автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Численное моделирование волновых процессов в активных средах

На правах рукописи

ПАШКОВ Руслан Анатольевич

ЧИСЛЕННОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВОЛНОВЫХ ПРОЦЕССОВ В АКТИВНЫХ СРЕДАХ

Специальность 05.13.18 - "Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ"

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва-2005

Работа выполнена на кафедре информатики Московского физико-технического института (Государственного университета)

Научный руководитель:

доктор физ.-мат. наук, Петров Игорь Борисович

профессор

Официальные оппоненты:

доктор физ.-мат. наук, Резниченко Галина Юрьевна

профессор

кандидат физ.-мат. наук Антоненко Максим Николаевич

Ведущая организация:

Физический институт имени П.Н.Лебедева РАН

Защита состоится " \Ь " оекаЬ^Й. 2005 г. в на заседании диссертационного совета к 212.156.02 при МФТИ в Московском физико-техническом институте по адресу 141700 г.Долгопрудный. Моск. обл., Институтский пер., д.9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МФТИ Автореферат разослан _ /5- МА&ЬрС.__ 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат физ.-мат. наук --у Федько О.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В последнее время особо актуальным становится мониторинг окружающей среды, изучение выживаемости и миграции бактериальных популяций в естественных условиях, изучение способов распространения и передачи инфекции. Математические модели таких процессов представляют собой системы уравнений в частных производных реакционно-диффузионного типа, а наблюдаемый во многих биологических системах механизм формирования пространственных структур связан с нарушением устойчивости однородного состояния системы. Помимо диффузионной неустойчивости существенным фактором является хемотаксис. Особый интерес представляет изучение направленного движения клеток по градиенту химического вещества (хемотаксиса) на поверхностях и внутри пористых сред. Это связано с тем, что основные хемосенсорные реакции проявляются именно в пограничных зонах, а не в свободных конвективных потоках. В первой главе работы предлагается математическая модель, которая обеспечивает получение пространственных структур, наблюдаемых в эксперименте и отражает динамику их формирования.

Во второй главе работы исследуется распространение волн возбуждения в проводящих волокнах Пуркинье. В серд-

'"'• '> ЕКА

ЛоИАЛ

це имеется собственный «электрогенератор» (водитель ритма) ~~ синусовый узел, расположенный в правом предсердии. В синусовом узле автоматически с определенной регулярностью происходит зарождение импульсов. Затем образовавшиеся импульсы по волокнам, называемым проводящей системой сердца, доставляются на обычные мышечные клетки предсердий и желудочков сердца, вызывая сердечное сокращение по следующей схеме:

Синоатриальный узел -> предсердия -> волокна пучка Гисса -> волокна Пуркинье -> мышцы желудочков.

Одним из факторов, определяющих правильную работу сердца, а именно согласованную передачу импульсов по описанной выше цепочке является то, что импульсы в нервных волокнах аннигилируют как при столкновении друг с другом, так и с непроводящими участками. Если происходит нарушение этого правила, то любое столкновение импульса с препятствием, или другим импульсом, порождает отражения, вносящие дезорганизацию в цепочке передачи возбуждения, что, как предполагается, может служить причиной некоторых аритмий сердца. Численное исследование различных режимов распространения импульсов возбуждения в одном из звеньев цепочки, описанной выше, проводящих волокнах

Пуркинье, и нахождение условий, при которых возникают отраженные импульсы, производится во второй главе работы.

Третья глава посвящена численному моделированию контракции кожных ран млекопитающих и выявлению различных сценариев заживления и возникновения патологий. Одним из биологических механизмов, способствующих заживлению раны, является стягивание (контракция), процесс, при котором происходит спонтанное закрытие ран кожи (с поражением на всю глубину). Стягивание раны представляет собой одну из наиболее мощных механических сил в организме, но иногда стягивание ведет к образованию контрактур — стойких деформаций, сопровождающихся косметическим дефектом. В третьей главе производится анализ математической модели, описывающей стягивание раны и образование коллагена, аналитическое определение области параметров, при которых возможно образование контрактур, предлагается численный метод для проведения вычислительных экспериментов, и анализируются их результаты. Цели работы

• Построение и аналитическое исследование модели, описывающей феномен формирования пространственных структур хемотактильными клетками Е coli; построение численно-

го метода для решения полученных уравнений и проведение вычислительных экспериментов.

• Численное исследование распространения импульсов возбуждения в сердечных волокнах Пуркинье с использованием модели МакАллистера-Нобла-Тсиена.

• Аналитическое и численное иследование математической модели, описывающей процесс контракции кожной раны млекопитающих.

• Разработка комплекса программ для проведения численных экспериментов и визуализации полученных результатов. Научная новизна

Результаты численных экспериментов продемонстрировали-

• Предложенная в модель вполне адекватно отражает механизм межклеточной регуляции в бактериальной колонии E.coli, обуславливающий образование сложных пространственных структур. С помощью вариации параметров модели удалось получить структуры, наблюдаемые в эксперименте, и исследовать динамику их формирования

• В модели МакАллистера-Нобла-Тсиена волокна Пуркинье возможен солитоноподобный режим распространения импульсов возбуждения. В этом случае пространственные профили импульса представляют собой дублеты, состоящие из

высокоамплитудного лидера и низкоамплитудной волны за ним. Высокоамплитудные лидеры аннигилируют при столкновениях друг с другом или непроводящими препятствиями. Вслед за ними движутся низкоамплитудные волны, амплитуда которых возрастает после столкновения. В резульгаге во?-никают два эхоимпульса, разбегающихся в разные стороны (в случае столкновения двух импульсов) или отраженный импульс (в случае с препятствием).

• В зависимости от соотношения параметров модели, описывающей контракцию кожной раны, система может эволюционировать как по сценарию образования патологии, так и по нормальному процессу заживления. Также было установлено, что патологии можно избежать или уменьшить ее под-следствия при своевременном "внешнем" вмеша1ельс!ве в параметр^ системы, регулирующие производство/распад химического фактора роста или чувствительность рецепторов бактерий.

• Разработаны разностные схемы, методы их решения и визуализации полученных данных для решения задач структу-робразования в колониях кле,ток Е.соИ, распространения импульсов возбуждения в проводящих волокнах Пуркинье и котракции кожных ран млекопитающих.

• Разработаны численные методы и комплекс программ, позволяющие проводить численные эксперименты и визуализировать полученные результаты.

Практическая ценность

• Экология микроорганизмов, мониторинг окружающей среды, биосенсорика - области, где хемотаксис бактерий мог бы найти применение. Дело в том, что хемотаксическая система бактерий очень чувствительна к малейшим изменениям жизненно важных химических компонентов окружающей среды и порог хемосенсорной чувствительности составляет миллионные доли молярной концентрации таких веществ.

• Изучение солитоноподобного распространения импульсов возбуждения в проводящих волокнах Пуркинье, что, как предполагается, является одной из причин аритмии сердца.

• Для медицинской практики важными вопросами являются различные сценарии заживления кожных ран, при которых возникают патологии, что и исследовалось в работе. Достоверность полученных результатов обеспечивается

• Обоснованием и выбором моделей используемых при описании реакционно-диффузионных процессов в биологических средах.

• Тестированием разработанного програмного обеспечения, в результате которого было получено совпадение результатов вычислений с эталонными.

• Использование устойчивых разностных схем, аппроксимирующих используемые системы уравнений в частных производных.

На защиту выносятся

• Модель и результаты численного моделирования образования пространственных структур хемотактильными бактериями E.coli.

• Результаты численного моделирования распространения нелинейных импульсов в проводящих волокнах Пуркинье.

• Результаты аналитического анализа и численного моделирования контракции кожных ран млекопитающих. Апробации работы

Основные результаты работы докладывались на XLIV- XLVII научных конференциях МФТИ (2001-2004 гг.), научных семинарах кафедры информатики в 2002-2005 гг. Публикации

По теме диссертации опубликованы 6 статей и 3 тезисов докладов на научных конференциях. Из совместных публикаций в диссертации использованы только результаты автора.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения и списка использованных источников. Каждая глава посвящена решению одной задачи, и состоит из постановки задачи, математической модели, аналитического исследования модели, описания численных экспериментов и выводов. Работа изложена на 110 страницах, содержит 50 рисунков (графиков, схем и изображений). Список использованных источников включает 80 наименований, из них 37 на русском языке.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность диссертационной работы, сформулированы цели и задачи исследования, обоснованы их научная новизна и практическая значимость. В первой главе работы предлагается и исследуется модель, описывающая процесс формирования пространственных структур подвижными хемотактильными клетками E.coli.

На основании аналитического обзора публикаций, а также исходя из экспериментальных данных ранее проводившихся работ, рассмотрены существующие модели, описывающие образование структур в биологических системах и сформулированы основные требования к постановке задачи. В постановке задачи описыва!ются начальные условия и

процессы, которые должны быть описаны в рамках модели Начальная колония представляет собой каплю с высоким содержанием клеток, помещенную в чашку Петри с определенным количеством субстрата. Клетки, потребляя субстрат, вырабатывают аттрактант. По мере роста колонии часть клеток двигается от точки посева концентрическим кольцом. В некоторый момент при движении кольца неоднородность распределения аттрактанта в нем увеличивается до такой степени, что начинается сегментация кольца с образованием агрегатов. Клетки, близкие к первому кольцу, устремляются к нему вследствие повышенной концентрации аттрактанта в области формирования агрегатов. Клетки, находящиеся далеко от кольца, движутся далее, образуя тем самым второе кольцо. Через некоторое время первое кольцо распадается на агрегаты. Процесс повторяется вплоть до достижения бактериями границ чашки Петри. Тип рисунка зависит от начального количества субстрата. При низких концентрациях наблюдается расширяющееся кольцо, которое движется от точки посева колонии и не сегментируется. При повышении начального количества субстрата, градиент аттрактанта, генерируемый расширяющимся кольцом, оказывается достаточно большим для того, чтобы увлечь за собой часть клеток из почти закон-

чивших свое формирование агрегатов первого набора и агрегаты следующего набора формируются напротив агрегатов из предыдущей структуры. Этот процесс повторяется до конца, и таким образом получается структура с радиальным расположением агрегатов. При более высоких концентрациях субстрата кольцо не увлекает за собой клетки агрегатов и. вследствие пониженной плотности в кольце в местах формирования предыдущего набора агрегатов, новые агрегаты образуются между старыми. В конечном счете, получается так называемая гексагональная структура. При дальнейшем повышении концентрации субстрата образуются агрегаты с "'хвостами" в гексагональной структуре.

Таким образом, результаты численных экспериментов продемонстрировали, что предложенная модель отражает механизм межклеточной регуляции в бактериальной колонии, обуславливающий образование сложных пространственных структур, в соответствии с экспериментальными данными, а с помощью вариации параметров модели удалось получи 1ь структуры, наблюдаемые в эксперименте, и исследовать динамику их формирования.

Во второй главе работы моделируется распространение нелинейных импульсов возбуждения в проводящих сердечных волокнах Пуркинье.

Описывается цикл работы сердца, а также роль волокон Пуркинье в распространении импульсов возбуждения. В рамках модели МакАллистера-Нобла-Тсиена волокно Пуркинье рассматривается как проводящий кабель, а уравнения, связывающие баланс токов и напряжений выглядят следующим образом:

дЕ _пд2Е 1{Е,Еш,ЛЕ)) д( дг С

дг г-г(Е)

— =-5 ге{т,п,а./,.у,<?,/•}. (2)

где Е(х,0 - электрический потенциал внутри мембраны в точке х в момент времени потенциал внешней среды считается нулевым. В — коэффициент электрической диффузии волокна, С — удельная проводимость мембраны волокна, / — поверхностная плотность суммарного тока ионов через мембрану, зависящая от потенциала Е, равновесного потенциала ионов натрия Ека и кинетических переменных т, И, с/, ^ 5, Х[, Х2, q. г. На границах устанавливались нулевые значения первых дЕ

производных — в случае изолированного волокна, а при ис-дх

следовании импульсов возникающих на концах волокон, на короткое время устанавливаются в значения отличные от нуля. Солитоноподобные режимы искались исходя из предположения, что для их существования в системе реакционно-

I _

диффузионных уравнений в частных производных, описывающих возбудимую среду, необходимо, чтобы соответствующая система обыкновенных дифференциальных уравнений локальной кинетики (система, получающаяся из (1-2) заданием В - 0) была близка к глобальной бифуркации предельного цикла. В качестве управляющего параметра был выбран равновесный натриевый потенциал по следующим соображениям:

1. В физиологически нормальном режиме волокно Пур-кинье функционирует как автоколебательная система, периодически генерирующая импульсы (Еы& ~ 40 мВ). Система уравнений, описывающая локальный элемент является автоколебательной при а= 40 мВ, и численные решения дос га-точно хорошо совпадают с экспериментальными.

2. Волокно переходит из автоколебательного режима в ждущий при достаточном снижении £ка.

Таким образом, можно предположить, что при уменьшении пераметра системы Е^а осуществляется переход сис-

темы из автоколебательного режима в ждущий, и что этот переход будет следовать по сценарию глобальной бифуркации предельного цикла. В численных экспериментах такой переход был обнаружен. Диапазон значений, при которых проводились расчёты, равен: 11мВ < £Ыа < 40мВ. Численно были исследованы следующие случаи. Столкновение импульса с непроводящим препятствием - правым концом волокна. В зависимости от значения параметра Ейа наблюдалось три режима - автоколебания, аннигиляция, отражение. В автоколебательном режиме, начальное возбуждение переключает волокно в режим, когда из точки возмущения периодически 1е-нерируются импульсы, которые достигают правой стенки и гаснут. В аннигиляционном режиме импульс, при достижении правой границы, гаснет, и волокно переходит в режим покоя. В режиме отражения импульс, при достижении правой границы, отражается и движется в обратном направлении. Далее сталкивается с левой границей, но поскольку на ней уже поддерживается условие непроницания, то отражается от неё и процесс повторяется.

Взаимодействие двух импульсов. Импульсы инициировались одновременно краевыми условиями и двигались навстречу друг другу, потом сталкивались в точке х = 1/2. В за-

висимости от значений параметров и Ь эффекты, наблюдаемые в этом случае были такие же, как и в случае с одним импульсом при длине расчётной области Ы2.

Также в ходе численных экспериментов установлено, что пространственные профили импульса в условиях солито-ноподобного режима представляют собой дублеты, состоящие из высокоамплитудного лидера и низкоамплитудной волны за ним, и получено подтверждение, что солитонопо-добные режимы являются нормальным явлением в биологических средах при выполнении надлежащих условий. В третьей 1лаве решается задача численного моделирования контракции кожных ран млекопитающих и находятся условия, при которых возникают различные патологии. Процесс заживления кожной раны состоит из трех последовательных, перекрывающихся во времени фаз: воспаления, регенерации и эпителизации. В рамках данной работы интерес представляет фаза регенерации, в которой происходят процессы образования и созревания грануляционной ткани и стягивания, параллельно с интенсивным образованием коллагена. При этом происходит постоянная регуляция между синтезом и распадом коллагена под влиянием специальных ферментов эпидермиса и грануляционной ткани. Фибробласты и обра-

чуемые ими коллагеновые волокна также способствуют развитию феномена раневой контракции, заключающегося в равномерном концентрическом уменьшении площади раны за счет сближения ее краев без образования новой ткани, таким образом, значительно ускоряя процесс заживления. Аномальная регуляция регенерации клеток и контракции могут привести к образованию гипертрофированных шрамов (в которых вновь образовавшаяся ткань находится над плоскостью кожи) или келоидов (когда границы рубца не совпадают с начальными границами раны). Наблюдаемые отклонения от нормального процесса заживления характеризуются повышенными значениями концентраций фибробластов, коллагена и ферментов, регулирующих процессы в данной фазе. Упрощенная математическая модель, описывающая процессы во второй фазе заживления кожной раны рассматривается ниже. Уравнение, описывающее плотность фибробластов:

Ас

&

Г \ г . \

пу„--——-гпЧс

(/? + с)2

+ <7

1 + -

В + с

(1- уп)п- 8п (3)

Движение фибробластов управляется диффузией с коэффициентом и хемотаксисом. Кинетические слагаемые описывают соответственно логистический рост клеток, стимулируемый фактором роста с, и гибель.

Уравнение, описывающее плотность фактора роста:

5/ ус +с

Распространение фактора роста включает в себя диффузию (с постоянным коэффициентом). Кинетические уравнения, описывающие взаимодействие фактора роста С с рецепторами фибробластов /? получаются из следующей реакции: Я + С —>/? + рСи/? + С—>/?, где р - некоторое неизвестное целое положительное число. Уравнение, описывающее плотность коллагена:

Кинетическое слагаемое описывает синтез коллагена фиб-робластами и миофибробластами стимулируемый фактором роста с, и расщепление обоими типами клеток. Анализ модели в окрестности однородного стационарного состояния позволил установить, что у системы возможны следующие стационарные точки на фазовой плоскости:

1. Нулевая, ро = (п, с, р) = (0, 0, 0)

2. Нормальная кожа, р„ - (и, с, р) = (1, 0, 1)

3. Патологическое состояние,р+= («+, с^, р+),р. ~ (я, ср.) Существование данных точек, а также их устойчивость опре-

(5)

деляется соотношением параметров 01 = кс I у С8С. (б)

В случае нормального заживления (когда не превышает некоторого значения Оо), точка р„ глобально устойчива. При повышении значения О (Оо < П < ПО точка р„ становится локально устойчивой и появляется два патологических состояния: неустойчивое р., и локально устойчивое р+, причем граница областей притяжения проходит через точку р.. При дальнейшем повышении О (О. > О)) точкар+ становится глобально устойчивой. Заметим, что изменять значение £1 можно изменением любой из констант, входящей в соотношение (6). С биологической точки зрения это означает, что при С! < С20 заживление происходит при любых начальных условиях, аналогично, при О > О] система будет эволюционировать к устойчивой патологической точке. Наибольший интерес представляет вариант, когда Оо < О < П]. В этом случае поведение системы существенно зависит от начального пространственного распределения переменных, т. е. при одних начальных данных система может целиком оставаться в области притяжения ро, при других эволюционировать к р+ во всех точках расчетной области, приводя к патологическому сценарию заживления. В результате численных экспериментов было установлено следующее:

1. Если ¡Q изменять во времени извне, т. е. если сначала Q > С2о, а через некоторое время О. < Qo, система в конечном итоге эволюционирует к но патология успевает значительно распространиться за пределы границы поражения, что противоречит клиническому опыту.

2. Если Q > Qo в зоне поражения, и Q < Q0 за ее пределами, то из-за диффузии фактора роста патология также значительно распространяется за пределы зоны поражения, хотя при этом уже наблюдается две области - в одной система находится в точке ро, а в другой в /?+.

3. При увеличении влияния хемотаксиса (задаваемого параметром а в уравнении (1)) и выполнении условия Q < Qo-возрастает пиковое значение концентрации фибробластов в зоне поражения. Из уравнения (3) следует, что это приводит к увеличению концентрации фактора ростами вследствие этого наблюдается неравномерное восстановление коллагена. А поскольку коллаген является "подложкой", на которой растут клетки кожи, то это также может приводить образованию шрамов, несмотря на то, что в конечном итоге система эвов-люционирует к точке рп. Причем в этом случае нарушения в структуре коллагена не выходят за пределы начальной зоны поражения.

В заключении приводятся основные результаты работы:

1. Предложена модель и численный метод решения, описывающая динамику формирования пространственных структур хемотактильными клетками E.coli. Реализована программа, выполняющая численный расчет и визуализацию полученных данных.

2. Установлено, что в зависимости от начальной концентрации субстрата, зависит динамика формирования структур, а также их вид.

3. В результате численных расчетов получены структуры, наблюдаемые в реальном эксперименте.

4. Проведено численное исследование процесса распространения импульсов возбуждения в проводящих волокнах Пур-кинье.

5. Установлено, что солитоноподобные режимы распространения импульсов являются нормальным явлением в волокнах Пуркинье, при значениях равновесного натриевого потенциал £Na, вблизи критического значения, соответствующего бифуркации в системе.

6. Проведено численное исследование динамики контракции кожной раны.

7. Установлено, что аномалии, проявляющиеся в виде шрамов и рубцов при заживлении кожных ран, могут возникать как вследствие избыточной выработки фактора роста, так и хемотаксиса при повышенной чувствительности рецепторов клеток. Это позволило понять, на какие параметры системы нужно влиять, чтобы минизировать отклонения от нормального процесса заживления.

РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ

1. Лобанов А.И.. Пашков P.A., Петров И Б, Полежаев А А Компьютерное моделирование волновых процессов в колониях клеток E.coli // Труды XLIII научной конференции МФТИ «Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук». Часть VII «Управление и прикладная математика». — М.-Долгопрудный: МФТИ, 2000. — С. 50.

2. Лобанов А.И., Пашков P.A., Петров И.Б., Полежаев А.А Формирование пространственных структур подвижными хе-мотактильными бактериями ESCHERICHIA COLI // Управление и обработка информации: модели процессов: Сб. ст. / Моск. физ.-тех. ин-т. — М., 2001. — С. 73 - 94.

3. Лобанов А.К, Пашков P.A., Петров И.Б., Полежаев А.А Формирование пространственных структур подвижными хе-мотактильными бактериями Escherichia coli // Электронный журнал «Исследовано в России». — М.,2002. — С. 874 - 884. http://zhurnal.ape.relan.ru/articles/2002/078.pdf

4. Лобанов А.И., Пашков P.A., Петров И.Б., Полежаев А.А Формирование пространственных структур хемотактильными

бактериями Escherichia coli // Матем. моделирование. — 2002. Т. 14, №10, —С. 17-26.

5. Лобанов А.И., Пашков Р. А , Петров И Б., Полежаев А А Математическая модель формирования пространственных структур хемотактильными бактериями ESCHERICHIA COLI // Компьютерные модели и процессы медицины. Серия «Ки-бернентика»: Неограниченные возможности и возможные ограничения. РАН. - М: Наука. 2001. — С. 264 - 273.

6. Пашков P.A., Петров И.Б. Численное моделирование распространения импульсов в проводящих сердечных волокнах Пуркинье // Труды XLV научной конференции МФТИ «Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук». Часть VII «Прикладная математика и экономика». — М.Долгопрудный: МФТИ, 2002. — С. 47.

7. Пашков P.A., Петров И.Б. Моделирование распространения импульсов в волокнах Пуркинье // Обработка информации и моделирование: Сб. ст. / Моск. физ.-тех. ин-т. — М.. 2002, —С. 171 -181.

8. Пашков Р.А Моделирование контракции кожных ран млекопитающих // Труды XLVII научной конференции МФТИ «Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук». Часть VII «Управление и прикладная математика». — М.-Долгопрудный: МФТИ, 2004. — С. 52.

9. Пашков P.A. Численное моделирование контракции кожной раны // Процессы и методы обработки информации: Сб. ст. / Моск. физ.-тех. ин-т. — М., 2005. — С. 194 - 201.

Of Г

РНБ Русский фонд

2007-4 5421

Пашков Руслан Анатольевич

Численное моделирование волновых процессов в активных

средах

Автореферат

Подписано в печать 15.11.2005 Усл. печ. л. 1.5. Тираж 80 экз. Заказ № 436.

Московский физико-технический институт (Государственный университет) Печать на аппаратуре Rex-Rotary Copy Printer 1280.

141700, Московская обл., г. Долгопрудный, Институтский пер 9

31 ЯНВ 200&

ВВЕДЕНИЕ.

ЧИСЛЕННОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ФОРМИРОВАНИЯ ПРОСТРАНСТВЕННЫХ СТРУКТУР В КОЛОНИЯХ ХЕМОТАКТИЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ ESCHERICHIA COLI.

ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ.

Математическая модель.

Линейный анализ системы.

Схема численного эксперимента.

Результаты численных экспериментов.

ЧИСЛЕННОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИМПУЛЬСОВ ВОЗБУЖДЕНИЯ В ВОЛОКНАХ ПУРКИНЬЕ.

Модель МакАллистера-Нобла-Тсиена волокна Пуркинье.

Столкновение импульса с непроводящим препятствием.

Взаимодействие двух импульсов.

Анализ полученных результатов.

ЧИСЛЕННОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ КОНТРАКЦИИ КОЖНОЙ РАНЫ.

Математическая модель.

Оценка параметров модели.

Численный метод решения.

Результаты численных экспериментов.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ.

Численные методы играют значительную роль в исследованиях волновых процессов в активных средах. Это связано с тем, что для существенно нелинейных и неконсервативных систем точные решения могут быть найдены только для упрощенных моделей. В остальных случаях приходится ограничиваться приближенными, качественными методами исследования моделей, причем правильность качественных оценок как правило требует проверки с помощью вычислительных экспериментов.

Хемотаксисом называют движение подвижных микроорганизмов, под влиянием химических веществ. Поскольку одним из свойств организма является его способность двигаться и обмениваться веществом с окружающей средой, без преувеличения можно сказать, что хемотаксису в той или иной степени подвержены все живые формы.

Интерес к изучению хемотаксиса связан с тем, что основные хемосенсорные реакции проявляются именно в пограничных зонах, а не в свободных конвективных потоках, и хемотаксис бактерий находит все возрастающее практическое применение в следующих областях:• утилизация бактериями промышленных отходов• мониторинг окружающей среды• приспособление, выживаемость и миграция бактериальных популяций в естественных условиях• способы распространения и передачи инфекции• образование и развитие биологических пленок• биосенсоры на основе хемотаксиса бактерий• симбиотические отношения с микроорганизмами, минеральными, растительными и животными формами Способность бактерий скапливаться вокруг кусочков пищи была открыта Левенгуком. Однако целенаправленные исследования хемотаксиса были начаты лишь в конце XIX века. В частности, простой количественный способ измерения хемотаксиса был предложен Пфеффером. В его работах были заложены основы терминологии и впервые использована классическая методика подсчета числа бактерий, входящих в капиллярную трубку, заполненную раствором исследуемого вещества. Химические вещества, привлекающие микроорганизмы, получили название аттрактантов, а отталкивающие -репеллентов. Само же явление двигательной реакции микроорганизмов на химический раздражитель получило название "хемотаксис". Наилучшими аттрактантами и репеллентами оказались органические вещества: сахар, аминокислоты, спирты. Кроме того, характер хемотаксической реакции сильно зависел от природы испытуемого химического соединения и изучаемого вида бактерий. Исследования Рочерта показали, что движение на аттрактанты можно избирательно подавлять, ингибируя реакцию на мясной экстракт повышением концентрации этилового спирта или хлороформа. Исследования по хемотаксису, предпринятые в конце XIX века, носили разрозненный характер и не привели к созданию широкого направления исследований, что, по-видимому, было связано с отсутствием в то время серьезной техники и научной основы, позволившей бы достигнуть определенного успеха в понимании явления. Дальнейшие исследования хемотаксиса фактически прекратились вплоть до 60-хгодов XX столетия. В начале 60-х годов проблемой хемотаксиса заинтересовался Адлер. В качестве основного объекта он избрал кишечную палочку Е. coli, для которой структурные особенности и биохимические процессы были наиболее детально изучены.

Математические модели таких процессов представляют собой системы уравнений в частных производных реакционно-диффузионного типа, а наблюдаемый во многих биологических системах механизм формирования пространственных структур связан с нарушением устойчивости однородного состояния системы вследствие хемотаксиса. В первой главе работы предлагается и исследуется реалистичная математическая модель, которая воспроизводит пространственные структуры в колониях подвижных хемотактильных клеток Е. coli и динамику их формирования.

В течение последних десятилетий наметился значительный прогресс в математическом описании функций различных органов и в особенности сердечно-сосудистой системы. Это стало возможным благодаря значительной аналитической работе, проведенной экспериментаторами: биохимиками, морфологами, физиологами, специалистами по молекулярной биологии. Результатами этой работы являются открытия различных схем функционирования клеток, в рамках которых упорядоченно в пространстве и времени протекают различные биологические и физико-химические процессы. <■ Следующим важным обстоятельством, способствующим? привлечению математического аппарата в физиологию, являетсятщательное экспериментальное определение констант скоростей значительного количества внутриклеточных реакций, определяющихфункции клеток. Без этих данных невозможно аналитическое и численное исследование внутриклеточных процессов.

Также важным фактором, определившим успех математического моделирования в биологии, является развитие мощных вычислительных средств в виде персональных компьютеров и суперкомпьютеров, а также доступ к программным библиотекам, позволяющим использовать вычислительную мощность компьютерных систем. Это связано с тем, что обычно процессы, отвечающие за ту или иную функцию клеток или органов, многочисленны, и охвачены петлями прямой и обратной связей, а также описываются системами нелинейных уравнений, которые не решаются аналитически, но могут быть решены численно при помощи компьютера. И таким образом, правильность предположений, сделанных при построении моделей описывающих, явления в клетках и органах, может быть оценена в результате численных экспериментов.

Несмотря на то что экспериментальные данные используются в качестве постулатов моделей, важным теоретическим компонентом моделирования является необходимость некоторых разумных допущений и предположений, которые являются гипотезами и могут быть подвергнуты экспериментальной проверке.

Таким образом, модели становятся источниками гипотез, которые можно проверить в эксперименте. В свою очередь эксперимент подтверждающий или опровергающий ту или иную гипотезу может способствовать уточнению модели.

В настоящее время во всем мире нарушения работы сердца являются основной причиной смерти людей. Поэтому исследования,связанные с физиологией сердца являются одними из приоритетных в различных областях науки, включая биофизику и математическое моделирование. Изучение закономерностей проведения импульсов в сердечных тканях имеет большое прикладное значение для кардиологии. Аритмии, экстрасистолии и фибрилляции хорошо объясняются существующей теорией проведения импульсов в возбудимой среде. В нормальной сердечной мышце наблюдается феномен уязвимости, заключающийся в возникновении дополнительных сокращений при стимуляции ткани импульсами с определенным периодом Т. На экспериментах с полоской правого желудочка кошки было показано, что при нарастании частоты импульсов с некоторого значения периода возникает постепенное увеличение дополнительных сокращений вплоть до множественной экстрасистолии, а затем происходит резкое снижение числа*проходящих импульсов. Интервал значений периода, при которых возникают экстрасистолы, называется шириной уязвимой зоны, характеризующая предрасположенность ткани к аритмиям. Анализ моделей проведения импульсов в сердечной мышце позволяет вычленить две причины уязвимости: ревербератор и эхо, а также рассчитать участки гиперплоскости всех возможных параметров ткани, при которых уязвимость существует. Таким образом, в сердечной мышце во время фибрилляции возникают ревербераторы или эхо. И эти ? источники волн в большинстве своем имеют предельное время жизни,t однако, согласно экспериментальным данным, фибрилляции могутбыть достаточно продолжительны. Это объясняется взаимодействием различных источников волн в среде. Например, если в среде имеетсятолько 2 области с повышенной рефрактерностью, ревербератор, возникший на одной области, может породить второй ревербератор на второй области, а тот может перезапустить первый ревербератор после окончания его времени жизни. Этот феномен называется размножением ревербераторов. То же можно сказать и про источники эха. Если один источник заканчивает испускать волны до того, как останавливается второй, то последний может перезапустить первый и так далее.

Таким образом, уже две области при определенных условиях могут стать причиной значительной трансформации ритма. Если же в среде большое число неоднородных по рефрактерности областей, способных к генерации источников волн в данных условиях, то области уязвимости на гиперплоскости возможных параметров увеличиваются. Вторая глава работы посвящена численному изучению распространения импульсов возбуждения в проводящих сердечных волокнах Пуркинье а также условиям, при которых возникают отраженные импульсы, что может являться одной из причин аритмии сердца.

Последние два десятилетия характеризует значительный прогресс в вопросах лечения ран:• биологические механизмы заживления теперь установлены на анатомическом, биохимическом и молекулярном уровнях;• предприятия медицинской промышленности убедились в пользе разработок более эффективных способов лечения ран и, следовательно, в необходимости поддержки исследований по вопросу их заживления;• разработка новых фармакологических препаратов за счет прорыва в области молекулярной биологии будет способствовать более эффективному заживлению как обычных, так и длительно незаживающих ран;• улучшились возможности реконструктивной хирургии с разработкой методов пересадки мышечных и кожно-мышечных лоскутов, а также микрососудистой техники для пересадки свободных тканевых трансплантатов.

В процессе заживления ран участвуют три биологических механизма. Эпителизация — это процесс, при котором клетки многослойного плоского эпителия перемещаются и пролиферируют, закрывая дефекты (с поражением не на всю глубину) кожи или слизистой оболочки. Примерами такой эпителизации могут служить заживление ран на месте взятия неполных по глубине донорских лоскутов для пересадки кожи, заживление ссадин, волдырей, ожогов I и 1Г степеней. Стягивание (контракция) раны — процесс, при котором происходит спонтанное закрытие ран кожи (с поражением на всю глубину) или сокращение после повреждения просвета трубчатых органов, таких как общий желчный проток или пищевод. Отложение коллагена — это процесс, при котором фибробласты перемещаются к месту повреждения и продуцируют новый соединительнотканный матрикс. Переплетающиеся в различных направлениях коллагеновые волокна обеспечивают прочность и интегрированность рубца во всех хорошо заживших ранах.

Стягивание раны представляет собой одну из наиболее мощных механических сил в организме. По поводу точного биологического механизма, лежащего в основе этого процесса, существуют различные, зачастую противоположные, точки зрения.

Во многих случаях стягивание раны, являющееся нормальным, активным биологическим процессом, ведет к образованию контрактур — стойких деформаций, сопровождающихся косметическим дефектом. Наиболее драматичными являются контрактуры. Потеря участка кожи в результате ожога или механической травмы может сопровождаться контрактурой, поскольку в процессе заживления раны края кожи сближаются друг с другом для ее закрытия. Особенно часто это наблюдается в области сгибательной поверхности суставов, например на шее или на ладонной поверхности пальцев.

Экспериментально установлено присутствие в стягивающейся открытой кожной ране фибробластоподобных клеток, в цитоплазме которых имеются компоненты, характерные как для фибробластов, так и для гладкомышечных клеток. Такие клетки называются «миофибробласты». Более того, миофибробласты в значительном количестве обнаружены в тканях человека при некоторых состояниях, таких как контрактура Дюпюитрена, послеожоговые контрактуры. Пиковое количество этих клеток отмечается в процессе стягивания рубца и после его завершения.

Все попытки использовать фармакологические препараты для коррекции контракции раны потерпели неудачу. Например, некоторые исследователи пытались притормозить стягивание открытой раны с помощью ингибиторов функции гладких мышц, который давал эффектлишь до тех пор, пока находился на раневой поверхности. Наложение шины в области формирующейся контрактуры не предотвращает ее образования. Как только шину удаляют, мощные биологические силы перемещают края раны в такое положение, в котором они бы находились, если бы шину совсем не накладывали. При лечении контрактур существует ряд оправдавших себя принципов. Во-первых, необходимо установить, является ли рубец зрелым или незрелым. Зрелый рубец — мягкий и податливый, тогда как незрелый рубец может быть несмещаемым, уплотненным, гипертрофическим и даже напряженным. Остаточные миофибробласты и воспалительные клетки создают контрактуру под кожным трансплантатом, равно как и при других попытках закрыть незрелый рубец.

В третьей главе производится анализ математической модели, описывающей стягивание раны и образование коллагена, аналитическое определение области параметров, при которых возможно образование контрактур, предлагается численный метод для проведения вычислительных экспериментов, и анализируются их результаты.

Динамические процессы, рассматриваемые в работе являются автоволновыми, то есть они являются самоподдерживающимися в активных нелинейных средах и сохраняют свои характеристики за счет распределенного в системе источника энергии. Эти характеристики -* скорость распространения возмущения, период, амплитуда и форма - в» установившемся режиме зависят только от локальных свойств среды ине зависят от начальных условий, а на достаточном удалении от границы - от краевых.

Численное моделирование формирования пространственных структур в колониях хемотактильных бактерий Escherichia coliНарушение устойчивости однородного состояния биологической системы часто приводит к формированию пространственных структур. Такие процессы описываются математическими моделями представляющими собой системы уравнений в частных производных реакционно-диффузионного типа (см., напр., [1-3,5-14]). Кроме диффузионной неустойчивости существенным фактором, который может способствовать структурообразованию, является таксис [4], т. е. направленное движение клеток по градиенту химического вещества (хемотаксис) или механического напряжения (гаптотаксис). Примерами таких моделей могут служить работы по локализации лейкоцитов, устремляющихся к месту воспаления [16-18], по формированию структур амебами D. discoideum [19], модель для структур, формирующихся в процессе эмбриогенеза [20], модели, описывающие процессы пигментации у крокодилов [21] и змей [22] и другие.

Большинство моделей, описывающих агрегацию хемотактильных клеток, относится к случаю их постоянного общего количества. Исключение составляет работа по моделированию бегущей волны [23], в которой клетки рождались и гибли по мере продвижения волны. Существует ряд моделей, которые пытаются объяснить возникновение упорядоченных пространственных структур в колониях подвижных бактерий. Так в работе [24] предложена модель формирования кольцевых структур в бактериальных системах, исходящая из предположения о наличия задержки в отклике клеток на внешние сигналы. Эта модель успешно объяснила структуры в видестационарных концентрических колец плотности бактерий, но оказалась недостаточной для объяснения более сложных структур.

Вудвард с сотрудниками в [25] предложили модель, описывающую структуры, формируемые подвижными клетками S. typhimurium на жидком субстрате. Модель смогла качественно объяснить наблюдаемые структуры. Однако следует подчеркнуть, что кинетика формирования и сами структуры в этом случае существенно отличаются от тех, что наблюдаются в колониях Е. coli, в частности, формированию структуры предшествует распространение бактерий по всей чашке Петри, что значительно упрощает вид модели.

Математическое описание структур, возникающих в колониях Е. coli, содержится в модели [26]. Эта модель смогла воспроизвести некоторые структуры, наблюдаемые в экспериментах, однако динамика их формирования не совпадает с наблюдаемой на опыте. Кроме того, часть из исходных положений модели явно противоречит тому, что известно о системе.

В экспериментальных работах [27-28] исследовалось формирование пространственных структур клетками Е. coli. Структуры имеют вид перфорированных концентрических колец. Также рассматриваются условия, при которых возникают такие структуры.

Как выяснилось, клетки агрегируются в ответ на градиент аттрактанта, поскольку аспартатовые рецепторы клеток чувствительны к нему. Аттрактант вырабатывается самими клетками и его производство может быть инициировано кислородным стрессом. Поскольку количество кислорода ограничено то, возможно, привысоких концентрациях клеток агрегация является средством коллективной защиты.

Эксперименты проводились в двух средах и получившиеся структуры отличались упорядоченностью и временем формирования.

В полутвердой среде (агар-геле) по следам расширяющегося от начальной колонии кольца возникали агрегаты, определенным образом расположенные относительно друг друга. Сначала агрегаты проявляют себя как некие неоднородности плотности клеток в кольце, которые потом усиливаются, пространство между ними освобождается от клеток. На первом этапе клетки в агрегатах подвижны и могут двигаться как единое целое, однако затем они теряют свою подвижность, и структура оказывается "замороженной".

В жидкой среде с единым питательным раствором получались структуры более низкой симметрии и на более коротком промежутке времени.

Эксперименты с различными штаммами позволили выяснить, что структуры образуются, когда клетки подвижны и хемотактильны. Также были исследованы различные субстраты. Применимыми оказались наиболее окисленные формы — например, санкционат.

Детальное исследование выработки аттрактанта в хемотаксисном аппарате — сосуде, разделенном на две равные части пористой перегородкой, позволило установить следующие факты:1. аттрактант низкомолекулярен2. аттрактант вырабатывается в ответ на воздействие продуктов дыхания3. чувствительность клеток к аттрактанту может быть блокирована насыщением аспартатовых рецепторов.

В экспериментальной работе [29] исследуется динамика формирования структур с высокой упорядоченностью, состоящих из агрегирующих клеток, растущих из начальной малой колонии на определенных видах субстратов.

Высокая упорядоченность структуры возникает из-за взаимодействия двух источников аттрактанта — расширяющегося кольца и малоподвижных точечных агрегатов. Геометрия рисунка меняется в зависимости от того, как долго агрегаты сохраняют свою подвижность, что в свою очередь зависит от начальной концентрации субстрата.

Структуры возникают при условии, что начальная концентрация субстрата выше некоторого порогового значения. При низких концентрациях субстрата наблюдается расширяющееся кольцо, медленно движущееся от точки начального введения колонии клеток. При повышении концентрации субстрата за кольцом возникают агрегаты, расположенные концентрическими кольцами и лежащие на радиальных лучах - это так называемая радиальная структура. При еще более высоких концентрациях агрегаты располагаются в шахматном порядке — это так называемая гексагональная структура. При дальнейшем повышении концентрации также образуется гексагональная структура, но агрегаты имеют вытянутую форму.

Постановка задачиНачальная колония представляет собой каплю с высоким содержанием клеток, помещенную в чашку Петри с определенным количеством субстрата. Клетки, потребляя субстрат, вырабатывают аттрактант. Экспериментально установлено, что мере роста клеток на периферии образуется концентрическое кольцо, движущееся от точки введения. При движении кольца концентрация клеток и неоднородность распределения аттрактанта в нем увеличивается до такой степени, что начинается сегментация кольца с образованием агрегатов.

Клетки, близкие к кольцу, устремляются к нему вследствие повышенной концентрации аттрактанта в области формирования агрегатов. Клетки, находящиеся далеко от кольца, движутся от него, образуя тем самым второе кольцо. Через некоторое время предыдущее кольцо распадается на агрегаты. Процесс повторяется вплоть до достижения бактериями границ чашки Петри.

При образовании агрегата клетки, участвующие в его формировании, имеют высокую подвижность, а после завершения формирования и ухода незадействованных клеток вместе с расширяющимся кольцом подвижность агрегатных клеток теряется. Таким образом, полученная структура получается "замороженной".

Пространственная упорядоченность возникает при взаимодействии двух источников аттрактанта: расширяющегося кольца и уже образовавшихся точечных агрегатов.

Тип рисунка зависит от начального количества субстрата. При низких концентрациях наблюдается расширяющееся кольцо, котороедвижется от точки посева колонии и не сегментируется. При повышении начального количества субстрата, градиент аттрактанта, генерируемый расширяющимся кольцом, оказывается достаточно большим для того, чтобы увлечь за собой часть клеток из почти закончивших свое формирование агрегатов первого набора. Таким образом, агрегаты следующего набора формируются напротив агрегатов из предыдущей структуры. Этот процесс повторяется до конца, и таким образом получается структура с радиальным расположением агрегатов.

При более высоких концентрациях субстрата кольцо не увлекает за собой клетки агрегатов и, вследствие пониженной плотности в кольце в местах формирования предыдущего набора агрегатов, новые агрегаты образуются между старыми. В конечном счете, получается так называемая гексагональная структура. При дальнейшем повышении концентрации субстрата образуются агрегаты с "хвостами" в гексагональной структуре [28].

Таким образом, целью работы является построение относительно простой и реалистичной модели, которая должна обеспечить:- получение структур, наблюдаемых в эксперименте -расширяющегося кольца, радиальной и гексагональной;- отражение динамики формирования структур.

В качестве граничных условий при г = 0, r = R были приняты нулевые потоки. Эти граничные условия соответствуют как центру симметрии, так и непроницаемой для бактерий границе чашки Петри. Рассмотрим представленную систему уравнений. Слагаемое,G sописывающее производство бактерий в уравнении (1.1) —-—пs + crотражает два экспериментальных факта: замедление роста при низких концентрациях субстрата, конечная скорость деления при избытке субстрата. В этом слагаемом Gq - константа скорости роста клеток, ст -концентрация субстрата, при которой скорость производства клеток.уменьшается в 2 раза.

Движение бактерий управляется диффузией с коэффициентом Dn и хемотаксисом. Рассмотрим подробнее слагаемое, описывающеепхемотаксис: -x-Vc. Как известно из многочисленных(с + //)2экспериментов, скорость хемотаксиса пропорциональна скорости занятости рецепторов бактерий. Здесь (i — константа диссоциации рецептора [21-23]. При низких концентрациях аттрактанта {с«ji) хемотактильный ответ пропорционален градиенту аттрактанта Vc с коэффициентом пропорциональности а. С повышением концентрации аттрактанта чувствительность клеток к его градиенту существенно падает. Заметим, что большие градиенты аттрактанта экспериментально не наблюдались без больших его значений.

Рассмотрим слагаемое, описывающее переход бактерий в неподвижное состояние, который во многом обуславливает стабильность получаемых структур, а в некоторых случаях — и их вид. Этот член, входящий в уравнения (1.1) и (1.2), имеет вид уп (д(п+п\-п ). По-видимому, потеря подвижности связана либо с наложением клеток друг на друга, либо с отсутствием субстрата, хотя экспериментально данный факт не исследовался. Учитывая обе возможности, вводитсяпороговое значение плотности клеток п1ш, начиная с которого бактерии теряют подвижность.

Производство аттрактанта, согласно исследованиям [21], возрастает при переходе через некоторый уровень s\ а по концентрации клеток п линейно. Поглощение аттрактанта клетками выбрано линейным по его концентрации с константой скорости В, поскольку в исследуемом диапазоне значений концентраций кинетика Михаэлиса-Ментен дает именно такую зависимость.

Характерной чертой данной системы является отсутствие в уравнении (1) слагаемых, описывающих гибель клеток.

Представим отклонение от положения равновесия (п0, с0) в видеГп\ikx+Xtс •Подставив данное выражение в систему (1.7-1.8), найдем дисперсионное уравнениек2 + [к2(Вп +\) + B]X + k2Dn(k2+B)-* = 0А(0)ап0к: (\х + с0):Поскольку считается, что структуры образуются вследствие хемотаксиса, то однородное состояние (к2 = 0) в отсутствии таксиса и диффузии должно быть устойчивым. При этом для однородногоЛсостояния X +ВХ = 0. Поскольку один корень этого уравнения отрицателен, а нулевое значение второго с физической точки зрения соответствует инвариантности системы относительно сдвига, то однородное состояние устойчиво.

04Положение равновесия системы в отсутствие диффузии (к =0) является сложным положением равновесия, т.к. одно из характеристических значений - нулевое [30]. Однако исследование его окрестности показывает, что при t —> со все траектории системыстремятся к 0 по направлению к = А/В, следовательно, данное состояние равновесия имеет характер устойчивого узла.

Сделав замену Qz = у получим<5. dt= V(AVy) + Qf(Qly).

Отсюда получается следующая оценка для скорости распространения фронта кольца:V s + сг(1.14)Таким образом, получаем, что при значениях s»а скорость фронта зависит от произведения констант коэффициента диффузии клеток Dn, скорости их размножения Go.

У и1 1(г/2) (ihrf hi(гп+х Л-r rn+l 4-r nn+l4-r ^4j+l+ciJ+1 2* У V I\+/2{ihrf1 + —, 2i\cf^t-2c„ + 1 —'i+l; ij21\Myу уr dr( ds\ 1 d2sdr+ •V ur /2г 5ф(tI 2) 2ii+lj llii+\j 2*. У Уi-iV 2,( „П(ihrfn 2*cn r"'71 1(W2) foj2 hi^7+1 ;y+lv+/V1 + — +W2/. Pi+ly2/где r - шаг сетки по времени, hr — шаг сетки по радиусу, /гф — шаг сетки по углу.

Результаты численных экспериментовОсновные параметры, влияющие на упорядоченность структур — начальные концентрации субстрата So и клеток No, порог выработки аттрактанта s*, скорость перехода клеток в пассивное состояние у и порог и1™, а также скорость размножения Go.

Рис. 6. а) кольцо движется к границе расчетной области, при этом концентрация клеток в отдельных его частях превышает пороговое значение я1"", б) пассивные клеткиРис. 7. Структура, сформированная пассивными клетками, после достижения, кольцом границырасчетной областиТаким образом, результаты численных экспериментов продемонстрировали, что предложенная в данной работе модель вполне адекватно отражает механизм межклеточной регуляции в бактериальной колонии, обуславливающий образование сложных пространственных структур. С помощью вариации параметров модели удалось получить структуры, наблюдаемые в эксперименте (рис. 1, 7), и исследовать динамику их формирования (рис. 3-4, 5, 6). Структуры на рис. 2 были получены только в численном эксперименте.

Численное моделирование распространения импульсов возбуждения в волокнах ПуркиньеВ сердце имеется собственный «электрогенератор» (водитель ритма) — синусовый узел, расположенный в правом предсердии [33-34]. Синусовый узел анатомически представляет собой скопление особых клеток, обладающих автоматической активностью. Это означает, что в синусовом узле самопроизвольно (автоматически) с определенной регулярностью происходит зарождение импульсов. Затем образовавшиеся импульсы по особым волокнам, называемым проводящей системой сердца, доставляются на обычные мышечные клетки предсердий и желудочков сердца, вызывая сердечное сокращение. Проводящая система включает в себя синусовый и атриовентрикулярный (предсердно-желудочковый) узлы с проводящими волокнами, расположенными между этими узлами, а также пучок Гиса с его ножками и волокна Пуркинье. Зародившийся в синусовом узле импульс проводится из правого в левое предсердие, а также к атриовентрикулярному узлу, где происходит естественная задержка импульсов. Это нужно для того, чтобы в случае значительного учащения ритма предсердий не произошло точно такого же учащения частоты ритма желудочков, что может спровоцировать развитие опасных для жизни аритмий, в частности, фибрилляции желудочков сердца. Следующей после атриовентрикулярного узла частью проводящей системы сердца является так называемый пучок Гиса, также состоящий из особых проводящих клеток и волокон. В желудочках сердца пучок Гиса делится на правую и левую ножки, соответственно - к правому и левому желудочку. Левая ножкадополнительно подразделяется на переднюю и заднюю ветви. Ножки пучка Гиса заканчиваются многочисленными волокнами Пуркинье, непосредственно по которым сердечный импульс распространяется на обычные мышечные клетки (сократительный миокард) желудочков сердца, вызывая сердечное сокращение.

Одним из факторов, определяющих правильную работу сердца, а именно согласованную передачу импульсов по описанной выше цепочке является то, что импульсы в нервных волокнах аннигилируют как при столкновении друг с другом так и с непроводящими участками. Если происходит нарушение этого правила, то любое столкновение импульса с препятствием, или другим импульсом, порождает отражения, вносящие дезорганизацию в цепочке передачи возбуждения, что, как предполагается, может служить причиной некоторых аритмий сердца.

До недавнего времени считалось, что свойство автоволн аннигилировать является универсальным и это отличает их от солитонов, а также невозможно возникновение отражений при столкновениях импульсов как с друг с другом, так и препятствиями. Однако результаты экспериментов [37-40] и численных расчетов [4143] нарушают это предположение. То есть, в моделях простых математических пространственно-однородных одномерных возбудимых сред были найдены солитоноподобные режимы распространения импульсов. Далее, такие же режимы были найдены в количественной модели нервного волокна, описываемой уравнением Ходжина-Хаксли [35]; возникает вопрос о возникновении подобных импульсов в сердечной ткани. В [46] проводится исследованиераспространения импульсов с использованием модели МакАллистера-Нобла-Тсиена волокна Пуркинье[36]. В данной главе представлены результаты полученные с использованием этой же модели, показывающие особенности распространения и взаимодействия импульсов в волокнах.

Модель МакАллистера-Нобла-Тсиена волокна ПуркиньеВ рамках этой модели волокно рассматривается как проводящий кабель (рис. 8), описываемой эквивалентной схемой (рис. 9) [55]. РеZРис. 8. Кабельная модель нервного проводникаУравнение, связывающее баланс токов и напряжений выглядит следующим образом:dEDd2E /,. dt dt2 С(2.1)где Е(х, t) [мв] - электрический потенциал внутри мембраны в точке л; вмомент времени t, потенциал внешней среды считается нулевым,D = 0.01 см/сек — коэффициент электрической диффузии волокна,С = 1 Омкф/см — удельная проводимость мембраны волокна,/j [мка/ см ] — поверхностная плотность суммарного тока ионов черезмембрану.RdxE + dEx + dxРис. 9. Эквивалентная электрическая схема волокна Пуркинье. Локальный возбудимый элемент, описываемый уравнениями локальной кинетики (2.8) обведен рамкой.

1 + g-0.2-(£+19)Pq =0.08-e-0.0888£12.5'ё0Л'Еar = 0.00018 •e004'(£+80) Pr =0.021+g-0.087-(£+26)X > £1, |x| < £Система уравнений (2.1-2.3) 10-го порядка типа "реакция-диффузия" количественно описывает распространение импульсов в волокне Пуркинье. Граничные условия выбираются следующими:Значения U\ и £/2 равны нулю в случае изолированного волокна, а при исследовании импульсов возникающих на концах волокон, на короткое время устанавливаются в значения отличные от нуля.

Выражения (2.4) связывают полный электрический продольный ток на концах с производной Е, посколькуС системой (2.1-2.3) также связана система уравнений локальной кинетики, описывающая свойства локального возбудимого элемента -малого и электрически изолированного отрезка волокна. Она получается из (2.1-2.3) отбрасыванием диффузионного слагаемого:(2.5, 2.6)I(x,t) =а дЕ(x,t) 7tp2 дЕ(x,t) R дх R дх(2.7)где о = лр2 — площадь сечения волокна.dE 1}(Е,2;ЕМа)dt СРОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА/I?» ze{m,h,d,f,s,xvx2,q,r}. (2.8)dt tz(E)Решения системы уравнений (2.8) удовлетворяют уравнениям (2.1— 2.3) при граничных условиях (2.4, 2.5) с U\= U2= 0. Управляющим параметром служит Е^а.

Начальные условия для системы (2.1-2.3) - точки покоя (Eq^zq) искались как численное решение уравнения Ii(E^z(E)\E^а) = 0 при заданных значениях £Na.

Система решалась методом расщепления по физическим процессам. Реакционная часть — явным методом Рунге-Кутты с автоматическим выбором шага, диффузионная — по неявной трёхточечной схеме в области 0 <x<L. Шаг численного интегрирования выбирался автоматически, а по пространству был равен hx = 0.3 см.

Выбор шага осуществлялся по следующему алгоритму: вначале шаг интегрирования выбирается равным т=10"6. Далее находится абсолютное значение максимальной разности smax между значениями величины Е, полученными в результате вычисления с шагом 2т и двумя последовательными вычислениями с шагом т. Новое значение шага интегрирования вычислялось по формуле/ 1.05, max Г 0.4, 0.6- Гк-з] 0.4 > \ч ч v ^max j ) )При поиске солитоноподобных режимов, были проделаны те же рассуждения что и в [46], а именно, для существования солитоноподобных режимов в системе реакционно-диффузионных уравнений в частных производных, описывающих возбудимую среду,необходимо, чтобы соответствующая система обыкновенных дифференциальных уравнений локальной кинетики была близка к глобальной бифуркации предельного цикла. Солитоноподобные режимы искались исходя из этой идеи, причём сначала исследовалась возможность реализации глобальной бифуркации предельного цикла в уравнениях локальной кинетики (2.8). В качестве управляющего параметра был выбран равновесный натриевый потенциал по следующим соображениям:1. В физиологически нормальном режиме волокно Пуркинье функционирует как автоколебательная система, периодически генерирующая импульсы (ENa = 40 мв). Система уравнений (2.8), описывающая локальный элемент является автоколебательной при £ка = 40 мв и численные решения достаточно хорошо совпадают с экспериментальными [33-34].

2. Волокно переходит из автоколебательного режима в ждущий [36] при достаточном снижении Еш.

Таким образом, можно предположить, что при уменьшении параметра системы осуществляется переход системы изавтоколебательного режима в ждущий, и что этот переход будет следовать по сценарию глобальной бифуркации предельного цикла. В численных экспериментах такой переход был обнаружен. Диапазон значений, при которых проводились расчёты равен: Имв < Еш < 40мв. Алгоритм исследований был следующим. Задавалось £Na, и численно решалась система (2.8). В случае наличия автоколебаний вычислялись координаты точек покоя Ео(Еца), zo(E^) и исследовалась их устойчивость. Координаты вычислялись решением уравнений,получающихся из (2.8) при Ё = z = 0 и фиксированном 2£Na. Значение Е0 находилось численным решением уравнения /,• (Е0,z(EQ)\ENa) = 0, после чего координата z0 для каждой переменной z находилась по формуле z0=z(E0).

Устойчивость точки исследовалась интегрированием системы (2.8) методом Ронге-Кутты в окрестности исследуемой точки.

При значении £,Na = 40MB у системы наблюдается устойчивый предельный цикл и устойчивые периодические колебания, точно в соответствии с экспериментальными данными. При уменьшении £Na наблюдается переход системы в ждущий режим. До перехода, но вблизи него, у системы наблюдается 2 аттрактора: с устойчивым предельным циклом и расположенной поблизости устойчивой точкой покоя, что является типичным поведением, предшествующим глобальной бифуркации предельного цикла. В зависимости от начальных условий система сваливается в один из аттракторов.

Е,м в 4020 .80 - 2-1001 t- '10 15 20 25 30 35 40Рис. 10. Бифуркационная диаграмма уравнений локальной кинетики. Максимальные и минимальные значения переменной Е на устойчивом предельном цикле ограничены кривыми 1 и 2. Зависимости координат точек покоя от Е0 от Е^а описывают кривые 3-5. Точкой В отмечена глобальная бифуркация предельного циклаПредельный цикл исчезает после перехода, но устойчивая точка остаётся, и система, после выведения из аттрактора, генерирует одиночный импульс и возвращается в исходное состояние.

На рис. 10-11 представлена более подробная информация о качественных свойствах системы. Заметим, что пространственно-однородные стационарные и периодические решения реакционно-диффузионной системы (2.1-2.3) с граничными условиями (2.5, 2.6) определяются предельными точками покоя и предельным циклом системы.

Поэтому диаграмма на рис. 11 также содержит информацию об областях существования перечисленных выше решений и их устойчивости к пространственно-однородным возмущениям.

Еш мвсмРис. 11. Зависимость режимов в реакционно-диффузионной СИСТ6М6 ОТ Е^а ИВ частности, устойчивое в указанном смысле решение E(x,t) = EQ(ENa);z(x,t) = z0(ENa) системы (2.1-2.3) с электрическиизолированными концами существует лишь при выполнении неравенства Е< 35.38 мВ, так как лишь в этой области существует кривая 5 на рис. 10, показывающая зависимость потенциала покоя от величины параметра Еца. Таким образом, для значений Е^а, для которых существует Ео, можно поставить задачу нахождения решения системы (2.1-2.3), описывающей распространение импульсов по исходно покоящейся среде. Такие решения могут быть получены численным интегрированием уравнений (2.1-2.3) с начальными условиями Е(x,t) = Е0(ENa),z(x,t) = z0(ENa),ENa < 35.38л/в,и граничнымиусловиями, обеспечивающими с одной стороны непроницаемость полного тока, а с другой генерацию импульса в начальный момент. Заметим, что область значений Е^а, в которой производится решение системы (2.1-2.3) содержит точку глобальной бифуркации предельного цикла: последняя реализуется в системе при ZsNa = 11.749 мв.

Столкновение импульса с непроводящим препятствиемИмпульс инициировался на левом конце волокна заданием граничного условияр =-100 мв/см, 0< t <10 мсек<0, t >\0MceKа в качестве непроницаемого препятствия был правый конец волокна.

В зависимости от значения параметра Еш наблюдалось три режима - автоколебания, аннигиляция, отражение. В автоколебательном режиме, начальное возбуждение переключает волокно в режим, когда из точки возмущения периодически генерируются импульсы, которые достигают правой стенки и гаснут.дЕ дх*=оБ, дааЕ, мвбРис. 12. Мгновенные пространственные профили импульса возбуждения в аннигиляционном режиме в реакционно-диффузионной системе (2.1)-{2.6) при значениях параметров £Na = 10 мв, L -37.5 см, и в моменты времени а) f = 140 мс, б) t = 275 мс. Значение параметра L задано достаточно большим, чтобы можно было проиллюстрировать пространственный профиль импульса.

В аннигиляционном режиме импульс, при достижении правой границы, гаснет и волокно переходит в режим покоя. В режиме отражения импульс, при достижении правой границы, отражается и движется в обратном направлении. Далее сталкивается с левой границей, но поскольку на ней уже поддерживается условие непроницания, то отражается от неё процесс повторяется. Как следует из [3], солитоноподобный режим реализуется вблизи значении -Ема к критическому значению, соответствующему глобальной бифуркации предельного цикла в уравнениях локальной кинетики (рис. 12-17).

Е, ms20- 0- -20- -40- -60- -80- 1 10 20 30 х, смбРис. 15. Мгновенные пространственные профили импульса возбуждения в режиме отражения в реакционно-диффузионной системе (2.1)-(2.6) при значениях параметров £Na = 11.74 мв, I = 37.5 см, и в моменты времени a) t = 350 мс, столкновение высокоамплитудного лидера с границей; б) f = 2930 мс. низкоамплитудная волна достигает непроницаемой границы.

Е,мв 201£,мв102030х, сма20- h0- X-20- -40- -60- -80- 10 20 30 X, смРис. 16. Мгновенные пространственные профили импульса возбуждения в режиме отражения в реакционно-диффузионной системе (2.1)-{2.6) при значениях параметров £Na = 11.74 мв, L = 37.5 см, и в моменты времени a) t = 2936 мс, б) t = 2940 мс. После столкновения с непроницаемым препятствием волна отражается и начинает двигаться в обратную сторону.

Рис. 17. Мгновенные пространственные профили импульса возбуждения в режиме отражения в реакционно-диффузионной системе (2.1)-{2.6) при значениях параметров £Na = 11.74 мв, L = 37.5 см, и в момент времени a) t - 3050 мс. Форма профиля отраженной волны такая же как и у исходной.

Е,м в20- 0 - -20- -40- -60- ^- -80- 20 40 60 X, смРис. 21. После столкновения низкоамплитудных волн в солитоноподобном режиме возникаютотраженные импульсы (Г = 2935 мс).

Е,мв 20Н—I— 20I/->1"ST40ax, смx, смРис. 22. После столкновения в солитоноподобном режиме импульсы отражаются и распространяются в противоположных направлениях a) t = 2935 мс. б) / = 3050 мс.

Анализ полученных результатовВ ходе численных экспериментов установлено, что пространственные профили импульса в условиях солитоноподобного режима представляют собой дублеты, состоящие из высокоамплитудного лидера и низкоамплитудной волны за ним. По всей видимости, именно благодаря наличию низкоамплитудных волн происходят эффекты отражения волн от непроницаемых препятствий и при столкновениях друг с другом. Высокоамплитудные лидеры являются нелинейными импульсами, которые обладают рефрактерностью. Поэтому они аннигилируют обычным образом при столкновениях. Вслед за ними движутся низкоамплитудные волны. Но благодаря тому что амплитуда волн, движущихся за лидерами невелика, то они способны суммироваться при сближении. Это происходит после столкновения лидеров. В результате суммирования потенциал волокна на этом участке возрастает до надпорогового уровня и возникают два эхоимпульса, разбегающихся в разные стороны. Размышления в случае импульса и препятствия аналогичны, в силу симметрии.

Таким образом, получено подтверждение, что солитоноподобные режимы являются нормальным явлением в биологических средах при выполнении надлежащих условий.

Также заметим, что низкоамплитудные иногда удаётся зарегистрировать в прямых физиологических экспериментах на сердце, и это медленное повышение потенциала Е, формирующее низкоамплитудную волну, называется задержаннойпостдеполяризацией. Но в экспериментальной кардиологии еще не придаётся роль задержанным волнам как возможным генераторам, порождающим эхо при столкновении импульса с препятствием или импульсов друг с другом.

С точки зрения физиологии, связь между появлением дуплетов и качественными свойствами локальных возбудимых элементов следующая: каждый изолированный элемент в солитоноподобном режиме ведёт себя как ждущая система, которая в ответ на надпороговое возмущение переключается в режим автоколебаний. Данное поведение очень похоже на некоторые патологические режимы, наблюдаемые в физиологических экспериментах: в этих режимах надпороговый импульс запускает скрытые пейсмекеры -автоколебательные источники, которые до этого момента себя никак не обнаруживали. С точки зрения математики оба явления рассматриваются как близость ОДУ локальной кинетики к бифуркации глобального цикла. Однако до конца неясно, каким образом бифуркация предопределяет дублетную структуру бегущих импульсов возбуждения.

Численное моделирование контракции кожной раныКожа млекопитающих состоит из трёх слоев (рис. 23) [55]: эпидермис, дерма, подкожная клетчатка. Эпидермис — наружный слой кожи, состоящий из кератиноцитов или эпидермальных клеток. Под эпидермисом располагается дерма, которая состоит из коллагена (7080%), эластина (1-3%) и протеогликанов.Blood capillaries Comified layer B|ood dot Epidermis DermisBlood vessels Fibroblast» Extracellular matrixWound epai-u Рис. 23. Строение кожи млекопитающего [60].

Коллаген придает упругость дерме, эластин — эластичность, протеогликаны удерживают воду. В основном, в дерме имеются коллагены I и III типа, образующие коллагеновые пучки, которые располагаются преимущественно горизонтально. Эластические волокна вкраплены между коллагеновыми. Окситалановые волокна (мелкие эластические волокна) обнаруживаются в сосочковой дерме и ориентированы перпендикулярно поверхности кожи. Протеогликаны (преимущественно гиалуроновая кислота) формируют основное аморфное вещество вокруг эластических и коллагеновых волокон. Самая "главная" клетка дермы — фибробласт, в котором и происходит синтез коллагена, эластина и протеогликанов. Под дермой располагается гиподерма, состоящая из жировой ткани, крупных кровеносных сосудов и нервов; кроме того, в гиподерме находятся основания волосяных фолликулов и потовые железы.TIME (OAVSyРис. 24. График активностей фаз заживления раны [56]Процесс заживления кожной раны состоит из трех последовательных, перекрывающихся во времени фаз (рис. 24): воспаления (inflammation), регенерации (proliferation) и эпителизации (maturation)Первая фаза раневого процесса, разделяется на два периода -сосудистых изменений и очищения раны от некротических тканей. В периоде сосудистых изменений превалирует реакция на повреждение тканей (отек, увеличение проницаемости капилляров, агрегация клеток крови, миграция лейкоцитов) и локализация воспаления в пределах поврежденных тканей.

Также под воздействием медиаторов воспалительной реакции происходит миграция клеток в область ранения. Нарастание клеточной реакции означает начало периода очищения раны и отторжения нежизнеспособных тканей. Первоначально в ране преобладают полиморфноядерные клетки, при нарастании ацидоза происходит их смена на моноцитарные клетки, являющиеся основным источником происхождения макрофагов. Разрушение нейтрофилов, выполняющих функцию фагоцитоза, ведет к высвобождению ферментов, участвующих в процессе лизиса нежизнеспособных тканей.

Вторая фаза раневого процесса - фаза регенерации, образования и созревания грануляционной ткани. После очищения раны от нежизнеспособных тканей обеспечивается переход ее в фазу регенерации, образования и созревания грануляционной ткани. В частности это проявляется возрастанием количества клеток молодой соединительной ткани. Развитие грануляционной ткани, новообразование капилляров и фибробластов идет параллельно с интенсивным образованием коллагена. При этом происходит постоянная регуляция между синтезом и распадом коллагена под влиянием специальных ферментов эпидермиса и грануляционной ткани. Фибробласты и образуемые ими коллагеновые волокна такжеспособствуют развитию феномена раневой контракции, заключающегося в равномерном концентрическом уменьшении площади раны (в зависимости от размера зоны поражения и подвижности кожи на 20-30%) за счет сближения ее краев без образования новой ткани, таким образом, значительно ускоряя процесс заживления. Аномальная регуляция регенерации клеток и контракции могут привести к образованию гипертрофированных шрамов (в которых вновь образовавшаяся ткань находится над плоскостью кожи) или келоидов. Келоид - рубец, внедряющийся в окружающие нормальные ткани, до этого не вовлечённые в раневой процесс; нередко образуется на функционально малоактивных участках. Его рост обычно начинается через 1-3 мес. после эпителизации раны, рубец продолжает увеличиваться даже через 6 мес. и обычно не уменьшается и не размягчается. Типично отсутствие параллелизма между тяжестью травмы и выраженностью келоидных рубцов, они могут возникать даже после незначительных повреждений (укол, укус насекомого) и часто после ожога. Стабилизация состояния келоидного рубца обычно наступает через 2 года после его появления.

Параллельно с созреванием грануляций происходит эпителизация раны, степень которой обусловлена состоянием тканей раны. Синхронизация процесса эпителизации и созревания грануляционной ткани является важнейшим условием нормального течения заживления раны. В этот период нормализуется метаболизм в тканях раны. Наблюдаемые отклонения от нормального процесса заживления характеризуются повышенными значениями концентраций клеток(фибробластов и миофибробластов), коллагена и ферментов регулирующих процессы в данной фазе [57-60].

Третья фаза раневого процесса (реорганизации рубца и эпителизации) характеризуется в основном уменьшением числа фибробластов, снижением активности ферментов, упорядочиванием коллагеновых волокон под воздействием коллагеназы нарастающего эпидермиса.

Математическая модельРассмотрим математическую модель, предложенную в [61], и описывающую процессы во второй фазе заживления кожной раны. Уравнение, описывающее плотность фибробластов:dtDJVn--——=-«Vc-п—(P + cf dtI ^+ cr 1 +——- l(l - y(n + m))n —n + k0m-5nB+cP C+c 2+(3.1)B + c,Движение фибробластов управляется диффузией с коэффициентом Dn, хемотаксисом и пассивной конвекцией. Рассмотрим слагаемое,п ^описывающее хемотаксис:-- Ус.ф + с)2Экспериментально установлено, что скорость хемотаксиса пропорциональна скорости занятости рецепторов бактерий. Здесь р — константа диссоциации рецептора. При низких концентрациях аттрактанта (с « |3) хемотактильный ответ пропорционален градиенту аттрактанта Vc с коэффициентом пропорциональности а. С повышением концентрации аттрактанта чувствительность клеток к его градиенту существенно падает.

Кинетические слагаемые описывают соответственно логистический рост клеток, стимулируемый фактором роста с, трансформацию в миофибробласты, обратную трансформацию и гибель.

Уравнение, описывающее плотность фактора роста* = V.dtfDcVc-c*>\ dt jkc(n+^ m)cbcc (3.3)Yc +cИзвестно много различных видов факторов роста [64], регулирующих регенерацию и контракцию, но для упрощения модели рассмотрим один обобщенный, обладающий свойствами нескольких in vivo факторов роста, таких как тромбоцитный фактор роста (platelet-derived growth factor (PDGF)) и трансформирующий фактор роста р (transforming growth factor - beta (TGF-/?)).

Распространение фактора роста включает в себя диффузию (с постоянным коэффициентом) и перенос тканью.

Кинетические уравнения, описывающие взаимодействие фактора роста С с рецепторами фибробластов и миофибробластов R выглядят следующим образом: R +С—>R + pC и R + С —> R, где р - некоторое неизвестное целое положительное число, а кр и кс - скорости реакций.

Обозначая через сиг концентрации С и R получим: dc/cfr = (р-1) кргс -ксгс, и, предполагая, что концентрация занятых рецепторов rbound пропорциональна с, суммарная концентрация рецепторов г' пропорциональна m+и, получим искомое слагаемое. Уравнение, описывающее плотность коллагенаtotalФди77 \= V- -р—dt I dt/ю1 +РсQ + c.1Ф2+Р2А>Р(п + цт) (3.4)Коллаген образует сеть из волокон, и его движение описывается только конвекционным слагаемым. Кинетическое слагаемое описывает синтез коллагена фибробластами и миофибробластами стимулируемый фактором роста с, и расщепление обоими типами клеток.

Основные результаты работы

1. Предложена модель и численный метод решения, описывающая динамику формирования пространственных структур хемотактильными клетками Е. coli. Реализована программа, выполняющая численный расчет и визуализацию полученных данных.

2. Установлено, что в зависимости от начальной концентрации субстрата, зависит динамика формирования структур а также их вид.

3. В результате численных расчетов получены структуры, наблюдаемые в реальном эксперименте и отличающиеся степенью упорядоченности - концентрические кольца, протяженные агрегаты, а также радиальная и гексагональная структуры.

4. Проведено численное исследование процесса распространения импульсов возбуждения в проводящих волокнах Пуркинье.

5. Установлено, что солитоноподобные режимы распространения импульсов могут наблюдаться в волокнах Пуркинье, при значениях равновесного натриевого потенциал £Na, вблизи критического значения, соответствующего бифуркации системы между состояниями затухания и отражения импульсов непроводящими препятствиями.

6. Проведено численное исследование динамики контракции кожной раны.

7. Установлено, что аномалии проявляющиеся в виде шрамов и рубцов при заживлении кожных ран могут возникать как вследствие избыточной выработки фактора роста, так и хемотаксиса при повышенной чувствительности рецепторов клеток. Это позволило понять на какие параметры системы нужно оказывать внешнее воздействие, чтобы минимизировать отклонения от нормального процесса заживления.

1. J.D.Murray. Mathematical Biology. — Berlin: Springer-Verlag, 1989 — 760 p.

2. A.A. Polezhaev. Phase waves in oscillatory media. // Physica D, 1995, Vol. 84, p.p. 253-259.

3. Ризниченко Г.Ю. Лекции по математическим моделям в биологии. Часть 1. Ижевск: НИЦ "Регулярная и хаотическая динамика", 2002. — 232 с.

4. Л.Ю. Завалъский. Хемотаксис бактерий // Соросовский Образовательный журнал. 2001. т. 7, № 9, с. 23-29.

5. Ф.С. Березовская, Г.П. Кареев. Бифуркации бегущих волн в популяционных моделях с таксисом // Успехи физических наук. 1999, т. 368, №3, с. 318-322.

6. Ф.С. Березовская, Г.П. Кареев. Бегущие волны в полиномиальных популяционных моделях // Доклады академии наук. 1999, т. 169, №9, с. 1011-1023.

7. А.Н. Герасимов. Математические модели в биологии, экологии и медицине. М.: МИФИ. 1998. — 308 с.

8. А. В. Яблоков. Популяционная биология. М.: Высшая школа. 1987. 304 с.

9. Информатика в эпидемиологии. НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи АМН СССР, Москва, 1990. — 156 с.

10. И.Б. Петров, А.А. Полежаев, А. С. Шестаков. Численное моделирование волновых процессов в нелинейных активных средах // Математическое моделирование. 2000, т. 12, № 1, с. 38-44.

11. А.И. Лобанов, Т.К. Старожилова, Г.Т. Гурия. Численное исследование структурообразования при свертывании крови // Математическое моделирование. 1997, т. 9. № 8, с. 83-95.

12. B.C. Зыков. Численное моделирование волновых процессов в возбудимых средах. — М.: Наука, 1984. — 260 с.

13. А.Ю. Лоскутов, А.С. Михайлов. Введение в синергетику. — М.: Наука, 1990. —269 с.

14. Т.С. Ахромеева, С.П. Курдюмов, Г.Г. Малинецкий, А.А. Самарский. Нестационарные структуры и диффузионный хаос. — М.: Наука, 1992. —541с.

15. D.A Lauffenburger, C.R. Kennedy. Localized bacterial infection a distributed model for tissue inflammation // J. Math. Biol., 1983, Vol. 24, p.p. 691-722.

16. W. Alt, D.A Lauffenburger. Transient behavior of a chemotaxis system modeling certain types of tissue inflammation // J. Math. Biol., 1987, Vol. 16, p.p. 141-163.

17. E.F. Keller, L.A. Segel. Initiation of slime mold aggregation viewed as an instability 11 J. Theor. Biol., 1970, Vol. 26, p.p. 399-415.

18. E.F. Keller, L.A. Segel. Travelling bands of chemotaxis system modeling certain types of tissue inflammation // J. Math. Biol., 1971, Vol. 16, p.p. 141-163.

19. V. Nanjundiah. Chemotaxis, signal relaying and aggregation morphology //J. Theor. Biol. 1973, Vol. 30, p.p. 63-105.

20. G.F. Oster, J.D. Murray. Patterns formation models and developmental constrains // J. Exp. Zool., 1989, Vol. 251, p.p. 186-202.

21. J.D. Murray, D.C. Deeming, M.W.J. Ferguson. Size-dependent pigmentation-pattern formation in embryos of Alligator mississipiensis:time of initiation of pattern generation mechanisms // Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci., 1990, Vol. 239, p.p. 279-293

22. J.D. Murray, M.R. Myerscough. Pigmentation pattern formation on snakes // J. Theor. Biol., 1991, Vol. 149, p.p. 339-360.

23. C.R. Kennedy, R. Aris. Travelling waves in a simple population model involving growth and death // Bull. Math. Biol., 1980, Vol. 42, p.p. 397426.

24. E.O. Budriene, A.A. Polezhaev, M.O. Ptitsyn. Mathematical modeling of intercellular regulation causing the formation of. spatial structures in bacterial colonies. II J. theor. Biol., 1988, Vol. 135, p.p. 323-341.

25. D.E. Woodward, R. Tyson et al. Spatio-Temporal Patterns Generated by Salmonella typhimurimim. // Biophys. J., 1995, Vol. 68, p.p. 2181-2189.

26. L. Tsimring, H. Levine et al. Aggregation patterns in stressed bacteria. // Phys. Rev. Lett., 1995, Vol. 75

27. E. Budrene, H. Berg. Complex patterns formed by motile cells of Escherichia coli II Nature, 1991, Vol. 345, p.p. 630-633.

28. D.A. Brown, H.C. Berg. Temporal stimulation of chemotaxis in Escherichia coli II Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 1974, Vol. 71, p.p. 13881392.

29. E. Budrene, H. Berg. Dynamics of formation of symmetrical patterns by chemotactic bacteria//Letters to Nature. 1995. Vol. 376 : 49-53.

30. H.H. Баутин, E.A. Монтович. Методы и приёмы качественного исследования динамических систем на плоскости. — М.: Наука, 1990. —488 с.

31. А.А. Самарский. Теория разностных схем. — М.: Наука, 1977.— 654 с.

32. Р. П. Федоренко. Введение в вычислительную физику. — М.: Изд-во МФТИ, 1994. —526 с.

33. Л.И. Титомир, П. Кнеппо. Математическое моделирование биоэлектрического генератора сердца. М.: Наука. Физматлит, 1999. -448 с.

34. Титомир ЛИ. Электрический генератор сердца. М.: Наука, 1980. 371с.

35. Hodjkin A., Huxley A. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve // J. Physiol. (London). 1952. №4. p.p. 500 544.

36. R.E. McAllister, D. Noble, R. W. Tsien. Reconstruction of the electrical activity of cardiac Purkinje fibers 11 J. Phisiol. (Lond). 1975. Vol. 251, p.p. 1-59.

37. Frankenhaeuser В., Huxley A. The action potential in the myelinated nerve fibre of Xenopus Laevis as computed on the basis of voltage clamp data // J.Physiol. 1964. №2. p.p. 302 315.

38. Mc Neal D. Analysis of a model for excitation of myelinated nerve // ШЕЕ Trans. On Biomed. Eng. 1983. Vol 30. №4. p.p. 329 337.

39. Г.Р. Иваницкий, В.И. Кринский, E.E. Сельков. Математическая биофизика клетки. Москва, Наука, 1978.

40. В.И. Кринский, А.В. Холопов. Эхо в возбудимой ткани. Биофизика, 1967, 12, с. 524-528.

41. В.И. Кринский. Распространение возбуждения в неоднородной среде (режимы, аналогичные фибрилляции сердца). Биофизика, 1966, 11, с. 676-683.

42. И.С. Балаховский. Некоторые режимы движения возбуждения в идеальной возбудимой ткани. Биофизика, 1965,10, с. 1063-1067.

43. Ф.Б, Гулько, А. А. Петров. Механизм образования замкнутых путей проведения в возбудимых средах. Биофизика, 1973, 18, с. 261-270.

44. Ю.М. Романовский, Н.В. Степанова, Д.С. Чернавский. Математическая биофизика. Москва, Наука, 1984.

45. Б.И. Балантер, М.А. Ханш, Д.С. Чернавский. Введение в математическое моделирование патологических процессов. Москва, Медицина, 1980.

46. О.В. Асланиди, О.А. Морнев. Эхо в возбудимых волокнах сердца // Математическое моделирование. 1999, т. 11. № 9, с. 3-22.

47. C.Antzelevich, J. Jalife, G.K. Мое. Characteristics of reflection as a mechanism of reentrant arrhythmias and its relationship to parasystole // Circulation, 1980, v. 61, p. 182 191.

48. J.F. Howe, V.H. Calvin, J.D. Loeser. Impulses reflected from dorsal root ganglia and from local nerve injuries // Brain Research, 1976, v. 116, p.139-144.

49. J. Jalife, G.K. Мое. Excitation, conduction and reflection of impulses in isolated bovine and canine cardiac Purkinje fibers // Circ. Res. 1981, v.49, p. 233-247.

50. A.H. Решетилов. Возникновение эктопического фокуса (эхо) в модели сердечных клеток // Биофизика, 1974, т. 19, с. 499 504.

51. В.И. Кринский. Фибрилляция в возбудимых средах // Проблемы кибернетики, 1968, вып. 20, с. Я59 80.

52. В.И. Кринский, А.В. Холопов. Явление эха в возбудимой ткани // Биофизика, 1967, т. 12, с. 524 528.

53. В. Ermentrout, J. Rinzel. Reflected waves in an inhomogeneous excitable medium // SIAM J. Appl. Math., 1996, v. 56, p. 1107 1128.

54. О. А. Морнев, О.В. Асланиди. Новые режимы в пространственно-однородных возбудимых средах с рефрактерностью: отражение сталкивающихся импульсов возбуждения // Биологические мембраны, 1997, т. 14, с. 621 625.

55. В.В. Смоляное. Математические модели биологических тканей. -М.: Наука, 1980, 368 с.

56. Arnold F., West D C. Angiogenesis in wound healing // Pharmac. 1992. Ther.52.pp 396-311.

57. Azzarone В., Failly-Crepin C., Daya Grosjean L., Chapponier C, Gabbianni G. Abnormal behaviour of cultured fibroblasts from nodule and nonaffected aponeurosis of Dupuytren|s disease // J. Cell Physiol. 1983. Vol. 117, p.p. 353-361.

58. Bard J., Hay E. D. The behavior of fibroblasts from the developing avian cornea. Morphology and movement in situ and in vitro // J. Cell Biol. 1975. Vol; 67, p.p. 400-418.

59. Carpenter G. and Cohen S. Human epidermal growth factor and the proliferation of human fibroblasts // J. Cell Physiol. 1976. Vol. 88, p.p. 227-238.

60. Dale P. D., Maini P. K. and Sherratt J. A. Mathematical modeling of corneal epithelial wound healing // Math. Biosci. 1994. Vol. 124, p.p. 127-147.

61. Dale P. D., Sherratt J. A. and Maini P. K. The speed of corneal epithelial wound healing // App. Math. Lett. 1994. Vol. 7, p.p. 11 14.

62. Sherratt J. A. and Murray J. D. Models of epidermal wound healing // Proc. R. Sot. Lond. B. 1990. Vol. 241, p.p. 29 36.

63. Sherratt J. A. and Murray J. D. Epidermal wound healing: The clinical implications of a simple mathematical model // Cell Transplantation. 1992. Vol. 1, p.p. 365-371.

64. Wakefield L. M., Smith D. M, Flanders, К. C. and Sporn M. Я Latent transforming growth factor j3 from human platelets // J. Biol. Chem. 1988. Vol. 263, p.p. 7646 7654.

65. A. K. Harris, D. Stopak, P. Wild. Fibroblast traction as a mechanism for collagen morphogenesis //1981. Nature. Vol. 290. p.p. 249 251.

66. G.F. Oster, J.D. Murray, A.K. Harris. Mechanical aspects of mesenchymal morphogenesis //J. Embryol. Exp. Morphol. 1983. Vol 78. p.p. 265 279.

67. J.D. Murray, G.F. Oster J.D. Cell traction models generating pattern and form in morphogenesis //J. Math. Biol. 1984. Vol. 19. p.p. 265 279.

68. P. Tracqui, D.E. Woodward, G. C. Cruywagen, J. Cook, J. D. Murray. A mechanical model for fibroblast driven wound healing // J. Biol. Syst. 1995. Vol. 3. p.p. 1075-1084.

69. F. Grinnel. Fibroblasts, myofibroblasts, and wound contraction // J. Cell Biol. 1994. Vol. 124. p.p. 401-404.

70. HP. Ehrlich andJ.B.M. Rajaratnam. Cell locomotion forces versus cell contraction forces for collagen lattice contraction: an in vivo model of wound contraction //Tissue Cell. 1990. Vol 22. p.p. 407 417.

71. Savla U and Waters CM. Mechanical strain inhibits repair of airway -epithelium in vitro // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 1998. Vol. 274: p.p.883—L892.

72. Takamizawa K, Niu S, and Matsuda T. Mathematical simulation of unidirectional tissue formation: in vitro transanastomoticendothelialization model // J Biomater Sci Polym Ed. 1996. Vol 8. p.p. 323-334

73. Tranquillo R.T. and Murray J.D. Mechanistic model of wound contraction // J Surg Res. 1993. Vol 55. p.p. 233—247

74. Тихонов A.H., Костомаров Д.П. Вводные лекции по прикладной математике. -М.: Наука, 1984. 190 с.

75. Самарский А.А., Михайлов А.П. Математическое моделирование: Идеи. Методы. Примеры.-М.: Наука, 1997. 320 с.

76. М.И. Бакирова, В.В. Никитин, Н.И. Тюрина, А.П. Фаворский. Энергетически согласованные консервативные схемы для уравнения переноса. Препринт №100, ИПМ РАН, 1996.

77. Вабищевич П.Н. Численное моделирование. М: МГУ. 1993. 152 с.

78. Краснощекое П.С., Петров А.А. Принципы построения моделей. -М: МГУ. 1983.264 с.

79. Самарский А.А., Попов Ю.П. Разностные методы решения задач газовой динамики. М.: Наука, 1980 г. 325 с.

80. Головизнин В.М., Карабасов С.А. Метод прыжкового переноса для численного решения гиперболических уравнений. Точный алгоритм для моделирования конвекции на эйлеровых сетках. Препринт ИБРАЭ РАН №IBRAE-2000-04, Москва, 2000 г., 40 стр.