраивания лекарств в транспортные системы доставки

Ор.

Эксперт

[Вероятность ^встраивания

Программное обеспечение

Рис. 3. Контекстная диаграмма А-0 функциональной модели

Декомпозиция контекстной диаграммы позволяет уточнить модель с требуемой степенью детализации, при этом обеспечивается соответствие граничных стрелок на родительской и дочерней диаграммах при помощи ICOM -кодирования стрелок. На Рис.4, показана декомпозиция первого уровня блока А-0 контекстной диаграммы.

Следующий этап - это построение модели потоков данных, которая, помимо внешних по отношению к моделируемой системе сущностей, включает в себя как наименования функций (процессов), так и абстрактные накопители данных (документы, базы данных и т.д.). Диаграмма потоков данных DFD (Data Fiovv Diagram), приведенная на Рис.5, построена с использованием нотации Гейна-Сарсона.

Л1АНОЯ; УгапипжоМ РАСиНСТ: модель

ПОТЕЯ: 123468789 10

гиг

в

.кьсожАбмоео

РУвиСАТЮМ

Элмгроким бив лисп ев РиСМой

Элевтроииаи бибпяотм РоЬСЪвт

Эясче ри ментал » ни с дан кьи

{ Зыборса

т

Г !рограимнов обсслечвс ие

АО

Прогнозирование встраивания лекарств в транспортные системы доставки

Рис. 4. Декомпозиция первого уровня АО функциональной модели.

Рис.5. Диаграмма потоков данных

В третьей главе описана реализация информационно-экспертной системы сбора и обработки данных по свойствам и технологиям получения транспортных систем доставки лекарственных средств.

Разработанные модели были применены при создании информационной поддержки системы сбора и обработки данных по свойствам транспортных систем, предназначенных для определения условий получения лекарственных композиций, снабженных транспортными системами доставки (Рис.6). Эта система представляет собой информационно-экспертную систему, включающую стандартные базы данных и алгоритмы, а также базы данных и алгоритмы, разработанные автором и блоки принятия решений на основе экспертных заключений.

Как показано на Рис.6, в качестве исходной выборки была использована доступная в сети Интернет электронная библиотека PubMed, в которой на 01 октября 2009 г содержалось более 19 млн. рефератов научных статей в области биомедицины и биотехнологии. Автоматическое извлечение информации из ресурсов сети Интернет и ее обработку проводили с использованием программного пакета «BiblioEngine» (ООО «КуБ», Москва). Поисковыми средствами сервера PubMed отобрали 646 тыс. рефератов, соответствующих тематике доставки лекарств. Публикацию считали соответствующей тематике, если в ней встречался хотя бы один термин из сформированного экспертом перечня ключевых слов.

Выборку из 6500 наименований химических соединений формировали согласно разделу «PharmacobgicalAction» контролируемого словаря терминов MeSH (Medical Subjects Headings), загруженного с сайта Национального центра биотехнологической информации США. С использованием сервера PubChem для каждого химического соединения были получены регистрационные номера CID и варианты синонимичных названий и аббревиатур. Контекстным поиском из 6500 химических соединений отобрали 2358 веществ, наименования или номера CID которых встречались в ранее созданной выборке рефератов по тематике доставки лекарств.

В соответствии с методикой, предложенной в работе, наименования химических соединений направляли по HTTP-запросу в систему PubMed. В ответ на запрос система PubMed предоставляла перечень релевантных статей, в которых упоминается данное химическое соединение. Для каждого химического соединения идентификаторы таких статей объединяли в состав релевантного библиографического профиля. Затем, для каждой релевантной публикации определяли 5 родственных по смыслу документов, используя поле «Related Articles» системы PubMed, и включали их в состав родственного библиографического профиля. При этом в число родственных публикаций не включали тривиальные случаи, когда в тексте статьи наименования двух любых соединений встречаются совместно.

Ассоциативные связи рассчитывали между каждой парой химических соединений. Принимая за к количество ссылок, совпадающих в библиографических профилях родственных публикаций двух соединений, индекс сходства г вычисляли по формуле:

r = kl(m + rt-k) (3)

где т и п - количество статей в библиографических профилях одного и другого соединения. Для построения сетевой диаграммы отбирали только те пары соединений, для которых выполнялось условие: г > 0,018.

C0€ÍE33eKKS списка тгрмкквв (эксперт)

/ Файле перечикм TípífEKOB

Выбор

ХИ4ЕЧ4СЕИХ

ссгдаязи /

обработай /

i >

Файле ' перечнем

терминов

фзвасв с формула« ¡жщщ)

/ Формиревгня

/ / перечет

1 евгикфичеошх.

г терминов

{ювягьютернгл

аср=5атка)

Нгйср фа-тзв

jL Г

Ф»Ъс дзккъшно вероятности встрзнваши -

Программа PASS (компьютерная обработка)

Рже. б. С^тяуращформзшшнмкайртеай системы

Т ОФОГЗЩаИг

стажа КртННОЕ

{КОМЯЬЮИрнЯ У

обрг&жа) /

Фап с. . выйсрикк.

данных •

Фгшс обогащенным перечнгм терминов

CoSMHES nSISECH К

ф сков ой выборок Гкомгаютгрнзя fgpsócrca)

Попарные ассоциативные связи были вычислены по формуле (3) для 2358 соединений, вследствие чего только для 1087 соединений значение индекса сходства превысило установленный порог 0,018. Отобранные 1087 соединений были отображены на сетевой диаграмме, фрагмент одного из изолированных кластеров которой показан на Рис. 7. Видно, что узлами сетевой диаграммы являются наименования химических соединений, а показанные пунктирами ребра соединяют химические соединения попарно, в соответствии с количеством общих публикаций.

güéiést íjj. ■

' <fc£«Mm!w «3 ..• • ....... г>с1ил,'.гЛ

't: 299

q "', RIFABUTlIí

2

do;combi¿:in

15

,'ffifejií&tm-- 21.' 6

>1O«Í ад: I -

Ийогошага!

Рис. 7. Фрагмент сетевой диаграммы, относящийся к кластеру N21 (см. Таб.1). Пунктирными линиями обозначены связи между химическими соединениями; для каждой связи показано количество общих для двух соединений родственных публикаций.

При выбранном пороге отсечения в составе сетевой диаграммы выявили 18 кластеров (подграфов), сведения о которых представлены в Таб.1. Кластерами считали такие подграфы, в которых узлы соединены ребрами, а между узлами из разных подграфов ребер нет.

Таб.1. Характеристики кластеров в составе семантической диаграммы химических соединений.

№ кластера Количество веществ Среднее значение индекса г Примечание

1 766 0,041

2 20 0,036 транквилизирующие средства

3 15 0,039 антибатериальные и антипротозойные средства

4 14 0,023 гилогликемические средства

5 10 0,033 допаминовые средства

6 8 0,047 антиконзульсивные и успокаивающие средства

7 3 0,043 допаминовые антагонисты

8 8 0,025 анаболические средства и андрогены

9 8 0,039 никотиновые антагонисты

10 8 0,033 адренергические альфа-антагонисты

11 8 0,061 витамины группы А

12 7 0,032 опиатные алкалоиды

13 7 0,058 антинеопластичные средства и ингибиторы ароматазы

14 7 0,041 антинеопластичные средства и андрогенные антагонисты

15 7 0,035 гормоны гипофиза и их производные

16 7 0,037 ингибиторы протеазы

17 7 0,035 нейромедиаторные средства

18 7 0,022 антиинфекционные средства и вспомогательные вещества

Видно, что в составе семантической сети образовался один доминирующий по количеству узлов кластер №1, а также существенно меньшие кластеры, насчитывающие от 7 до 20 узлов. В таблице 1 для каждого кластера, кроме первого, указана принадлежность к одной из терапевтических групп. Во всех кластерах присутствуют выраженные ассоциативные связи, обусловленные сходством биологической активности входящих в них соединений. Например, в кластер №2 вошли 20 соединений, который образуют 27 ассоциативных связей между веществами транквилизирующего действия, а в кластере №11 сгруппированы соединения, относящиеся к витаминам группы А.

В состав кластера №7, 9, 14 вошли активные вещества, являющиеся антагонистами. Отдельную группу составляют представители кластера №12, куда вошли соединения, относящиеся к группе опиатных алкалоидов, например дигидроморфин, кодеин, гидроморфон.

Приведенные в Таб.1 данные показывают, чгго кластеры в составе сетевой

диаграммы отличаются средними значениями индекса г. Наибольшее значение г -0,061 получено для кластера №11. Это означает, что кластер обладает компактной структурой, и вершины в его составе образуют большое количество перекрестных ребер. Другие кластеры, например №№ 4, 8, 18, наоборот, обладают низкой плотностью связей, и поэтому соответствующие значения индекса находятся практически на уровне выбранного порога отсечения. Можно предположить, что различия усредненных индексов связаны с интенсивностью выполнения исследований в области соответствующих групп соединений.

Кластер №1, содержащий 766 соединений, анализировали более детально. Прежде всего, было отмечено, что в этот кластер вошли разнородные по своей химической структуре и биологическим свойствам соединения. Поэтому, для его детального анализа необходимо использовать более низкие пороговые значения индекса семантического сходства. С наибольшей частотой в кластере №1 встречаются статьи, относящиеся к антибиотикам и соединениям с противоопухолевой или противовоспалительной активностью. Например, на рисунке 1 показан центральный фрагмент кластера №1, где отмечены химиотераневтические антинеопластические агенты: доксорубицин, винкристин, цисплатин и др., а также антибиотики: рифампицин, изониазид, рифабутин.

Исходя из Рис.7, можно отметить, что в кластер №1 объединены соединения, для многих из которых выполнены экспериментальные работы по встраиванию в систему транспорта. В частности, липосомалыше формы доксорубицина, кверцетина, цисплатина, фторурацила, доцетаксела, дофамина, рифампицина, изониазида, рифабутина, даунорубицина, амикацина, винкристина, цисплатина, нистатина являются либо коммерческими препаратами, либо проходят испытания различных уровней. Это означает, что наиболее крупный кластер отражает тематическую направленность, согласно которой производили отбор публикаций из библиотеки PubMed.

Сетевая диаграмма позволяет получить общее представление о дифференцированном распределении объектов исследования по семантически родственным группам (кластерам). Варьирование индекса ассоциативного сходства позволяет регулировать степень обобщения опубликованного материала. В интересных участках сетевой диаграммы структура ассоциативных связей между химическими соединениями может быть детализирована. Каждая ассоциативная связь, появляющаяся на диаграмме, может быть интерпретирована с привлечением обеспечивающих эту связь статей. Ранее сходный подход использовали применительно к анализу генов и белков, однако при этом связи устанавливали только для тех объектов, названия которых вместе встречались в одном реферате.

В данной работе мы показали, что для биологически активных соединений сетевые диаграммы могут быть получены на основе анализа смысловой родственности публикаций, то есть, когда названия объектов совместно в тексте документа не упоминаются.

На основе отобранных наименований химических соединений (2358 веществ) и соответствующей им библиографии была создана база литературных данных «Drug Delivery».

В четвертой главе составлена вербальная модель предметной области базы данных по свойствам и технологиям получения транспортных систем доставки лекарственных средств, предназначенной для прогнозирования встраивания

лекарственных средств в транспортные системы доставки. Для информационного наполнения базы данных были использованы библиографические сведения о свойствах и характеристиках химических соединений и технологиях получения транспортных систем доставки лекарственных средств на основе на основе информации из электронных библиотек РиЬМеё и РиЬСЬет. Фрагмент одной из таблиц представлен на Рис.8

Шаил Омега Лте*» юрч»! сдрси( »но дтрм»:а

Основные этапы

•25 '

X

Недостатки

Диспергирование ФХ :д8Г8рген1ани.

Набухание ФХ в еоде ка . содланке.

> Ультразвуковая •оЬраёотта

■ расгеоров,содержащих ►. Ультрювуковая обработка.

►; Экструзия через ядерные; фильтры.

Получение МЛВ. 2- Добавлении детергента I везикулам. 3. Удаление детергента из смеси (диализ, {ьль-ф'лльтрация, адсорбция, 1. Растворение ФЛ в органическом растворителе. 2. Впрыскивание расгвора ФЛ из шприца в теплый водный раствор.

V Растворение ФЛ о органическом растворителе. 2 Выпаривание раствора ФЛ на роторной испарителе. 3. Добавление к высушенным ФЛ водного раствора 1. Растворение ФХб органическом растворителе. 2 Нанесение раствора на специальную плоскую подложку. 3. Высушивание раствора под вакуумом. !. Растворение ФЛ в органич растворителе. 2. Добаеяьиив к ФЛ водного раствора. 3. Эмулыирование смьсм под действием ультразвука. 1. Получение МЛВ. 2. Обработка полученных везикул : ультразвуком.

1. Готовят фосфопнпидную дисперсию. 2. Подвергают обработке ультразвуком 3. Добавление 50% раствора триглицеридов в эфире. 4. 1. Получение МЛВ. 2. Продавливанме МЛВ через ядерные фильтры.

Возможность использовать для реконструкции липид-бвлковых комплексов.

быстрый и простой метод получения однослойных везикул.

Наиболее простой и доступный метод

Простой метод получения однослойных везикул.

Большой объем внутреннего водного раствора

Однородность везикул по размеру

Наиболее простой и быстрый метод; легко масштабируется.

1 Быстрая коагуляция везикул из ФХ. 2. Большой разброс по размеру. ^.Использование органического .Требуется специальное оборудование. :

1.Большой разброс в размерах везикуя. 2.Не&оспродаводимость толщины (числа лэмелл) оболочки. Необходимость добавления к ФХ заряженных ПАВ

Применение органического растворителя.

Итмьодгнм» детергентов. 1.Интенсивная обработка ультразвуком. 2.Присутствие металла наконечника диспергатора. 3.

Г ........

Рис.8. Фрагмент таблицы «Технологии получения транспортных систем доставки лекарственных средств».

При проектировании структуры базы данных были построены ЕК-модель (Рис.9) и реляционная модель.

Рис 9. ЕК-модель базы данных по свойствам и технологиям получения транспортных систем доставки лекарственных средств.

Заключение:

В диссертационной работе получены следующие результаты:

- На основе системного подхода разработана алгоритмизированная комплексная методика сбора, обработки и хранения информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки.

- Разработана экспертно-алгоритмическая информационная система обработки информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки, из электронных библиотек PubMed и PubChem.

- Разработаны информационные модели системы обработки и хранения информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки, на основе методологий IDEFO, IDEF1X и DFD.

- Построена сетевая диаграмма, содержащая кластеры веществ, характеризующиеся общностью химической структуры или сходными биологическими свойствами, доминирующий кластер преимущественно содержал вещества, используемые для адресной доставки лекарственной субстанции при помощи какой-либо транспортной системы.

- Сформирована выборка из 2358 лекарственных соединений, которые имеют прямое или косвенное отношение к транспортной доставке лекарственных средств. Из полученной выборки обработано 972 соединения, которые разделены на две группы - 517 веществ, для которых существуют транспортные системы доставки лекарств, и 455 веществ, которые входят в состав транспортных систем доставки или являются вспомогательными агентами для сюггеза таких систем.

- На основе отобранных наименований химических соединений (2358 веществ) и соответствующей им библиографии создана база литературных данных «Drug Delivery».

- Полученные результаты были использованы при проведении поисковых научно-исследовательских работ по направлению «Биоинформационные технологии», по проблеме «Создание интерактивной экспертной системы для обработки научных публикаций в области систем доставки лекарств» в научно-исследовательском институте биомедицинской химии имени В.Н.Ореховича РАМН.

- Составлена вербальная модель предметной области базы данных по свойствам и технологиям получения транспортных систем доставки лекарственных средств на основе информации из электронных библиотек PubMed и PubChem для прогнозирования встраивания лекарственных средств в транспортные системы доставки; построены ER- и реляционная модели базы данных.

- Применение данной экспертно-алгоритмической системы позволяет сократить время, затрачиваемое на поиск полной информации по свойствам и технологиям получения транспортных систем доставки лекарственных средств.

Список трудов

Статьи в журналах, рекомендованных ВАК для опубликования результатов диссертационных работ:

1. O.A. Угольникова, Ю.А. Демич, В.Ф. Корнюшко, A.B. Лисица. Информационно-аналитическая система для построения базы данных по лекарственным субстанциям, снабженным транспортной системой доставки // Вопросы современной науки и практики. Университет им. В.И. Вернадского, 2010, № 4-6 (29), с. 134-140.

2. O.A. Угольникова, Ю.А. Демич, A.B. Лисица, В.Ю. Кистанова, В.Ф. Корнюшко, А.И. Арчаков, В.И. Швец. Использование ассоциативного анализа для обработки научных публикаций в области систем доставки лекарств. // Вестник МИТХТ, 2010, x.V, № 2, с. 91-96.

3. O.A. Угольникова, В.Ф. Корнюшко. Экспертно-алгоритминеский комплекс обработки информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки. // Химия и химическая технология,2010, т.53, №8, с. 96-97.

4.

Статьи и тезисы докладов:

5. O.A. Угольникова, Ю.А. Демич, A.B. Лисица. Алгоритмический подход к группированию активных соединений с использованием ассоциативного библиометрического анализа. // Алгоритмы, методы и системы обработки данных: сборник научных статей; 2009, выпуск 14, с. 184 -190.

6. O.A. Угольникова, В.И. Швец, A.B. Лисица. Создание базы знаний по свойствам, характеристикам и технологиям получения липидиых систем транспорта лекарственных субстанций. // Материалы Пятого Московского международного конгресса,. М.: ЗАО «Экспо-биохим-технологии», РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2009,4.2. - с.416-417.

7. O.A. Угольникова, В.И. Швец, A.B. Лисица. База знаний по свойствам и технологиям получения липидных систем транспорта лекарственных средств. // Тезисы докладов Ш молодежной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии». Москва - 2009, с. 56.

8. O.A. Угольникова, Ю.А. Демич, A.B. Лисица, В.Ф. Корнюшко, В.И. Швец. Использование ассоциативного анализа для обработки научных публикаций в области систем доставки лекарств. // Материалы Московской международной научно-практической конференции М.: ЗАО «Экспо-биохим-технологии», РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2010, с. 490491.

9. O.A. Угольникова. Применение ассоциативного анализа для обработки опубликованной информации в области систем доставки лекарств. // Материны XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2010» / ГОУВПО Иван. гос. хим.-технол. ун-т Иваново, 2010, с. 231.

Подписано в печать ¡>£09.2010. Формат 60x84/16, бумага писчая. Отпечатано на ризографе. Уч.-изд. л.0,9. Тираж 100 экз. Заказ № 16

Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова

Издательско-полиграфический центр 119571, Москва, пр. Вернадского, 86

Содержание.

Введение.

Глава 1. Типы транспортных систем доставки лекарств.

1.1. Преимущества и типы наноразмерных форм.

1.2. Микроэмульсии.

1.2.2. Методы приготовления микроэмульсий.

1.2.3. Способы доставки лекарств при помощи микроэмульсий.

1.3. Липосомы.

1.3.1. Методы получения липосом.

1.4. Наносуспензии.

1.4.1. Способы получения наносуспензий.

1.4.2. Способы введения наносуспензий.

1.5. Полимерные мицеллы (ПМ).

1.5.1. Структура ПМ.

1.5.2. Преимущества и применение ПМ.

1.6. Полимерные наночастицы (ПН).

1.6.1. Общая характеристика ПН.

1.6.2. Объекты направленной доставки с помощью ПН.

1.7. Твёрдые липидные наночастицы (TJ1H).

1.7.1. Методы получения TJ1H.

1.7.2. Строение ТЛН.

1.7.3. Применение ТЛН при различных способах введения.

Глава 2. Системный подход к разработке и алгоритмизации комплексной методики сбора, обработки и хранения информации по свойствам транспортных систем доставки лекарств.

2.1. Системный анализ разработки и алгоритмизации комплексной методики сбора, обработки и хранения информатики.

2.2. Подходы к построению моделей информационных систем.

2.2.1. Функциональное программирование.

2.2.2. Структурное графическое моделирование.

Глава 3 Информационно-экспертная система сбора и обработки данных по свойствам и технологиям получения транспортных систем доставки лекарственных средств.

3.1. Подбор релевантной информации.

3.1.1. Подготовка файлов для загрузки в базу данных.

3.1.2. Загрузка файлов в создаваемую проблемно-ориентированную базу данных.

3.1.3. Размещение базы данных в Интернете.

3.2. Сопоставление фактов опубликованным данным об участии химических веществ в доставке лекарств.

3.3 Внесение проверенных фактов в базу данных по доставке лекарств.

3.4. Обработка полученных результатов.

Глава 4. Проектирование базы данных.

4.1. Семантические модели данных.

4.2. Модель Entity-Relationship (Сущность-Связь).

4.2.1. История создания.

4.2.2. Применение.

4.2.3. Простая ER-модель MMORPG с использованием нотации Питера Чена.

4.2.4. Основные понятия ER-модели: сущность, связь и атрибут.

4.2.5. Нормальные формы ER-схем.

4.2.6. Более сложные элементы ER-модели.

4.3. Реляционная модель данных.

4.З.1. Получение реляционной схемы из ER-схемы.

4.3.2. Построение реляционной модели данных.

4.4. Многомерная модель данных.

4.4.1. Технология многомерных баз данных.

4.4.2. Построение многомерной модели базы данных.

Актуальность работы

Разработка систем доставки лекарств является актуальной и быстро развивающейся областью биотехнологии. В основе данного направления лежит комплекс биотехнологических подходов, позволяющих встраивать молекулы лекарственного вещества в состав носителя. В результате встраивания изменяется фармакокинетика и фармакодинамика препарата. При этом происходит повышение эффективности действия и снижение побочных эффектов лекарственного вещества как за счет увеличения биодоступности, так и за счет избирательной концентрации вещества в пораженных тканях и органах.

В настоящее время накоплен огромный объем информации по доставке различных лекарственных соединений, в связи с чем появляются проблемы охвата всей области знаний и систематизации информационных ресурсов. Общепринятым способом сообщения информации является ее представление в виде научных публикаций, состав которых разнороден и может включать в себя сведения о структуре, физико-химических свойствах, биологической активности и пр. Для обобщения информации часто используются литературные обзоры, представляющие собой объединение и анализ накопленных фактов в конкретной области знаний. Обзоры относительно быстро устаревают, так как скорость обновления информации достаточно велика. В биомедицинской электронной библиотеке PubMed за последние 20 лет размещено более 600 тыс. публикаций, непосредственно описывающих создание и испытание систем транспорта, и более 1,5 млн. публикаций, имеющих косвенное отношение к разработке систем транспорта и посвященных биологическим свойствам лекарственных композиций. Такой объем информации невозможно систематизировать без привлечения автоматических средств интеллектуальной обработки данных.

Цель работы

Целью работы является разработка информационной поддержки базы данных по свойствам и технологиям получения транспортных систем доставки, предназначенной для прогнозирования встраивания лекарственных средств в транспортные системы доставки на основе экспериментальных данных, полученных из электронных библиотек PubMed и PubChem.

Для достижения цели работы были поставлены следующие задачи:

1. Применение системного подхода к алгоритмизации комплексной методики сбора, обработки и хранения информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки.

1 Автор выражает искреннюю благодарность академику РАМН, профессору Швецу В.И. за постоянную помощь, внимание, обсуждение результатов и ценные советы.

2. Разработка экспертно-алгоритмической информационной системы сбора, обработки и хранения информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки, из электронных библиотек PubMed и PubChem.

3. Разработка информационных моделей для проектирования информационной системы обработки и хранения информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки, на основе методологий IDEFO, IDEF1X и DFD.

4. Построение и анализ сетевых диаграмм, содержащих кластеры веществ, характеризующихся общностью химической структуры или сходными биологическими свойствами для получения и анализа общего представления о дифференцированном распределении объектов исследования по семантически родственным группам (кластерам).

5. Создание базы литературных данных «Drug Delivery» по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки, на основе информации из электронных библиотек PubMed и PubChem.

6. Построение вербальной модели предметной области базы данных по свойствам и технологиям получения транспортных систем доставки лекарственных средств, предназначенной для прогнозирования встраивания лекарственных средств в транспортные системы доставки; построение ER- и реляционной моделей.

Научная новизна

На основе системного подхода разработана алгоритмизированная комплексная методика сбора, обработки и хранения информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки.

Разработана экспертно-алгоритмическая информационная система обработки информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки, из электронных библиотек PubMed и PubChem.

Разработаны информационные модели системы обработки и хранения информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки, на основе методологий IDEFO, IDEF1X и DFD.

На основе экспертно-алгоритмической информационной системы обработки информации построена сетевая диаграмма, содержащая кластеры веществ, характеризующиеся общностью химической структуры или сходными биологическими свойствами, доминирующий кластер преимущественно содержал вещества, используемые для адресной доставки лекарственной субстанции при помощи какой-либо транспортной системы.

Показано, что для биологически активных соединений сетевые диаграммы могут быть получены на основе анализа смысловой родственности публикаций, то есть, когда названия объектов совместно в тексте документа не упоминаются.

Составлена вербальная модель предметной области базы данных по свойствам и технологиям получения транспортных систем доставки лекарственных средств на основе информации из электронных библиотек PubMed и PubChem для прогнозирования встраивания лекарственных средств в транспортные системы доставки; построены ER- и реляционная модели базы данных.

Практическая значимость

На основе разработанной экспертно-алгоритмической информационной системы сформирована выборка из 2358 лекарственных соединений, которые имеют прямое или косвенное отношение к транспортной доставке лекарственных средств.

На основе отобранных наименований химических соединений (2358 веществ) и соответствующей им библиографии создана база литературных данных «Drug Delivery». Полученные результаты были использованы при проведении поисковых научно-исследовательских работ по направлению «Биоинформационные технологии», по проблеме «Создание интерактивной экспертной системы для обработки научных публикаций в области систем доставки лекарств» в научно-исследовательском институте биомедицинской химии имени В.Н.Ореховича РАМН.

Разработанная экспертно-алгоритмическая информационная система была использована в учебном процессе при работе со студентами, обучающимися по специальности «Прикладная информатика (в экономике, в менеджменте)» в курсе «Мировые информационные ресурсы» и по магистерской программе «Информационные системы в химической и биотехнологии» в курсе «Компьютерные технологии обработки информации».

Методы исследования

Для проектирования информационной системы были применены технологии функционального моделирования, а именно, методология IDEF0 и методика построения моделей потоков данных DFD.

При обработке информации использовали методы ассоциативного анализа.

При разработке базы данных использована теория построения реляционных баз данных.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на следующих конференциях:

IV Московский международный конгресс "Биотехнология: состояние и перспективы развития", 7-ая международная специализированная выставка"Мир Биотехнологии 2009", Москва; III молодежная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии - 2009», Москва; V Московский международный конгресс "Биотехнология: состояние и перспективы развития", Международная научно-практическая конференция «Биотехнология: экология крупных городов», Москва, 2010; XIII международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии», Иваново-Суздаль, 2010; Научно-практическая конференция «Инновационные и информационные технологии в образовании, экономике, бизнесе и праве», Волоколамск, 2010; III международная конференция «Математическая биология и биоинформатика», Пушкино, 2010.

По результатам работы были получены два диплома и две медали на Московских международных конгрессах "Биотехнология: состояние и перспективы развития".

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования результатов диссертационных работ, 1 статьи, 4 публикациях в сборниках трудов и тезисов докладов конференций и семинаров.

Основные результаты и выводы:

В диссертационной работе получены следующие результаты:

- На основе системного подхода разработана алгоритмизированная комплексная методика сбора, обработки и хранения информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки.

- Разработана экспертно-алгоритмическая информационная система обработки информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки, из электронных библиотек PubMed и PubChem.

- Разработаны информационные модели системы обработки и хранения информации по лекарственным средствам, снабженным транспортными системами доставки, на основе методологий IDEFO, IDEF IX и DFD.

- Построена сетевая диаграмма, содержащая кластеры веществ, характеризующиеся общностью химической структуры или сходными биологическими свойствами, доминирующий кластер преимущественно содержал вещества, используемые для адресной доставки лекарственной субстанции при помощи какой-либо транспортной системы.

- Сформирована выборка из 2358 лекарственных соединений, которые имеют прямое или косвенное отношение к транспортной доставке лекарственных средств. Из полученной выборки обработано 972 соединения, которые разделены на две группы - 517 веществ, для которых существуют транспортные системы доставки лекарств, и 455 веществ, которые входят в состав транспортных систем доставки или являются вспомогательными агентами для синтеза таких систем.

- На основе отобранных наименований химических соединений (2358 веществ) и соответствующей им библиографии создана база литературных данных «Drug Delivery».

- Полученные результаты были использованы при проведении поисковых научно-исследовательских работ по направлению «Биоинформационные технологии», по проблеме «Создание интерактивной экспертной системы для обработки научных публикаций в области систем доставки лекарств» в научно-исследовательском институте биомедицинской химии имени В.Н.Ореховича РАМН.

- Составлена вербальная модель предметной области базы данных по, свойствам и технологиям получения транспортных систем доставки лекарственных средств на основе информации из электронных библиотек PubMed и PubChem для прогнозирования встраивания лекарственных средств в транспортные системы доставки; построены ER- и реляционная модели базы данных.

- Применение данной экспертно-алгоритмической системы позволяет сократить время, затрачиваемое на поиск полной информации по свойствам и технологиям получения транспортных систем доставки лекарственных средств.

1. MoeinMoghimi, A. Christy Hunter and J. Clifford Murray. Long-Circulating and Target

2. Specific Nanoparticles: Theory to Practice. Pharmacol Rev, 2001. v. 53, pp. 283-318.

3. Nanoparticulates as Drug Carriers. Editor Vladimir P. Torchilin. Imperial College Press, 2006. p.754.

4. Пономаренко E.A., Лисица A.B., Ильгисонис E.B., Арчаков А.И. Создание . семантических сетей белков с использованием Pubmed/Medline.// Молекулярная биология, 2010, 44, с. 1-11.

5. Paul Debbage. Targeted Drugs and Nanomedicine: Present and Future. Current Pharmaceutical

6. Design, 2009, v. 15, pp. 153-172.

7. Vikas Bali, Bhavna, Mushir Ali, Sanjula Baboota and Javed Ali. Potential of Microemulsionsin Drug Delivery and Therapeutics: A Patent Review. Recent Patents on Drug Delivery & Formulation 2008, v. 2, pp. 136-144.

8. Vikas Bali, Bhavna, Mushir Ali, Sanjula Baboota and Javed Ali. Industrial Applications of

9. Microemulsions: A Patent Review. Recent Patents on Materials Science, 2008, v. 1, pp. 159164.

10. P.K. Ghosh and R.S.R. Murthy. Microemulsions: A Potential Drug Delivery System. Current

11. Drug Delivery, 2006, v. 3, pp. 167-180.

12. K.R. Jadhav, I.M. Shaikh, K.W.Ambade and V.J. Kadam. Applications of Microemulsion Based Drug Delivery System. Current Drug Delivery, 2006, v. 3, pp. 267-273.

13. Sushama Talegaonkar et al. Microemulsions: A Novel Approach to Enhanced Drug Delivery.

14. Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 2008, v. 2, pp. 238-257.

15. Surinder K. Mehta and Gurpreet Kaur. Microemulsions as Carriers for Therapeutic Molecules. Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 2010, v. 4, pp. 35-48.

16. Jing-ling Tang, Jin Sun and Zhong-Gui He. Self-Emulsifying Drug Delivery Systems: Strategy for Improving Oral Delivery of Poorly Soluble Drugs. Current Drug Therapy, 2007, v. 2, pp. 85-93.

17. Abdus Samad, Y. Sultana and M. Aqil. Liposomal Drug Delivery Systems: An Update Review. Current Drug Delivery, 2007, v. 4, pp. 297-305.

18. J.M. Metselaar, E. Mastrobattista and G. Storm. Liposomes for Intravenous Drug Targeting: Design and Applications. Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2002, v. 2, pp. 319-329.

19. Xiaohui Pu et al. Formulation of Nanosuspensions as a New Approach for the Delivery of Poorly Soluble Drugs. Current Nanoscience, 2009, v. 5, pp. 417-427.

20. Sheetu Wadhwa et al. Nanocarriers in Ocular Drug Delivery: An Update Review. Current Pharmaceutical Design, 2009, v. 15, pp. 2724-2750.

21. Jens-Uwe A H Junghanns, Rainer H Miiller. Nanocrystal technology, drug delivery and clinical applications. International Journal of Nanomedicine, 2008, v. 3, pp. 295-309.

22. Filippos Kesisoglou, Santipharp Panmai and Yunhui Wu. Application of Nanoparticles in Oral Delivery of Immediate Release Formulations. Current Nanoscience, 2007, v. 3, pp. 183190.

23. Mittapalli Pavan Kumar, Yamasani Madhusudan Rao and Shashank Apte. Formulation of Nanosuspensions of Albendazole for Oral Administration. Current Nanoscience, 2008, v. 4, pp. 53-58.

24. S.R. Croy and G.S. Kwon. Polymeric Micelles for Drug Delivery. Current Pharmaceutical Design, 2006, v. 12, pp. 4669-4684.

25. Alejandro Sosnik, Angel M. Carcaboso and Diego A. Chiappetta. Polymeric Nanocarriers: New Endeavors for the Optimization of the Technological Aspects of Drugs. Recent Patents on Biomedical Engineering, 2008, v. 1, pp. 43-59.

26. Carmen Alvarez-Lorenzo and Angel Concheiro. Intelligent Drug Delivery Systems: Polymeric Micelles and Hydrogels. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2008, v. 8, pp. 1065-1074.

27. Elvin Blanco et al. Multifunctional Micellar Nanomedicine for Cancer Therapy. Exp Biol Med (Maywood), 2009, v. 234(2), pp. 123-131.

28. Sungwon Kim. Engineered Polymers for Advanced Drug Delivery. Eur J Pharm Biopharm, 2009, v. 71(3), pp. 420^430.

29. Ghaleb A. Husseini and William G. Pitt. Micelles and Nanoparticles for Ultrasonic Drug and Gene Delivery. Adv Drug Deliv Rev, 2008, v. 60(10), pp. 1137-1152.

30. Kensuke Osada, R. James Christie and Kazunori Kataoka. Polymeric micelles frompoly(ethylene glycol)-poly(amino acid) block copolymer for drug and gene delivery. J. R. Soc. Interface, 2009, v. 6, pp. 325-339.

31. Jaspreet K. Vasir, Maram K. Reddy and Vinod D. Labhasetwar. Nanosystems in Drug Targeting: Opportunities and Challenges. Current Nanoscience, 2005, v. 1, pp. 47-64.

32. Alejandro Sosnik, Angel M. Carcaboso and Diego A. Chiappetta. Polymeric Nanocarriers: New Endeavors for the Optimization of the Technological Aspects of Drugs. Recent Patents on Biomedical Engineering, 2008, v. 1, pp. 43-59.

33. Najeh Maissar Khalil and Rubiana Mara Mainardes. Colloidal Polymeric Nanoparticles and Brain Drug Delivery. Current Drug Delivery, 2009, v. 6, pp. 261-273.

34. Markus Elfinger, Senta Uzgtin and Carsten Rudolph. Nanocarriers for Gene Delivery -Polymer Structure, Targeting Ligands and Controlled-Release Devices. Current Nanoscience, 2008, v. 4, pp. 322-353.

35. Krutika К. Sawant and Shamsunder S. Dodiya. Recent Advances and Patents on Solid Lipid Nanoparticles. Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 2008, v. 2, pp. 120-135.

36. Shivani Rai et al. Solid Lipid Nanoparticles (SLNs) as a Rising Tool in Drug Delivery Science: One Step Up in Nanotechnology. Current Nanoscience, 2008, v. 4, pp. 30-44.

37. Maria Luisa Bondi et al. Solid Lipid Nanoparticles Containing Nimesulide: Preparation, Characterization and Cytotoxicity Studies. Current Nanoscience, 2009, v. 5, pp. 39-44.

38. M.L. Bondi et al. Ferulic Acid-Loaded Lipid Nanostructures as Drug Delivery Systems for Alzheimer's Disease: Preparation, Characterization and Cytotoxicity Studies. Current Nanoscience, 2009, v. 5, pp. 26-32.

39. Melike Uner, Gulgun Yener. Importance of solid lipid nanoparticles (SLN) in various administration routes and future perspectives. International Journal of Nanomedicine 2007, v.2(3), pp. 289-300.

40. S.S. Shidhaye et al. Solid Lipid Nanoparticles and Nanostructured Lipid Carriers — Innovative Generations of Solid Lipid Carriers. Current Drug Delivery, 2008, v. 5, pp. 324-331.

41. Хювёнен Э., Сеппянен Й. Мир Лиспа. В 2-х т. / Пер. с финск. — М.: Мир, 1990. — ISBN 5-03-001935-9

42. Haskell С. Functionality in Combinatory Logic. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1934. V.20, pp 584-590

43. Барендрегт X. Ламбда-исчислеиие. Его синтаксис и семантика: Пер. с англ. — М.: Мир, 1985.-606 с.39. http://\v\vw.md-manauement.ru/management/model.html

44. Р50.1.028-2001. Методология функционального моделирования. М.: Госстандарт России, 2000. www.cals.ru

45. David Vaskevich. "Client Server Strategies. A Survival Guide For Corporate Reengineers". 2nd edition, IDG Books Worldwide, 1995. p.521.

46. Integration definition for function modeling (IDEF0). Draft Federal Information Processing Standards Publication 183, 1993. December 2. www.idef.com43. http://info-svstem.ru/designing/methodologv/sadt/model bp.html

47. Менеджмент качества и международные стандарты ИСО 9000 версии 2000 г. Материалы семинара в рамках Программы ИСО для развивающихся стран. Минск, Июль 2001 г. 79 с.

48. Александров, Д. В. Распределенные информационные системы. СЛЖ-технологии реинжиниринга : учеб. пособие / Д. В. Александров, А. В. Костров ; Владим. гос. ун-т. — Владимир, 2001. 136 с. - ISBN 5-89368-241-6.

49. Framework for Managing Process Improvement. Vol.1. Electronic College of Process Innovation. DoD USA. May, 1994.

50. Система IDEFO/EMTool 1.1. Руководство пользователя. ЗАО Ориентсофт. Минск, РБ, 1997. www.orientsoft.by

51. Маклаков С.В., Моделирование бизнес-процессовс BPwin 4.0. // М.: "ДИАЛОГ-МИФИ", 2002. 224 с.

52. Маклаков С.В. Создание информационных систем с AllFusion Modeling Suite. // М.: "ДИАЛОГ-МИФИ",2005. 432 с.50. www.pubmecl.om51. http://pubchem.ncbi.nlm .nih. gov/

53. Швец В.И. Фосфолипиды в биотехнологиях // Вестник МИТХТ, 2009, т. 4, № 4? с. 4-25.

54. Гельперина С.Э., Швец В.И. Системы доставки лекарственных веществ на основе полимерных наночастиц // Биотехнология, 2009, № 3, с. 8-23.

55. Stapley В. J., G. Benoit. Biobibliometrics information retrieval and visualization from co-occurance of gene names in Medline abstracts //Рас symp Biocomput: 2000, p. 529-540.

56. Bundschus, M. et al. Extraction of semantic biomedical relations from text using conditional random fields// BMC Bioinformatics. 2008, v.9; 207.

57. Rogers DJ, Tanimoto ТТ. A Computer Program for Classifying Plants //Science, 1960, v. 132, p.l 115-1118.

58. Lin J, Wilbur WJ. PubMed related articles: a probabilistic topic-based model for content similarity. // BMC Bioinformatics, 2007, v.30; №8, p.423.

59. Wang L, Zeng R, Li C, Qiao R. Self-assembled polypeptide-block-poly(vinylpyrrolidone) as prospective drug-delivery systems. / Colloids Surf В Biointerfaces. 2009, v.74 (№1), p.284-292.

60. Wakode R, Bhanushali R, Bajaj A. Development and evaluation of push-pull based osmotic delivery system for pramipexole. / PDA J Pharm Sci Technol. 2008, v.62 (№1), p. 22-31.

61. Horita A, Weber LJ. Skin penetrating property of drugs dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) and other vehicles. / Life Sci. 1964, v.3, p.1389-1395.

62. Coucke D, Pringels E, Foreman P, Adriaensens P, Carleer R, Remon JP, Vervaet C. Influence of heat treatment on spray-dried mixtures of Amioca starch and Carbopol 974P used as carriers for nasal drug delivery. / Int J Pharm. 2009, v.378 (№1-2), p.45-50.

63. Gaur PK, Mishra S, Gupta VB, Rathod MS, Purohit S, Savla BA. In-situ Formation of Liposome of Rifampicin: Better Availability for Better Treatment. / Curr Drug Deliv. 2009, v.15, p.123-124.

64. Obata Y, Tajima S, Takeoka S. Evaluation of pH-responsive liposomes containing amino acid-based zwitterionic lipids for improving intracellular drug delivery in vitro and in vivo. // J Control Release. 2009, v.25, p.56-58.

65. Giirsoy A, Kut E, Ozkirimli S. Co-encapsulation of isoniazid and rifampicin in liposomes and characterization of liposomes by derivative spectroscopy. / Int J Pharm. 2004, v.271 (№1-2), p.115-123.

66. Honeywell-Nguyen PL, Bouwstra JA. The in vitro transport of pergolide from surfactant-based elastic vesicles through human skin: a suggested mechanism of action. / J Control Release. 2003, v.86 (№1), p.145-156.

67. De TK, Bergey EJ, Chung SJ, Rodman DJ, Bharali DJ, Prasad PN. Polycarboxylic acid nanoparticles for ophthalmic drug delivery: an ex vivo evaluation with human cornea. / J Microencapsul. 2004. v.21 (№8), p.841-855.

68. Brown A.P.G. Modelling a Real-World System and Designing a Schema to Represent It // Data Base Description / Под ред. В. С. М. Douque, G. М. Nijssen. — Амстердам: North-Holland Publishing Co., 1975. v.2 p. 382 c.

69. Буй Д., Сильвейструк JI. «Модель "Сущность-связь": роли, сильные и слабые типы сущностей и типы связей». // International Conference «Knowledge-Dialogue-Solutions». 2007. №2, стр 1-7.

70. Буй Д., Сильвейструк JI. Формализация структурных ограничений в модели "сущность-связь" // Proceedings of the XII-th International Conference "Knowledge-Dialogue-Solution", Sofia, 2006. P.223-229.

71. Гарсиа-Молина Г., Ульман Дж., Уидом Дж. Системы баз данных. // Полный курс.: пер. с англ. М.: Издательский дом "Вильяме", 2004. - 1088 с.

72. Маклаков С.В. BPwin и ERwin. CASE-средства разработки информационных систем.// М.: "ДИАЛОГ-МИФИ", 1999.-256 с.

73. Чен П. Модель "сущность-связь" шаг к единому представлению о данных // Системы управления базами данных. 1995. - № 3. http://wwvY.osp.ru/dbms/1995/03/271 .htm.

74. Коннолли Т., Бегг К., Страчан А. Базы данных: проектирование, реализация и сопровождение. Теория и практика, 2-е изд.: пер. с англ. — Москва: Издательский дом "Вильяме", 2003.- 1440 с.

75. Крёнке Д. Теория и практика построения баз данных. // 8-е изд. Санкт-Петербург: "Питер", 2003.-800 с.

76. Дейт К. Дж. Введение в системы баз данных = Introduction to Database Systems. // 8-е изд. — М.: Вильяме, 2006. — 1328 с.

77. Коннолли Т., Бегг К. Базы данных. Проектирование, реализация и сопровождение. Теория и практика = Database Systems: A Practical Approach to Design, Implementation, and Management Third Edition. // 3-е изд. — M.: «Вильяме», 2003. — С. 1436.

78. Кузнецов С. Д. Основы баз данных. // 2-е изд. — М.: Интернет-Университет Информационных Технологий; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. — 484 с.

79. Codd, E.F. A Relational Model of Data for Large Shared Data Banks. // Communications of the ACM v.13 (№6), p.377-387.

80. Kroenke David M. Database Processing: Fundamentals, Design, and Implementation. // Prentice-Hall, Inc., 1997. p. 130-144.

81. Вейскас Дж. Эффективная работа: Microsoft Office Access 2003. // Издательский дом "Питер", 2005.- 1168 с.

82. Голицына О.Л., Максимов Н.В., Попов И.И. Базы данных. // Издательство "Форум", 2004,351 с.

83. Джеффри Д. Ульман, Дженнифер Уидом. Основы реляционных баз данных. // Издательство "Лори", 2006, 382 с.

84. Житкова О., Журина М., Кудрявцева Е. Проектирование в СУБД Access. // Издательство "Интеллект-Центр", 2006, 64 с.

85. Керри Н. Праг, Майкл Р. Ирвин. Access 2002. Библия пользователя. // Издательство "Диалектика", 2003. 1216 с.

86. Когаповский М.Р. Энциклопедия технологий баз данных. // Издательство "Финансы и статистика", 2002, 800 с.

87. Коннолли Т., Бегг К. Базы данных. // Издательство "Вильяме", 2003, 1440 с.

88. Малыхина М.П. Базы данных: основы, проектирование, использование. // Издательство "Финист", 2004,512 с.

89. Моисеенко С.И., Соболь Б.В. Разработка приложений в MS Access краткое руководство. // Издательство "Вильяме", 2006, 272 с.

90. Роб. Системы баз данных. Проектирование, реализация и управление. // Издательство "BHV", 2004, 1040 с.

91. Роланд Ф.Д. Основные концепции баз данных. // Издательство "Вильяме", 2002, 253 с.

92. Рудикова J1.B. Базы данных. Разработка приложений. // Издательство "БХВ-Петербург", 2006, 496 с.

93. Ульман Дж.Д., Уидом Дж. Основы реляционных баз данных. // Издательство "ЛОРИ", 2006, 374 с.

94. Фуфаев Э.В., Фуфаев Д.Э. Базы данных. // Издательство "Академия", 2005, 320 с.

95. Харитонова И., Михеева В. Microsoft Access 2000. // БХВ-Петербург, 2001. 1080 е.: ил.

96. Хомоненко А.Д., Цыганков В.М., Мальцев М.Г. Базы данных. // Издательство "Корона-Принт", 2006, 736 с.

97. Эд Ботт, Вуди Леонард Использование Microsoft Office 2000. // Специальное издание Издано:2000, Вильяме, 1024 с.

98. Pedersen Т.В., Jensen C.S., Dyreson С.Е. A Foundation for Capturing and Querying Complex Multidimensional Data. // Information Systems. 2001. v. 26, № 5, p.45-55.

99. Vassiliadis P., Sellis Т.К. A Survey of Logical Models for OLAP Databases. // ACM SIGMOD Record. 1999. vol. 28, № 4, p. 19-20.

100. Gray J. et al. Data Cube: A Relational Aggregation Operator Generalizing Group-By, CrossTab and Sub-Totals. // Data Mining and Knowledge Discovery. 1997. vol. 1, №1, p. 23-25.

101. Eisenberg A., Melton J. SQL Standardization: The Next Steps. // ACM SIGMOD Record. 2000. vol. 29, №1, p.20-21.

102. Kimball R. The Data Warehouse Toolkit: Practical Techniques for Building Dimensional Data Warehouses. // John Wiley & Sons, New York, 1996, p,65.

103. Thomsen E. OLAP Solutions: Building Multidimensional Information Systems // John Wiley & Sons, New York, 1997. p.45.

104. Lenz H.-J., Shoshani A. Summarizability in OLAP and Statistical Data Bases. // Proc. 9th Int'l Conf. Scientific and Statistical Database Management, IEEE CS Press, Los Alamitos, Calif., 1997. p. 125.

105. Zurek Т., Sinnwell M. Data Warehousing Has More Colours Than Just Black and White. // Proc. 25th Int'l Conf. Very Large Databases, Morgan Kaufmann, San Mateo, Calif., 1999. p.98.

106. UK National Health Service, Read Codes Version 3, Sept. 1999, wnv. cams, со. uk/readcode. htm

107. Pedersen T.B., Jensen C.S., Dyreson C.E. Extending Practical Pre-Aggregation in On-Line Analytical Processing. // Proc. 25th Int'l Conf. Very Large Databases, Morgan Kaufmann, San Mateo, Calif., 1999. p.231.

108. Pedersen T.B., Jensen C.S., Dyreson C.E. A Foundation for Capturing and Querying Complex Multidimensional Data. // Information Systems. 2001. v. 26, № 5, p.45-55.