автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.05, диссертация на тему:Электронные устройства управления температурой в незамкнутом объёме живой ткани

На правах рукописи

ПАХМУРИН Денис Олегович

ЭЛЕКТРОННЫЕ УСТРОЙСТВА УПРАВЛЕНИЯ ТЕМПЕРАТУРОЙ В НЕЗАМКНУТОМ ОБЪЁМЕ ЖИВОЙ ТКАНИ

Специальность 05.13.05 - Элементы и устройства вычислительной техники и систем управления

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

1 5 мд? 2012

Томск-2012

005014273

005014273

Работа выполнена в Томском государственном университете систем управления и радиоэлектроники (ТУСУР) на кафедре Промышленной электроники.

Научный доктор технических наук, профессор

руководитель Кобзев Анатолий Васильевич

Официальные доктор технических наук, профессор, заведующий

оппоненты кафедрой ТОЭ ТУСУР

Дмитриев Вячеслав Михайлович

кандидат технических наук, профессор, заведующий кафедрой медицинской и биологической кибернетики Сибирского государственного медицинского университета Пеккер Яков Семенович

Ведущая организация Национальный исследовательский Томский

политехнический университет

Защита состоится «¿3» 2012 года в ^:^очасов на заседании

диссертационного совета Д 212.268.03 при Томском государственном университете систем управления и радиоэлектроники по адресу: 634050,

г. Томск, пр. Ленина, д. 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Томского государственного университета систем управления и радиоэлектроники. Автореферат разослан «2-/» °2-_2012 года.

Отзывы на автореферат, заверенные печатью, просим направлять в диссертационный совет Д 212.268.03 по адресу: 634050, г. Томск, пр. Ленина,

д. 40, ТУСУР.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат технических наук, доцент

Р.В. Мещеряков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Устройства управления температурой находят широкое применение практически во всех областях и достигли больших успехов по достижимой точности стабилизации, например, в прецизионных термостатах, когда речь идет о стабилизации температуры в изолированном объеме. Другое дело, если объем этот не изолирован, а тем более представляет собой живую ткань с действующей в ней естественной системой термостабилизации, как, например, в живом организме при реализации управляемой гипертермии для лечения опухолевых заболеваний. Несмотря на активную работу в этом направлении (установки "Яхта", "Гипертерм", "Цельсиус"), стабилизация температуры в живых тканях с необходимой точностью не достигнута. Именно эта задача поставлена и решена в предлагаемой работе.

При решении задачи стабилизации температуры в незамкнутом объеме биологической ткани с необходимой точностью требуется решить несколько вопросов.

Во-первых, необходимо обеспечить требуемый уровень температуры воздействия, который будет действовать губительно на опухолевые клетки и при этом не будет вызывать необратимых повреждений здоровых клеток.

Во-вторых, необходимо обеспечить выход на заданный уровень температуры в кратчайшее время, чтобы избежать стимулирования роста опухоли.

В-третьих, организм человека характеризуется тем, что стремится стабилизировать температуру тела на уровне 36-37 °С. Соответственно, необходимо обеспечить поддержание заданного уровня температуры зоны нагрева с достаточной точностью, несмотря на стремление организма вернуть ее к нормальной.

Актуальным является разработка устройства, позволяющего стабилизировать температуру в незамкнутом объеме живой ткани на заданном уровне с высокой точностью.

Целью диссертационной работы является разработка устройства управления температурой для аппаратно-программного комплекса, предназначенного для реализации управляемой локальной гипертермии в лечении онкологических заболеваний.

Для достижения указанной цели в диссертации поставлены и решены следующие задачи:

1. Проведен анализ известных на данный момент отечественных и зарубежных разработок в области стабилизации температуры в незамкнутом объеме живой ткани.

2. Разработан аппаратно-программный комплекс для реализации управляемой локальной гипертермии, для чего был осуществлен анализ и расчет устройства стабилизации температуры с использованием тепловой модели.

3. Разработана методика применения аппаратно-программного комплекса для реализации управляемой локальной гипертермии, для чего произведен анализ распределения температуры в зоне нагрева.

4. Произведено экспериментальное подтверждение теоретических предположений и расчетов, а также выполнены лабораторные эксперименты на предмет практического применения разработанного аппаратно-программного комплекса для реализации управляемой локальной гипертермии.

Объектом исследования в диссертации является электронное устройство управления температурой в незамкнутой локальной области биологической ткани для реализации локальной гипертермии.

Предметом исследования являются способы и устройства реализации локальной гипертермии, их тепловые, точностные и динамические характеристики.

Для достижения цели и решения поставленных в диссертации задач применялись следующие методы исследования:

1. Теоретические методы исследования стационарных тепловых полей;

2. Методы моделирования тепловых полей на основе электротепловых аналогий;

3. Операторный метод расчета переходных процессов в зоне нагрева в биологической ткани при осуществлении локальной гипертермии;

4. Методы статического и динамического моделирования тепловых полей в программной среде технического анализа АЫБУБ®.

Достоверность результатов и выводов работы обеспечивается непротиворечивостью результатов и выводов с ранее полученными данными исследований, а также совпадением результатов численных расчетов с экспериментальными данными, включая лабораторные исследования на животных, а также положительными результатами внедрения материалов диссертации в исследовательскую практику НИИ онкологии СО РАМН и в учебный процесс Томского государственного университета систем управления и радиоэлектроники.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанное устройство управления температурой в составе аппаратно-программного комплекса для реализации локальной гипертермии позволяет обеспечить воздействие на опухолевые ткани любой локализации и глубины расположения со стабилизацией температуры на заданном уровне с точностью ± 0,1 °С. При этом обеспечивается отсутствие повреждающего действия на здоровые ткани, расположенные как вблизи, так и на значительном удалении от опухолевого узла.

2. Использование нагревателей, имеющих функцию определения температуры нагрева для организации механизма отрицательной обратной связи, число которых рассчитывается по полученной автором формуле, позволяет обеспечить контроль степени теплового воздействия без введения датчиков температуры в опухолевую ткань, что обеспечивает снижение уровня метастазирования и позволяет обеспечить нагрев всей опухоли до минимального уровня в 43 °С без повреждающего воздействия на здоровые ткани.

3. Выведенная формула для расчета температуры в любой точке области воздействия позволяет обеспечить и контролировать равномерность распределения температуры в пределах области воздействия и гарантировать ее уровень не менее 43 °С.

4. Использованные математические модели нагрева зоны воздействия на основе электротепловой аналогии позволили исследовать тепловые поля в незамкнутом локальном объеме, аппроксимировать их аналитически и алгоритмически и воплотить в методику учета влияния индивидуальных особенностей пациента на параметры воздействия.

Научная новизна. В диссертационной работе решен комплекс задач, связанных с разработкой и реализацией устройства стабилизации температуры в рамках аппаратно-программного комплекса для реализации локальной гипертермии:

1. Разработан аппаратно-программный комплекс для реализации локальной гипертермии в лечении онкологических заболеваний, использующий, в отличие от известных решений нагрев с помощью постоянного тока. Это позволило исключить отрицательное воздействие на организм больного и персонала электромагнитного поля, а также обеспечить возможность нагрева опухолей практически любой локализации, причем расположенных на любой глубине.

2. Впервые в практике локальной гипертермии разработаны нагреватели, одновременно являющиеся датчиками температуры, а также получена формула, позволяющая по размерам опухолевого узла определять количество нагревателей и размер зоны нагрева. Это позволило исключить необходимость введения датчиков в зону нагрева, что снизило вероятность развития метастазирования опухоли.

3. Создана, проанализирована и рассчитана тепловая модель устройства стабилизации температуры с выводом формулы, позволяющей определять температуру в любой точке области воздействия.

4. Разработана схема расчета параметров воздействия (координаты введения игольчатых нагревателей, их количество, размеры, диаметр зоны воздействия) в зависимости от индивидуальных особенностей пациента (размеры и глубина залегания опухоли, орган, в котором расположена опухоль).

Практическая ценность работы заключается в применении аппаратно-программного комплекса для реализации локальной гипертермии в лечении онкологических заболеваний в онкологических клиниках, НИИ онкологии, онкологических отделениях стационаров и онкологических центрах. Кроме того, возможно применение аппаратно-программного комплекса для научных исследований в сфере применения локальной гипертермии.

Реализация результатов работы осуществлена путем внедрения экспериментального образца устройства для реализации локальной гипертермии в рамках научных исследований в сфере применения локальной гипертермии в НИИ онкологии СО РАМН (акт внедрения от 10.02.2012), а также путем внедрения в учебный процесс Томского государственного университета систем управления и радиоэлектроники (акт внедрения от 13.02.2012).

Апробация работы. Основные положения и отдельные результаты диссертационного исследования нашли свое отражение в трудах научных и научно-практических конференций различного уровня, в числе которых:

1. Ежегодная научно-практическая конференция студентов 1-4 курсов кафедры Промышленной электроники (Томск, 2009);

2. Всероссийская научно-техническая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "Научная сессия ТУСУР-2010" (Томск, 2010);

3. VI международная научно-практическая конференция "Электронные средства и системы управления" (диплом 1 степени за лучший доклад в секции "Биомедицинская электроника") (Томск, 2010);

4. Выставка научных достижений молодых ученых ТУСУРа (Томск,

2011).

Личный вклад автора:

1. Разработка структуры аппаратно-программного комплекса.

2. Разработка функциональной схемы электронного устройства стабилизации температуры, участие в создании экспериментального образца устройства, разработка конструкции игольчатых нагревателей.

3. Вывод формул для расчета количества нагревателей и размера зоны нагрева, а также для определения температуры в любой точке зоны нагрева.

4. Разработка схемы расчета параметров высокотемпературного воздействия на живые ткани на основании индивидуальных особенностей пациента.

5. Экспериментальная проверка точности стабилизации температуры, расчет погрешностей, проведение лабораторных экспериментов по определению эффективности применения устройства стабилизации температуры.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 научных работы, в том числе одна - в ведущем рецензируемом научном журнале, определенном ВАК Минобрнауки России для публикации результатов кандидатских и докторских диссертаций, получено три патента на полезные модели, подана одна заявка на патент на изобретение.

Структура и объем работы. Диссертационное исследование состоит из введения, четырех глав, заключения, списка использованных источников и приложений. Материалы диссертации изложены на 111 страницах основного текста, содержат 33 иллюстрации, 9 таблиц, 2 приложения. Библиографический список включает в себя 102 наименования.

Автор выражает благодарность за помощь в работе над диссертацией:

Семенову Валерию Дмитриевичу, к.т.н., профессору кафедры промышленной электроники ТУСУР;

Голдаеву Сергею Васильевичу, д.ф.-м.н., профессору кафедры теоретической и промышленной теплотехники энергетического института НИ ТПУ;

Климову Игорю Александровичу, к.м.н., научному сотруднику НИИ онкологии СО РАМН.

Содержание работы

Во введении обоснована актуальность темы, определены цели, задачи и методы исследования, отражена практическая значимость работы, ее новизна,

раскрыты положения, выносимые на защиту, отражены сведения о практическом внедрении аппаратно-программного комплекса, а также о публикациях автора и апробации работы.

В первой главе проведен анализ истории развития метода локальной гипертермии в лечении онкологических заболеваний, вкратце рассмотрено влияние высокой температуры на организм больного, приведена классификация методов реализации локальной гипертермии с указанием места в ней предлагаемого способа управляемой локальной гипертермии.

В результате проведенного обзора литературы, а также по итогам консультаций со специалистами НИИ онкологии СО РАМН систематизированы и сформулированы условия к устройствам реализации локальной гипертермии, которые необходимо выполнить, чтобы лечение было успешным:

1. Температура в опухоли должна устанавливаться в диапазоне 43 - 45 °С.

2. Время выхода на заданную температуру должно быть не более 10-15 минут. Это необходимо, чтобы как можно быстрее пройти температурную зону, способствующую ускорению роста опухоли.

3. Длительность процедуры нагрева должна составлять не менее 1 час.

4. Сеансы гипертермии должны повторяться каждые 3-4 суток, чтобы обеспечить большую вероятность гибели клеток опухоли, находящихся в разных стадиях развития (не во всех стадиях эффективность гипертермии одинаково высока) и избежать эффекта индуцированной термотолерантности.

5. В первую очередь должен осуществляться нагрев периферической области опухолевой ткани, так как именно за счет этих участков осуществляется ее рост.

6. Распределение температуры в зоне опухоли должно быть максимально равномерным, без недостаточно нагретых участков.

7. Необходимо исключить ожог тканей в месте контакта с теплоносителем.

8. Должна быть обеспечена безопасность пациента и персонала, осуществляющего процедуру лечения.

9. Зона нагрева должна быть минимизирована и затрагивать только опухоль и непосредственно примыкающую к ней здоровую ткань.

10. Процедура нагрева должна полностью исключить вероятность стимулирования роста опухоли и появления метастазов.

Указанные условия положены в основу разработанного способа управляемой локальной гипертермии. Предлагаемый способ заключается в том,

9

что после определения локализации опухоли осуществляется введения игольчатых нагревателей по предварительно заданным координатам с последующим нагревом выделенной локальной области с обеспечением стабилизации температуры на заданном уровне в течение всей процедуры лечения.

Нагрев осуществляется с помощью "омических" игольчатых нагревателей, нагреваемых постоянным током до заданной температуры. Применение игольчатых нагревателей обеспечивает нагрев опухоли, расположенной на любой глубине. Длина игольчатых нагревателей подбирается индивидуально в каждом случае, чтобы обеспечить равномерный нагрев опухоли. Соотношение длины электродов, глубины расположения опухоли и рабочей зоны нагревателей представлено на рисунке 1, а.

На рисунке показано, что игольчатые нагреватели необходимо подбирать таким образом, чтобы длина их рабочей зоны была больше, чем размер опухоли в вертикальном направлении (не менее чем на 1 см вверх и 1 см вниз). Такие границы определены в ходе моделирования распределения тепловых полей в главе III и подтверждены экспериментально. Фокусировка нагрева в опухолевой ткани решается при помощи особого расположения игольчатых нагревателей (рисунок 1, б) по окружности вокруг опухоли в пределах здоровых тканей. При этом форма опухоли может быть любой, но она должна быть меньше окружности, по которой расположены нагреватели.

, Игольчатый

Рабочая зона нагревателя

нагреватель

Опухоль

Игольчатый нагреватель

Опухоль

Окружность, по которой , - расположены / нагреватели

Нагревательный элемент

Рисунок 1 - Схема расположения игольчатых нагревателей относительно опухоли; а - вид спереди, б - вид сверху Во второй главе представлены структура комплекса и функциональная схема устройства стабилизации температуры, а также произведено моделирование работы устройства на основе электротепловой аналогии, анализ

и расчет полученной модели, включая расчет точности стабилизации

температуры. Более подробно в главе рассматривается устройство

стабилизации температуры. Его функциональная схема представлена на рисунке 2.

НЭ - нагревательный элемент; ОА - дифференциальный усилитель Рисунок 2 - Функциональная схема устройства стабилизации температуры Особенностью данной схемы является то, что при изменении температуры нагревательного элемента меняется его сопротивление, тем самым, меняя сигнал ошибки, снимаемый с плеч моста. Применение моста Уитстона позволяет осуществлять управление не температурой в чистом виде, а сопротивлением, поскольку любой металл имеет так называемый температурный коэффициент сопротивления (ТКС), то есть определенную зависимость сопротивления от температуры. ТКС может быть как положительным (с ростом температуры происходит рост сопротивления), так и отрицательным (при увеличении температуры сопротивление уменьшается).

Таким образом, мы можем, имея график ТКС для материала, используемого в нагревательном элементе, определить значение сопротивления для любой температуры. Далее необходимо настроить мост Уитстона таким образом, чтобы он осуществлял стабилизацию сопротивления нагревательного элемента (являющегося одним из его плеч) на требуемом уровне.

В данной главе было проведено моделирование работы устройства стабилизации температуры на основе электротепловой аналогии. Для построения тепловой модели были выделены изотермические поверхности в биологической ткани, соответствующие различным расстояниям от игольчатого нагревателя (рисунок 3).

и

¡Я

Яз

Ж

4 я.

Тер ТЗ Т2 Т1 Т1 Т2 ТЗ ТСр

1 - игольчатый нагреватель (радиус 0,4 мм); 2 - нагревательный элемент;

3 - первый слой живой ткани (радиус Я|=5 мм); 4 - второй слой живой ткани (радиус 112=10 мм); 5 - третий слой живой ткани (радиус Я3=15 мм);

Т1 - температура поверхности игольчатого нагревателя; Т2, ТЗ - температура первого и второго слоя живой ткани (радиусом 5 и 10 мм соответственно);

ТСр - базовая температура окружающей среды (живой ткани) Рисунок 3 - Объект моделирования При использовании электротепловой аналогии осуществляется тождественная замена тепловых параметров на электрические, в частности в полученных массивах ткани были рассчитаны тепловые емкости и тепловые сопротивления и преобразованы в соответствующие им электрические параметры (Я и С). Кроме того, тепловой параметр "температура" был преобразован в электрический параметр "напряжение". Это позволило перейти к электрической схеме замещения (рисунок 4).

Ш

ФКр) К1_ ]——С

ф2{р)

Г12

Г(р)

п "Т" С1-о

С\р №1(0)

1

ФХр)

фМ(0) ф №2(0) Ф

С2р №2(0)

СЗр

№3(0) ^ ^ т

яз

Рисунок 4 - Операторная схема замещения

На рисунке 4 ф\, ф2 и фЗ - потенциалы, соответствующие указанным выше изотермическим поверхностям; С1, С2, СЗ и Ш, Я2, ИЗ - электрические емкости и сопротивления массивов ткани между изотермическими поверхностями, 11с1(0), ис2(0), ис3(0) - начальное значение напряжения, соответствующее 36 В (тождественно температуре живой ткани 36 °С); Е1 -значение напряжения 36 В (тождественно температуре 36 °С) для окружающей ткани; ЕО - напряжение, тождественное температуре стабилизации нагревателя (45 °С).

В результате расчета схемы замещения (рисунок 4) по операторному методу были получены следующие выражения для значений напряжения (а, следовательно, и температуры) на изотермических поверхностях при диаметре нагревателя 0,8 мм:

Ш(0=44,9826-0,-0,0082-е0**1 - 7,9725-е43144, В №2(0 =39,9175 - 0,5407• -2,3867+0,0099-е-1-5144', В №3(0 = 38,0941+0,4891- е°тш -1,5831- е*™" -0,00002- е-1-5144"', В Таким образом, на расстоянии 5 мм от нагревателя с заданной температурой 45 °С температура ткани составит через 15 мин (900 секунд) 39,9 °С, в то время как в 10 мм от него - примерно 38 °С. Этой температуры недостаточно для проведения локальной гипертермии с помощью одного игольчатого нагревателя. Поэтому необходимо использовать большее число нагревателей. С учетом того, что на любую точку окружности будут воздействовать тепловые поля от двух соседних нагревательных элементов, то можно воспользоваться формулой, позволяющей определить температуру от суммирования двух тепловых полей (формула 1):

ТК=ТК1+ТК2-Т0, (1)

где Тк - температура в любой точке К, °С,

Тк, - температура в точке К, вызванная изолированным

воздействием первого теплового поля, °С, Тк2 - температура в точке К, вызванная изолированным

воздействием второго теплового поля, °С, Т0 - температура до начала нагрева в точке К, °С, С использованием формулы 1 получим:

Тк =39,9 + 39,9-36 = 43,8°С Таким образом, температура в точке, равноудаленной от двух игольчатых нагревателей на 5 мм, составит через 15 минут 43,8 °С, что полностью

соответствует принципам реализации локальной гипертермии. Мощность, выделяемая на нагревателе, составляет примерно 0,9 Вт.

В случае более тонких игольчатых нагревателей (диаметр 0,4 мм) температура стабилизации в ткани будет немного ниже, чем в предыдущем случае (на расстоянии 5 мм от нагревателя - 39,7 °С, 10 мм - 38,0 °С). При этом также будет достигнута необходимая температура при наложении тепловых полей от двух соседних игольчатых нагревателей, однако для этого потребуется мощность вдвое больше (1,804 Вт), чем в случае с нагревателем диаметром 0,8 мм. Это говорит о том, что такие игольчатые нагреватели могут использоваться для локальной гипертермии, но в тех случаях, когда более крупные нагреватели невозможно применять ввиду анатомических особенностей ткани, в которой осуществляется нагрев.

В случае более толстых нагревателей диаметром 1,2 мм температура в ткани по сравнению с нагревателем 0,8 мм в диаметре практически не увеличивается (39,9 °С на расстоянии 5 мм от нагревателя и 38,1 °С на расстоянии 10 мм) также как и время выхода на температуру стабилизации (около 15 минут). Как видим, увеличение диаметра нагревателей в 1,5 раза не влечет за собой увеличения положительного эффекта. То есть требуемый эффект может быть достигнут при использовании игольчатых нагревателей меньшего диаметра. При этом увеличение диаметра нагревателей приводит к излишнему повреждению тканей во время введения, что отрицательно сказывается на состоянии больного.

Очень важным для реализации локальной гипертермии является точность стабилизации температуры на игольчатых нагревателях. В ходе расчетов, проведенных во второй главе, было показано, что для того, чтобы обеспечить точность стабилизации температуры на уровне ±0,1°С, в том числе при снижении питающего напряжения на 10 %, необходимо иметь коэффициент усиления дифференциального усилителя Б А (рисунок 2) не ниже Куос= 22661.

Удобно выбрать, например коэффициент усиления 25000.

В третьей главе проведен анализ распределения температуры в зоне нагрева и составлена схема расчета параметров применения комплекса для реализации локальной гипертермии (КЛГ) в зависимости от исходных данных для каждого пациента.

Анализ распределения температуры был проведен с помощью моделирования в системе А^УБ®. В ходе моделирования было создано большое количество пространственных моделей, в которых каждому диаметру

зоны нагрева (10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 и 50 мм) соответствовало различное количество игольчатых нагревателей (4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 и 22 шт.), равномерно распределенных по окружности. В качестве исходных параметров задавались тепловое сопротивление, тепловая емкость, плотность материала игольчатых нагревателей и окружающей ткани, а также геометрические размеры зоны нагрева. В результате был получен целый ряд статических и динамических картин распределения температуры в зоне нагрева.

В ходе анализа всех тепловых моделей, их статических и динамических картин распределения температуры в зоне нагрева, автором была получена следующая формула, определяющая зависимость количества игольчатых нагревателей от диаметра опухоли (2):

N>{DOП+ADШ)■KN+N0, (2)

где N - количество игольчатых нагревателей, шт;

Боп - диаметр (максимальный размер в горизонтальной плоскости) опухоли, мм;

АОп. - запас диаметра для обеспечения введения нагревателей вне опухолевой ткани (ДОж =10 ми);

Кц - поправочный коэффициент (К„ = 0,4 шт! мм);

Ы0 - минимальное количество нагревателей, обеспечивающих нагрев ткани до уровня не ниже 43 °С (ЛГ0 =2 шт).

Знак ">" означает, что выбирается минимальное ближайшее целое число.

Не менее важной задачей, которую нужно решить при осуществлении локальной гипертермии, является получение картины распределения температуры в любой точке зоны нагрева в горизонтальной плоскости с целью более точного дозирования тепловой нагрузки.

Для того чтобы получить картину распределения температур при выбранном количестве игольчатых нагревателей и диаметре зоны нагрева можно рассматривать зону нагрева как цилиндр, у которого стенка образована нагревателями, а тепло распространяется по направлению к его вертикальной оси. Это допущение возможно, так как нагреватели равномерно расположены таким образом, что их температурные поля пересекаются. В этом случае можно говорить о модели, представляющей собой многослойную цилиндрическую стенку (рисунок 5).

Тогда температуры слоев ¿Ы,°С и ?с,2С будут рассчитываться по формулам 3-4:

1

2-п-Л d,

d,

(3)

(4)

Здесь q = 2-K-X-tcm] f""2 - линейная плотность теплового потока, Вт/м.

hA dt

t,°C

tcjr3 tcji2 tc.il

Нагреватели

di

jj % tan 2

IMP Я у 1

■ Ш Шш>, q /

d2

d3

d, -►

Рисунок 5 - Модель для расчета температуры внутри зоны нагрева В более общем виде для любого слоя ткани температура может

быть рассчитана по формуле 5:

<7 .^¿ш. (5)

^слк 'сл\ л _ 1

2-Я • Л

•InV Л,

где к - порядковый номер рассматриваемого слоя.

Также в третьей главе был разработана схема расчета параметров применения КЛГ в зависимости от исходных параметров у каждого пациента (вид ткани, где расположена опухоль, координаты центра опухоли (х, у), глубины ее залегания (h) и геометрические размеры - диаметр (максимальный горизонтальный размер) (Don) и высоту (максимальный вертикальный размер) (L), а также температуру стабилизации (Т). Разработанная схема представлена на рисунке 6.

Рисунок 6 - Схема расчета параметров применения КЛГ

В четвертой главе приведено описание экспериментальной установки, включающей в себя электронное устройство стабилизации температуры с 12 игольчатыми нагревателями, а также результаты экспериментов, подтверждающих теоретические и расчетные данные. В частности, были проведены эксперименты по таким параметрам, как мощность, выделяемая на нагревателе в зависимости от температуры в зоне нагрева; точность стабилизации температуры; определение степени нагрева тканей от одного игольчатого нагревателя; определение степени нагрева тканей в результате суммирования тепловых полей от игольчатых нагревателей, расположенных по окружности. Кроме того, было проведены изучение работы КЛГ на лабораторных животных для определения степени влияния кровотока в живом организме на процесс нагрева, а также для выбора необходимых параметров процедуры.

Все приведенные в главе результаты экспериментов свидетельствуют о правильности проведенных расчетов, подтверждают корректность выведенных автором формул, а также об эффективности применения предлагаемого КЛГ в лечении онкологических заболеваний при соблюдении следующих технических параметров:

- температура стабилизации 45 °С;

- расстояние между игольчатыми нагревателями 8-10 мм;

- диаметр игольчатых нагревателей 0,8 мм;

- время выхода на температуру стабилизации в опухоли 10-15 минут;

- продолжительность сеанса нагрева 30 минут;

- мощность, выделяемая на каждом нагревателе I Вт.

Так, доказана точность стабилизации температуры на заданном уровне ± 0,1 °С (система реагирует уже при изменении температуры на ± 0,02-0,06 °С). Температура нагрева тканей от одного нагревателя, также как и в расчетных данных не превышает 38,6 - 38,7 °С. Температура в центре окружности диаметром 20 мм из трех нагревателей в ходе экспериментов соответствовал рассчитанной для данного случая (41,5 С).

Эксперименты на животных показали выраженную эффективность сочетанного применения локальной гипертермии (с использованием устройства для стабилизации температуры) и химиотерапии - отмечались уменьшение первичного опухолевого очага, степени метастазирования, а также увеличение длительности ремиссии и продолжительности жизни по сравнению с монотерапией химиопрепаратами.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Предложен новый способ реализации локальной гипертермии (управляемая локальная гипертермия) и аппаратно-программный комплекс для его реализации, позволяющие обеспечить тепловое воздействие на опухолевую ткань без повреждающего действия на здоровые клетки.

2. Проведен анализ и расчет устройства стабилизации температуры на основе электротепловой аналогии, который позволил осуществить выбор диаметра игольчатых нагревателей, обеспечивающих эффективную реализацию управляемой локальной гипертермии.

3. Выведена формула для расчета количества нагревателей и размера зоны нагрева, которая позволяет обеспечить нагрев всей опухоли до минимального уровня в 43 °С без повреждающего воздействия на здоровые ткани.

4. Выведена формула для расчета температуры в любой точке области воздействия, которая позволяет обеспечить и контролировать равномерность распределения температуры в пределах области воздействия и гарантировать ее уровень не менее 43 °С.

5. Разработана схема расчета параметров высокотемпературного воздействия на живые ткани на основании индивидуальных особенностей пациента, которая обеспечивает требуемый уровень воздействия на опухоль в зависимости от глубины ее расположения и ткани, ее окружающей.

6. Проведены эксперименты, подтверждающие теоретические расчеты, а также эффективность применения предлагаемого КЛГ в лечении онкологических заболеваний, показанную в ходе лабораторных исследований на животных, проведенных на базе НИИ онкологии СО РАМН.

По материалам диссертации автором опубликовано 8 работ, в том числе:

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ:

1. Управление электронными игольчатыми нагревателями при реализации метода локальной гипертермии и его экспериментальная проверка /

A.B. Кобзев, В.Д. Семенов, Д.О. Пахмурин, A.B. Литвинов, А.Ю. Хуторной,

B.Н. Учаев // Доклады ТУ СУР - 2010. - № 2 (22). 4.2 - С. 300-302.

Публикации в других изданиях:

2. Устройство локальной гипертермии для нагрева мягких тканей живого организма / А.Ю. Хуторной, В.Н. Учаев, Д.О, Пахмурин, A.B. Литвинов, В.А. Федотов // Итоги научно-исследовательских работ и курсового проектирования студентов 1-4 курсов кафедры промышленной электроники. Материалы ежегодной научно-практической конференции. - Томск: ТУСУР, 26-27 февраля 2009 г. - Выпуск 3 - С. 124-129.

3. Электротепловая аналогия при стабилизации температуры нагревателя в области живой ткани/ А.Ю. Хуторной, A.B. Литвинов, В.Н. Учаев, Д.О. Пахмурин, В.Д. Семенов//Научная сессия ТУСУР-2010: Материалы докладов Всероссийской научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. - Томск: ТУСУР, 4-7 мая 2010 г. -Ч.4-С. 149-152.

4. Аппаратно-программный комплекс для реализации локальной гипертермии в лечении онкологических заболеваний / Д.О. Пахмурин, A.B. Литвинов, А.Ю. Хуторной, В.Н. Учаев // Медицинские приборы и технологии: Международный сборник научных статей / Под общ. ред. А.З. Гусейнова и В.В. Савельева. - Вып.4. - Тула: Изд-во ТулГУ, 2011. - 286 с. - С. 219-222.

Патенты на полезную модель:

5. Патент 78659 РФ, МПК А61В 18/04. Установка и устройство для лечения опухолевых заболеваний / A.B. Кобзев, Д.О. Пахмурин, В,Д. Семенов, A.A. Свиридов. -№ 2008128639/22; заявл. 14.07.2008; опубл. 10.12.2008, Бюл. № 34. - 14 с.

6. Патент 98116 РФ, МПК А61В 18/12. Установка для локального нагрева биологической ткани / A.B. Кобзев, В.Д. Семенов, Д.О. Пахмурин,

A.A. Свиридов, B.A. Федотов, A.B. Литвинов, А.Ю. Хуторной, В.Н. Учаев. -№ 2010118885/14; заявл. 11.05.2010; опубл. 10.10.2010, Бюл. № 28.-6 с.

7. Патент 110968 РФ, МПК А61В 18/14. Инструмент для реализации локальной гипертермии / A.B. Кобзев, Д.О. Пахмурин, В.Н. Учаев,

B.Д. Семенов, A.A. Свиридов, A.B. Литвинов, А.Ю. Хуторной. № 2011127982/14; заявл. 07.07.2011; опубл. 10.12.2011, Бюл. № 34. - 6 с.

Заявки на патенты на изобретение:

8. Заявка 2011132247, МПК А61В 18/12. Способ реализации локальной гипертермии / A.B. Кобзев, Д.О. Пахмурин, В.Н. Учаев, В.Д. Семенов, A.A. Свиридов, A.B. Литвинов, А.Ю. Хуторной. - дата подачи заявки 29.07.2011; удовлетворение ходатайства 12.10.2011.

Тираж 100. Заказ № 175. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г . Томск, пр. Ленина, 40. Тел. 533018.

61 12-5/3770

Министерство образования и науки РФ Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники

ПАХМУРИН Денис Олегович

ЭЛЕКТРОННЫЕ УСТРОЙСТВА УПРАВЛЕНИЯ ТЕМПЕРАТУРОЙ В НЕЗАМКНУТОМ ОБЪЁМЕ ЖИВОЙ ТКАНИ

Специальность 05.13.05 - Элементы и устройства вычислительной техники и систем управления

Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук

Научный руководитель: д.т.н., профессор Кобзев A.B.

Томск-2012

Содержание

Введение.............................................................................................................4

Глава I. Метод локальной гипертермии, его исторические аспекты и использование на современном этапе.....................................................................11

1.1 Краткая историческая справка...........................................................11

1.2 Влияние гипертермии на организм...................................................16

1.3 Методы осуществления гипертермии и термометрии....................20

1.4 Современная аппаратура для реализации метода локальной гипертермии...........................................................................................................30

1.5 Предлагаемый способ реализации локальной гипертермии..........38

Выводы по главе 1.......................................................................................42

Глава II. Аппаратно-программный комплекс для реализации управляемой локальной гипертермии (УЛГТ).......................................................44

II. 1 Структура и параметры аппаратно-программного комплекса для реализации УЛГТ..................................................................................................44

П.2 Анализ и расчет устройства стабилизации температуры на основе тепловой модели.......................................................................................48

Выводы по главе II......................................................................................70

Глава III. Методика применения КЛГ........................................................72

III. 1 Анализ распределения температуры в зоне нагрева....................72

Ш.2 Схема расчета параметров применения КЛГ................................79

Ш.З Выводы по главе III.........................................................................81

Глава IV. Анализ экспериментальных данных..........................................82

IV. 1 Описание экспериментальной установки......................................82

ГУ.2 Эксперименты по электрическим параметрам.............................86

1У.З Эксперименты по тепловым параметрам......................................89

1У.4 Лабораторные испытания на животных........................................92

IV. 5 Выводы по главе IV.........................................................................97

Заключение......................................................................................................99

Список использованных источников..........................................................100

Приложение 1. Акт внедрения № 1.............................................................112

Приложение 2. Акт внедрения № 2.............................................................113

Введение

Актуальность работы. Устройства управления температурой находят широкое применение практически во всех областях [1-6] и достигли больших успехов по достижимой точности стабилизации, например, в прецизионных термостатах, когда речь идет о стабилизации температуры в изолированном объеме. Другое дело, если объем этот не изолирован, а тем более представляет собой живую ткань с действующей в ней естественной системой термостабилизации, как, например, в живом организме при реализации управляемой гипертермии для лечения опухолевых заболеваний. Несмотря на активную работу в этом направлении (установки "Яхта", "Гипертерм", "Цельсиус"), стабилизация температуры в живых тканях с необходимой точностью не достигнута. Именно эта задача поставлена и решена в предлагаемой работе.

При решении задачи стабилизации температуры в незамкнутом объеме биологической ткани с необходимой точностью требуется решить несколько вопросов.

Во-первых, необходимо обеспечить требуемый уровень температуры воздействия, который будет действовать губительно на опухолевые клетки и при этом не будет вызывать необратимых повреждений здоровых клеток.

Во-вторых, необходимо обеспечить выход на заданный уровень температуры в кратчайшее время, чтобы избежать стимулирования роста опухоли.

В-третьих, организм человека характеризуется тем, что стремится стабилизировать температуру тела на уровне 36-37 °С. Соответственно, необходимо обеспечить поддержание заданного уровня температуры зоны нагрева с достаточной точностью, несмотря на стремление организма вернуть ее к нормальной.

Актуальным является разработка устройства, позволяющего стабилизировать температуру в незамкнутом объеме живой ткани на заданном уровне с высокой точностью.

Целью диссертационной работы является разработка устройства управления температурой для аппаратно-программного комплекса, предназначенного для реализации управляемой локальной гипертермии в лечении онкологических заболеваний.

Для достижения указанной цели в диссертации поставлены и решены следующие задачи:

1. Проведен анализ известных на данный момент отечественных и зарубежных разработок в области стабилизации температуры в незамкнутом объеме живой ткани.

2. Разработан аппаратно-программный комплекс для реализации управляемой локальной гипертермии, для чего был осуществлен анализ и расчет устройства стабилизации температуры с использованием тепловой модели.

3. Разработана методика применения аппаратно-программного комплекса для реализации управляемой локальной гипертермии, для чего произведен анализ распределения температуры в зоне нагрева.

4. Произведено экспериментальное подтверждение теоретических предположений и расчетов, а также выполнены лабораторные эксперименты на предмет практического применения разработанного аппаратно-программного комплекса для реализации управляемой локальной гипертермии.

Объектом исследования в диссертации является электронное устройство управления температурой в незамкнутой локальной области биологической ткани для реализации локальной гипертермии.

Предметом исследования являются способы и устройства реализации локальной гипертермии, их тепловые, точностные и динамические характеристики.

Для достижения цели и решения поставленных в диссертации задач применялись следующие методы исследования:

1. Теоретические методы исследования стационарных тепловых полей;

2. Методы моделирования тепловых полей на основе электротепловых аналогий;

3. Операторный метод расчета переходных процессов в зоне нагрева в биологической ткани при осуществлении локальной гипертермии;

4. Методы статического и динамического моделирования тепловых полей в программной среде технического анализа

Достоверность результатов и выводов работы обеспечивается строгостью используемых математических методов, непротиворечивостью результатов и выводов с ранее полученными данными исследований, а также совпадением результатов численных расчетов с экспериментальными данными, включая лабораторные исследования на животных.

Научная новизна. В диссертационной работе решен комплекс задач, связанных с разработкой и реализацией устройства стабилизации температуры в рамках аппаратно-программного комплекса для реализации локальной гипертермии:

1. Разработан аппаратно-программный комплекс для реализации локальной гипертермии в лечении онкологических заболеваний, использующий, в отличие от известных решений нагрев с помощью постоянного тока. Это позволило исключить отрицательное воздействие на организм больного и персонала электромагнитного поля, а также обеспечить возможность нагрева опухолей практически любой локализации, причем расположенных на любой глубине.

2. Впервые в практике локальной гипертермии разработаны нагреватели, одновременно являющиеся датчиками температуры, а также получена формула, позволяющая по размерам опухолевого узла определять количество нагревателей и размер зоны нагрева. Это позволило исключить необходимость

введения датчиков в зону нагрева, что снизило вероятность развития метастазирования опухоли.

3. Создана, проанализирована и рассчитана тепловая модель устройства стабилизации температуры с выводом формулы, позволяющей определять температуру в любой точке области воздействия.

4. Разработана схема расчета параметров воздействия (координаты введения игольчатых нагревателей, их количество, размеры, диаметр зоны воздействия) в зависимости от индивидуальных особенностей пациента (размеры и глубина залегания опухоли, орган, в котором расположена опухоль).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанное устройство управления температурой в составе аппаратно-программного комплекса для реализации локальной гипертермии позволяет обеспечить воздействие на опухолевые ткани любой локализации и глубины расположения со стабилизацией температуры на заданном уровне с точностью ± 0,1 °С. При этом обеспечивается отсутствие повреждающего действия на здоровые ткани, расположенные как вблизи, так и на значительном удалении от опухолевого узла.

2. Использование нагревателей, имеющих функцию определения температуры нагрева для организации механизма отрицательной обратной связи, число которых рассчитывается по полученной автором формуле, позволяет обеспечить контроль степени теплового воздействия без введения датчиков температуры в опухолевую ткань, что обеспечивает снижение уровня метастазирования и позволяет обеспечить нагрев всей опухоли до минимального уровня в 43 °С без повреждающего воздействия на здоровые ткани.

3. Выведенная формула для расчета температуры в любой точке области воздействия позволяет обеспечить и контролировать равномерность распределения температуры в пределах области воздействия и гарантировать ее уровень не менее 43 °С.

4. Использованные математические модели нагрева зоны воздействия на основе электротепловой аналогии позволили исследовать тепловые поля в незамкнутом локальном объеме, аппроксимировать их аналитически и алгоритмически и воплотить в методику учета влияния индивидуальных особенностей пациента на параметры воздействия.

Практическая ценность работы заключается в применении аппаратно-программного комплекса для реализации локальной гипертермии в лечении онкологических заболеваний в онкологических клиниках, НИИ онкологии, онкологических отделениях стационаров и онкологических центрах. Кроме того, возможно применение аппаратно-программного комплекса для научных

и 1 о

исследовании в сфере применения локальной гипертермии.

Реализация результатов работы осуществлена путем внедрения экспериментального образца устройства для реализации локальной гипертермии в рамках научных исследований в сфере применения локальной гипертермии в НИИ онкологии СО РАМН (акт внедрения от 10.02.2012), а также путем внедрения в учебный процесс Томского государственного университета систем управления и радиоэлектроники (акт внедрения от 13.02.2012).

Апробация работы. Основные положения и отдельные результаты диссертационного исследования нашли свое отражение в трудах научных и научно-практических конференций различного уровня, в числе которых:

1. Ежегодная научно-практическая конференция студентов 1-4 курсов кафедры Промышленной электроники (Томск, 2009);

2. Всероссийская научно-техническая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "Научная сессия ТУСУР-2010" (Томск, 2010);

3. VI международная научно-практическая конференция "Электронные средства и системы управления" (диплом 1 степени за лучший доклад в секции "Биомедицинская электроника") (Томск, 2010);

4. Выставка научных достижений молодых ученых ТУСУРа (Томск,

2011).

Личный вклад автора:

1. Разработка структуры аппаратно-программного комплекса.

2. Разработка функциональной схемы электронного устройства стабилизации температуры, участие в создании экспериментального образца устройства, разработка конструкции игольчатых нагревателей.

3. Вывод формул для расчета количества нагревателей и размера зоны нагрева, а также для определения температуры в любой точке зоны нагрева.

4. Разработка схемы расчета параметров высокотемпературного воздействия на живые ткани на основании индивидуальных особенностей пациента.

5. Экспериментальная проверка точности стабилизации температуры, расчет погрешностей, проведение лабораторных экспериментов по определению эффективности применения устройства стабилизации температуры.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 научных работы, в том числе одна - в ведущем рецензируемом научном журнале, определенном ВАК Минобрнауки России для публикации результатов кандидатских и докторских диссертаций, получено три патента на полезные модели, подана одна заявка на патент на изобретение.

Структура и объем работы. Диссертационное исследование состоит из введения, четырех глав, заключения, списка использованных источников и приложений. Материалы диссертации изложены на 111 страницах основного текста, содержат 33 иллюстрации, 9 таблиц, 2 приложения. Библиографический список включает в себя 102 наименования.

Автор выражает благодарность за помощь в работе над диссертацией:

Семенову Валерию Дмитриевичу, к.т.н., профессору кафедры промышленной электроники ТУ СУР;

Голдаеву Сергею Васильевичу, д.ф.-м.н., профессору кафедры теоретической и промышленной теплотехники энергетического института НИ ТПУ;

Климову Игорю Александровичу, к.м.н., научному сотруднику НИИ онкологии СО РАМН.

Глава I. Метод локальной гипертермии, его исторические аспекты и использование на современном этапе

1.1 Краткая историческая справка

Применение гипертермии в лечении узловых и диссеминированных (распространенных) опухолей уже давно привлекает повышенное внимание врачей. Первые попытки использовать высокую температуру для лечения опухолей еще в IV веке до н.э. предпринимал Гиппократ, прижигая узловые формы распадающихся опухолей раскаленным железом. Известно его выражение: "Если не можешь излечить болезнь лекарством - прибегни к операции. Если болезнь неоперабельна - примени тепло. Если и это не помогло - исцелить больного невозможно". Изучение литературы по использованию гипертермии в онкологии, позволило выделить три этапа изучения этого вопроса [7].

Первый этап, длившийся до конца девятнадцатого века, характеризуется эмпирическим подходом к использованию тепловых воздействий в онкологии.

Второй этап соответствует первой половине прошлого столетия. В это время происходили многочисленные попытки научного обоснования применения высоких температур, как в экспериментальной, так и в клинической онкологии.

Третий этап начался с 60-х годов XX века и длится до сих пор. Начинает осуществляться углубленное изучение гипертермии, а также предпринимаются активные попытки эффективного использования ее в качестве компонента комплексного лечения злокачественных опухолей. Этот этап представлен целой серией сообщений, отношение к которым было то излишне восторженным, то необоснованно скептическим. В литературе неоднократно приводились случаи замедления или остановки роста злокачественных опухолей у человека и даже их полного исчезновения после инфекционных заболеваний, протекающих с высокой температурой.

К первому этапу относятся первые сообщения о воздействии на опухоль высокой температуры в конце XVII века. Так, в 1779 году были получены сведения о тормозящем влиянии лихорадки, вызванной малярией. В 1866 году отмечено полное исчезновение гистологически подтвержденной саркомы у больного после перенесенного рожистого воспаления. В последующие годы подобные сообщения начали встречаться чаще: указывалось на ликвидацию иноперабельных меланом, хорионэпителиом, костных сарком и других опухолей после инфекционных заболеваний, протекавших с высокой температурой. Тогда было сделано заключение, что выздоровление обусловлено высокой температурой тела. В различных клиниках США для лечения опухолей, начиная с 1893 года, применялись так называемые "токсины Со1еу" [7].

Несмотря на то, что указанные сведения убедительно свидетельствуют об эффективности этого метода или его комбинации с другими методами лечения, все перечисленные случаи излечения происходили при неконтролируемом повышении температуры. Кроме того, искусственное заражение онкологических больных инфекционными заболеваниями или введение эндотоксинов микроорганизмов не безопасно. Даже если для применения гипертермии используются пирогенные препараты (например, пирогенал), тем не менее, нет возможности получения и поддержания точно заданных температурных и временных параметров в пределах, необходимых для разрушения опухоли, особенно с учетом того, что воздействие температуры на организм может отрицательно влиять и на здоровые ткани.

Ко второму этапу относятся работы, посвященные изучению, так называемой, спонтанной регрессии опухолей человека. Так, например, в 1957 году были получены данные о 450 случаях спонтанной регрессии гистологически подтвержденных злокачественных опухолей. По его сведени�