автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.17, диссертация на тему:Аппаратное, программное и методическое обеспечение неинвазивной спектрофотометрической диагностики

ВВЕДЕНИЕ.стр.

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ И ПОДХОДЫ В ОПТИЧЕСКОЙ НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКЕ В МЕДИЦИНЕ В ПЕРИОД НАЧАЛА РАБОТ НАД ДИССЕРТАЦИЕЙ .стр.

1.1 Общие принципы и подходы в использовании оптического излучения в

Щ диагностике биологических тканей и сред.стр.

1.2 Экспериментальные методы клинической биофотометрии.стр.

1.3 Методы оптической плетизмографии и нульсоксиметрии.стр.

1.4 Лазерная флюоресцентная диагностика в медицине.стр.

1.5 Лазерная доплеровская флоуметрия.стр.

1.6 Прочие экспериментальные методы.стр.64 •

1.7 Теоретическое описание распространения оптического излучения в биологических тканях и средах.стр.

1.8 Несколько дополнений по поводу последних публикаций .стр.

1.9 Анализ представленного материала и выводы к главе 1.стр.

ГЛАВА 2. РАЗВИТИЕ МЕТОДОВ ТЕОРЕТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВНИЯ ОПТИЧЕСКИХ ПОЛЕЙ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЯХ И СРДАХ ПРИМЕНИТЕЛЬНО К ЗАДАЧАМ НЕИНВАЗИВНОЙ МЕДЦИНСКОЙ СПЕКТРОФО

ТОМЕТРИИ. .стр.

2.1 Некоторые предварительные замечания.стр.

2.2 Развитие метода моментов для решения уравнения переноса излучения в слоисто-неоднородных средах.стр.

2.3 Формулировка основной модели сравнения.стр.

2.4 Анализ и модификация 2-х потоковой модели Кубелки-Мунка.стр.

2.5 Учет явлений флюоресценции в теории переноса.стр.

2.6 Развитие модели Кубелки-Мунка на случай многомерных задач рассеяния. стр.

2.7 Дифракция излучения на поверхности шероховатого идеального проводника стр.

2.8 Связь между базовыми электродинамическими и фотометрическими понятиями в задачах дифракции и теории переноса.стр.

2.9 Моделирование эталонного ламбертовского отражателя.стр.

2.10 Импедансные граничные условия и сопряжение задачи дифракции с задачами теории переноса.стр.

2.11 Экспериментальное подтверждение корректности выбранных расчетных моделей и схем.стр. ф 2.12 Выводы к главе 2.стр.

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА БАЗОВЫХ ПРИНЦИПОВ ОРГАНЗАЦИИ ПРОГРАММНЫХ СРЕДСТВ ОБРАБОТКИ ДАННЫХ И ИССЛЕДОВАНИЕ ВОПРОСОВ МЕТРОЛОГИИ ДИАГНОСТЧЕСКИХ СИСТЕМ.стр.

3.1 Базовые принципы организации программного обеспечения многофункциональных диагностических приборов и комплексов.стр.

3.2 Вариант практической реализации многоуровневого программного обеспечения на примере анализатора «СПЕКТРОТЕСТ».стр.

3.3 Вопросы метрологии неинвазивной спектрофотометрии.стр.

3.4 Исследование приборных и методических погрешностей диагностики.стр.

3.5 Разработка образцовых эталонов сравнения и калибровки.стр.

3.6 Общие вопросы обработки и представления результатов диагностики., стр.

3.7 Выводы к главе 3.стр.

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА АППАРАТНЫХ СРЕДСТВ МНОГОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НЕИНВАЗИВНЫХ СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКИХ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПРИБОРОВ И СИСТЕМ.стр.

4.1 Малогабаритный шаровой биофотометр «Белка-МТ».стр.

4.2 Биофотометр со светорассеивающим интегратором.стр.

4.3 Универсальный лазерный фотоплетизмограф.стр.

4.4 Спектрофотометрический анализатор «СПЕКТРОТЕСТ».стр.

4.5 Многофункциональный диагностический комплекс «ЛАЗДИКОМ».стр.

4.6 Другие сопутствующие ириборы и устройства.стр.

4.7 Общий системный подход к проектированию приборов для неинвазивной спектрофотометрии.стр.

4.8 Выводы к главе 4.стр.

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

РАЗРАБОТКА ПРАКТИЧЕСКИХ МЕТОДИК ДИАГНОСТИКИ.стр.

5.1 Мониторинговая биофотометрия и исследования параметров отражения . стр.

5.2 Неинвазивная спектрофотометрия в лечении эрозивно-язвенных дефектов верхних отделов желудочно-кишечного тракта.стр.

5.3 Флюоресцентная диагностика в лечении злокачественных опухолей кожи и слизистых оболочек орофарингеальной зоны.стр.

5.4 Мониторинговая оксиметрия в лучевой терапии рака кожи и слизистых оболочек орофарингеальной зоны.стр.

5.5 Спектрофотометрическая диагностика в оценке кожной микроциркуляции крови при нарушенном кровообращении конечностей.стр.

5.6 Некоторые другие фрагментарные исследования.стр.

5.7 Выводы к главе 5.стр.

Актуальность темы. Анализ современных тенденций развития новейших методов диагностики и лечения в медицине показывает, что в подавляющем большинстве случаев на первое место сегодня выходят сложные и наукоемкие технологии, минимизирующие инвазивность, химические, лучевые и другие физиологически и психологически нежелательные воздействия на организм пациента. Параллельно прослеживается отчетливая тенденция повышения эффективности методов оказания медицинской помощи за счет использования преимуществ современной микроэлектроники, оптики, лазерной техники, компьютеров и т.д. [50 и др.]. Кроме того, увеличение численности и заболеваемости населения во всем мире увеличивает нагрузку на медицинский персонал клиник и выдвигает на первое место медицинские технологии, обладающие максимальным эффектом при минимальном затрате времени.

С другой стороны, во многих областях медицины качество оказываемой населению помощи остается еще явно недостаточным. Труднейшей задачей современной медицины является онкология, где очень высока смертность больных как вследствие часто позднего обнаружения заболевания, так и вследствие недостаточной эффективности существующих методов, например, лучевого лечения. В лучевой терапии есть проблемы надежного индивидуального прогноза ее результатов, слабо развиты методы экспресс-анализа индивидуальной восприимчивости пациента к выбираемым схемам радиосенсибилизацни опухолей и т.н. [85, 88, 223]. Одной из не менее противоречивых и сложных проблем клинической медицины остается язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки. Не до конца остаются ясными причины и механизмы протекания длительной язвенной болезни, плохо развиты методы ее лечения. Значительные трудности возникают при диагностике начальных стадий рака, развивающегося на фоне торпидного течения эрозивно-язвенпого процесса [240, 259]. Много вопросов остается без ответа в диагностике и лечении расстройств периферического кровообращения и заболеваний сердечно-сосудистой системы, особенно при их развитии вследствие действия вредных производственных факторов [66], что часто приводит к инвалидизации населения. Поэтому клиницисты многих стран мира вынуждены искать новые и более эффективные методы оказания медицинской помощи, в том числе методы, потенциально пригодные для ранней и экспресс-диагностики указанных заболеваний, объективизации и прогноза эффективности проводимых нацистам лечебных процедур и т.н.

Всем этим требованиям, в полной мере, могут отвечать новейшие неинвазив-ные (неразрушающие, in vivo, in situ) оптические методы диагностики, которые стали появляться в последние 10-15 лет во многих ведущих странах мира, включая Россию [234, 248, 255, 303 и др.]. Их преимущества для медицины очевидны: отсутствие вредных ионизирующих излучений и медикаментозного воздействия на организм пациента, отсутствие противопоказаний у большинства пациентов, асептичность, относительно низкая стоимость, реальный масштаб времени и т.д. Поэтому во всем мире оптической неинвазивной диагностике (ОНД) уделяется сегодня пристальное внимание. Существует даже явная тенденция в последние годы выделения научных исследований по оптическим свойствам биологических тканей и органов и клиническим аспектам оптических и лазерных методов диагностики и лечения в отдельное научное направление - направление по биологической оптике [303, 335, 336].

Исторически, научные исследования по биологической оптике берут свое начало с работ основателей фотометрии - Бугера и Ламберта (P.Bouguer 1740г. [42], J.Lambert 1750г. [400]). В течение XIX века на основе разработанного ими фотометрического подхода был накоплен достаточно большой экспериментальный материал, связанный с изучением зрительного восприятия света и цвета человеком (H.Helmholtz [10], Майзель [177] и др.) и оценкой в эффективных световых величинах (приведенных к спектральной чувствительности глаза) закономерностей распространения и отражения света для различных материалов и сред [193]. Первые пробные оптические методы исследования биологических тканей непосредственно в клиниках для целей медицины стали появляться в начале XX века, когда удалось разработать принципы оптической денситометрии, фотоплетизмографии и флюоресцентной диагностики [201, 327, 340, 365, 369, 383, 426, 462 и др.]. С начала 60-х годов XX века стал вновь проявляться повышенный интерес к фундаментальным оптическим свойствам мягких биологических тканей и жидкостей, особенно кожных покровов и крови, в связи с появлением лазерной медицины [24, 139, 159, 221, 235, 236, 318, 357-358 и др.]. В первую очередь здесь можно выделить клинические исследования биофотометрических параметров тканей и органов для нужд лазерной физиотерапии и хирургии [5-7, 90-92 и др.] и исследования по флюоресцентной диагностике с использованием внешних (экзогенных) фотосенсибилизаторов [156, 327, 335, 336, 402, 423, 462 и др.] для целей фотодинамической терапии в онкологии. Много работ в последнее время встречается по проблемам неинвазивной оксигемометрии, т.е. определению по спектрам поглощения уровня концентрации кислорода в крови и тканях [335, 336, 430, 461], по проблемам оценки параметров кровотока и сердечнососудистой системы методами лазерной доштеровской флоуметрии [138, 449 и др.], по инфракрасной визуализации внутренних органов (диафаноскопии) [49, 344] и лазерной когерентной и диффузионной томографии [164, 220, 274, 294, 295, 445].

В процессе всех этих исследований отчетливо проявилось то, что разные биологические ткани обладают разными спектральными оптическими свойствами. И не только в зависимости от длины волны и других физических характеристик используемого оптического излучения, но также и от наличия или отсутствия в тканях различных патологических, деструктивно-воспалительных или раневых процессов, индивидуальных пигментных свойств тканей, особенностей обменных процессов в тканях, параметров кровообращения, лимфатического дренажа, кислотно-щелочного баланса и т.д., т.е. - от индивидуального для каждого пациента функционального, физиологического и патофизиологического состояния тканей, органов и систем организма. Это дало повод задуматься над общей проблемой становления нового и многопрофильного диагностического направления на основе прижизненного (in vivo) анализа оптических свойств биотканей.

Однако, непосредственное использование указанных методов ОНД в реальной клинической практике к моменту начала работ по данной диссертации1, за исключением, быть может, методов оптической плетизмографии (фотоплетизмографии [201]) и пульсоксиметрии, было весьма редким, если не сказать экзотическим, и носило характер первых пробных и поисковых научных исследований в крупных медицинских и научных центрах мира. Работы по отдельным направлениям оптической, а затем и лазерной диагностики развивались независимо друг от друга, подчиняясь логике создания, скорее, отдельных, узкоспециализированных методов и приборов, нежели общей идее внедрения ОНД, как единого диагностического направления, в практическую медицину. Непонятным оставались вопросы: насколько эффективными могут быть эти методы в практическом плане и какую область диагностики по принятой в медицине классификации они потенциально охватывают (дифференциальную, функциональную)? Как широко и в каких разделах медицины могут применяться? Как связаны между собой? Имеют ли общий методологический базис или разные

1 Примерно - начало 1990-4 годов методы ОНД принципиально реализуют разные диагностические технологии и имеют разный предмет исследования? Какие общие, системные, функциональные и ме-дико-техническне требования (МТТ) необходимо предъявлять к оборудованию для ОНД? Можно ли унифицировать МТТ и процедуры анализа и обработки диагностической информации для приборов ОНД? И т.д.

Детальный анализ литературы по всем этим вопросам на начальном этапе работ показал, что все перечисленные выше оптические и лазер!гые методы исследования страдают отсутствием общего системного подхода к проблеме, частым взаимным несоответствием результатов диагностики для разных методов и приборов (например, [208]). Прослеживается явно фрагментарный, прикладной и, в основном, экспериментальный характер исследований. Для разных методов диагностики используется разная методологическая база и терминология. Не развит междисциплинарный, комплексный (биотехнический [37, 172]) подход к исследованиям. В публикациях путаются понятия рассеяния и отражения, плотности мощности и интенсивности излучения. Например, иод понятием отраженный поток часто подразумевается и поток света, рассеянный тканью в обратном направлении [5, 24 и др.]. А это, в свою очередь, является уже следствием отсутствия единого теоретического подхода к задачам ОНД в медицине. Подхода, который бы опирался на хорошие физико-математические модели, позволяющие, взглянуть на измерительный процесс в ОНД с точки зрения физики явлений и с учетом всех его основных количественных параметров и фундаментальных физических закономерностей. Остаются недостаточно изученными закономерности изменения оптических свойств тканей для конкретных нозологических форм заболеваний. Практически не разработаны методы анализа и обработки результатов диагностики, дающие необходимую медико-биологическую, а не физическую информацию (большинство существующих сегодня приборов определяют не очень понятные для врача коэффициенты отражения, интенсивности флюоресценции и т.п. [5, 31, 90, 169, 171, 212], не устанавливая однозначной связи этих параметров с медицинскими показателями). Да и сами диагностические приборы в ОНД, по сути, представляют собой чаще не специализированное медицинское оборудование, а обычное физическое лабораторное оборудование (фотометры, мо-нохроматоры и т.п.), которое не всегда имеет желаемую эффективность в клинике. Теоретические основы проектирования, моделирования, метрологической аттестации и поверки таких приборов находятся пока в зачаточном состоянии. Отсутствуют научно обоснованные подходы, позволяющие грамотно задавать конкретные МТТ к параметрам диагностической аппаратуры на этапе ее проектирования.

Недостаточное развитие прослеживается и в области чисто теоретических исследований по изучению закономерностей распространения низкоинтенсивного оптического и лазерного излучения в биологических тканях и средах применительно к задачам ОНД. Во-первых, в литературе отсутствуют какие-либо обоснованные рекомендации но вопросу, какие именно оптические параметры биотканей необходимо регистрировать при диагностике. Это могут быть индикатрисы, коэффициенты отражения, коэффициенты яркости или сечения рассеяния. Они могут быть интегральные, спектральные, нормальные, полусферические и т.д. [25, 191], и современные методы физического эксперимента позволяют регистрировать практически любые из них. Вопрос в том, какие из перечисленных параметров наиболее информативны с точки зрения медицинских приложений? Во-вторьгх, сама классическая фотометрия [58, 112, 193 и др.], на которой базировались первые работы по биологической оптике и продолжает базироваться основная масса современных исследовашш по ОНД, на самом деле, представляет собой достаточно узкую и обособленную область знаний, опирающуюся на тривиальный теоретический формализм Бугера-Ламберта-Бэра. Хотя с начала XX века фотометрические представления и получили определенное развитие в виде теории рассеяния и переноса излучения в случайно-неоднородных средах [3, 12, 14, 16, 32, 104, 111, 117, 195, 203,281, 314 и др.], многие теоретические вопросы по расчету поля излучения в биологических тканях и средах остаются пока без ответа. Теория переноса (ТП) позволяет сегодня находить приемлемые замкнутые (аналитические) решения лишь для очень узкого круга простых или идеализированных случаев. Большинство же реальных задач сегодня можно решить только на основе различных упрогцающггх приближений, обладающих не очень высокой точностью, или численно, что лишает решение наглядности и возможности его подробного анализа. Например [117], наиболее часто используемое в ТП диффузионное приближение обладает большими погрешностями вблизи границы среды. Малоугловое приближение, часто используемое в лазерной локации, слабо применимо к таким плотноупакованньш средам, как биоткани. И так далее. Слабо обоснована связь ТП с другими разделами физики и другими методами в теории рассеяния, например, с потоковыми моделями Кубелки-Мунка. И это тем более удивительно, если учесть, что параллельно существуют очень мощные и хорошо себя зарекомендовавшие методы электродинамики, описывающие, в принципе, те же самые физические процессы [266-267, 292 и др.]. Следовательно, актуальной и сопряженной к задаче исследования приборных и прикладных аспектов ОНД в медицине является более фундаментальная задача развития теоретических методов фотометрии и ТП излучения в светорассенвающих биологических тканях и средах.

Поэтому следующий и очевидный этап исследований в этой области должен быть связан с комплексным, системным и объединяющим взглядом на проблемы оптической и лазерной неинвазивной диагностики в медицине и медицинском приборостроении. Как с точки зрения экспериментального изучения возможностей всех упомянутых выше диагностических методов в различных областях медицины, их общих биофизических и биотехнических принципов, недостатков, точностных характеристик и т.п., так и с точки зрения развития общих теоретических основ функционирования и создания специализированного диагностического оборудования, в том числе, по возможности, сочетано реализующего преимущества разных диагностических методов ОНД и объединяющего все родственные диагностические методы в единую диагностическую технологию более высокого уровня.

Ключевым элементом такого подхода должно стать создание и исследование новых и более эффективных физико-математических теоретических моделей, с од-нон стороны, учитывающих сложные эффекты при распространении оптического излучения в биотканях (дифракции, рассеяния на неоднородностях среды, флюоресценции), а, с другой стороны, позволяющих получать решения в явном виде (в аналитической форме). Это сделало бы более обоснованной процедуру выработки конкретных МТТ к параметрам диагностической аппаратуры. Позволило бы более детально исследовать и обосновать методы и принципы практического использования оптического излучения в качестве диагностического. Исследовать информативность разных методов сбора, обработки и анализа диагностической информации и разработать алгоритмы и программы обработки совокупных диагностических данных ОНД, которые будут давать значимую и необходимую для врача именно медико-биологическую информацию, взаимно скоррелируют результаты разных методов ОНД, уменьшат ошибки и повысят общую информативность диагностики.

В случае успешного решения указанных экспериментально-теоретических задач и создания на этой основе обоснованного аналитического фундамента для разработки новых диагностических приборов и технологий, можно было бы перейти к этапу разработки, создания и внедрения в производство и практическое здравоохранение новых, многопрофильных методов и приборов ОНД, научно обоснованных уже не только по своему функциональному и целевому назначению, но и по составу всех основных узлов и блоков, их конкретным техническим параметрам, метрологическому и программному обеспечению и т.д. Л в случае подтверждения общности ф предмета исследования для большинства методов ОНД, разработки единых теоретических подходов, алгоритмов и моделей для такой диагностики и параллельного подтверждения потребностей медицины в этих методах и их высокой клинико-диагностической эффективности в различных областях медицины можно было бы говорить не просто о создании нового класса приборов и устройств для практической медицины. Комплексное решение указанных проблем, разработка общих, системных основ функционирования нового, эффективного и многопрофильного диагностического оборудования для ОНД позволили бы, в совокупности, говорить о качественном переходе от отдельных, разрозненных исследовательских диагностических приборов, методов и программ в ОНД к созданию полноценного нового и многопрофильного диагностического направления в медицине, равного по широте

Ф своего потенциала таким многопрофильным методам как флюорография, рентгеновская диагностика, УЗИ и т.н.

Все вышеизложенное подтверждает актуальность и большую практическую значимость комплексного экспериментально-теоретического и междисциплинарного подхода к тематике исследований по ОНД в медицине и медицинском приборостроении и позволяет сформулировать цель данного конкретного исследования.

Цель работы: обоснование перспектив и развитие нового диагностического направления в медицине и медицинском приборостроении на основе исследования, разработки и внедрения в производство и практическое здравоохранение новых многофункциональных методов и приборов неинвазивной оптической (снектрофотомет-рической) диагностики. ф Задачи и тгапы исследования. Общая цель диссертационной работы и анализ ситуации в ОНД в медицине и медицинском приборостроении на момент начала работ по диссертации определили основные задачи и этапы исследования:

1. Систематизация и анализ доступных литературных данных по разным методам ОНД в медицине с целью изучения общих методологических основ этих методов, определения наиболее существенных достижений и проблем в этой области, особенно проблем инженерно-технического плана при проектировании и создании диагностических приборов и устройств, физико-математических проблем теоретического моделирования и нрогнозируемости достигаемых результатов в ОНД, а также проблем медицинской информативности и интерпретации получаемых результатов.

2. Исследование и развитие методов теоретического моделирования распространения ннзкоинтенсивного оптического излучения в биологических тканях и средах на основе теории переноса и рассеяния света в мутных средах, а также теории дифракции электромагнитных волн на шероховатых поверхностях применительно к задачам неинвазивной спектрофотометрии с целью получения адекватных и аналитически анализируемых теоретических моделей, позволяющих более детально изучать влияние оптических свойств среды на конечный диагностический результат в ОНД. Среди отдельных подзадач этого раздела исследований в ходе работ были поставлены и решены следующие частные задачи по:

- развитию метода моментов в классической ТП на общий случай слоисто-неоднородных и флюоресцирующих биологических тканей и сред,

- модификации подхода Кубелки-Мунка в оптике свсторассеивающих сред и оценке его применимости в биологической оптике,

- разработке простых аналитических подходов к постановке многомерных задач ТП и рассеяния света в мутных средах,

- формулировке граничных условий для задач ТП на основе теории дифракции электромагнитных волн на статистически неровной поверхности,

- исследованию поведения решений модельных теоретических задач в зависимости от выбора тех или иных параметров среды и формулировке на этой основе обоснованных рекомендаций по методикам диагностики и их аппаратной реализации

3. Разработка новых многофункциональных приборов и устройств для ОНД, в том числе сочетано реализующих разные диагностические методы. Исследование путей стандартизации медико-технических требований к ним, обоснование необходимого состава их функциональных узлов и блоков.

4. Разработка научно-обоснованных требований к программным средствам обработки и анализа диагностической информации для систем ОНД, исследование вопросов метрологии систем ОНД.

5. Экспериментально-клинические исследования информативности разных методов ОНД в разных разделах медицины и разработка общих подходов к получению значимой медицинской информации с использованием этих методов. Разработка и внедрение в практику здравоохранения по результатам исследований новых практических методик ОНД для различных областей медицины.

Материалы и методы. В соответствии с поставленными задачами в данной работе использовался комплексный и междисциплинарный подход к проблеме, включающий в себя:

- методы физического эксперимента при экспериментальной тестовой проверке разработанных теоретических моделей на образцах светорассеивающих материалов и биологических тканей, методы экспериментально-клинических исследований эффективности ОНД в условиях больничного стационара (МОНИКИ),

- теоретические методы физико-математического моделирования процесса распространения низкоинтенсивного оптического излучения в биологических тканях и средах;

- статистические методы анализа и обработки результатов диагностики, методы объектно-ориентированного компьютерного программирования,

- инженерные методы проектирования и создания медицинских оптико-электронных приборов и приборов лазерной техники

В теоретическом плане использовались различные методы и подходы теоретической фотометрии и спектрофотометрии, теории переноса и рассеяния света в мутных и неоднородных средах, методы теории дифракции электромагнитных волн на неоднородностях границ раздела сред, методы теории вероятности, математической статистики и статистической физики. В плане используемого оборудования на этапе клинических экспериментальных исследований были задействованы имеющиеся в распоряжении МОНИКИ биофотометры «Уник» и «Белка-МТ», лазерный клинический спектроанализатор «ЛЭСА» (базовая конструкция группы Лощенова В.Б.), лазерный доплеровский анализатор кровотока «ЛАКК-01», пульсовой оксиметр «ОКСИПУЛЬС-01» (все приборы разрешены для применения в медицине), многофункциональный диагностический комплекс «ЛАЗДИКОМ», анализатор объемного кровенаполнения тканей «СПЕКТРОТЕСТ», а также различное специальное медицинское оборудование и экспериментальные оптические стенды, в том числе авторской конструкции. При оценке эффективности лечебно-диагностических мероприятий использовались комплексные статистические данные клинических наблюдений пациентов, находящихся под контролем медицинского персонала МОНИКИ. Часть результатов и выводов диссертации получены методом систематизации и обобщения имеющихся литературных данных, обобщением результатов исследований студентов и аспирантов, работавших под непосредственным руководством автора диссертации, а также эктраполяцией полученных результатов на дальнейшие прикладные и перспективные задачи и исследования в этой области.

Связь с государственными программами и НИР.

Перспективность оптических и лазерных методов в медицине неоднократно рассматривалась на заседаниях специализированных отделении АМН СССР, РАМН и МЗ СССР и РФ. Так, решением №22 от 04.07.1991г. Научный Совет АМН СССР «Лазерная медицина, хирургия и лазерная медицинская техника», созданный в 1988г. решением №189 на заседании Бюро отделения клинической медицины АМН, отдельно отметил актуальность фундаментальных разработок но лазерной медицине, биофотометрии и другим направлениям использования лазеров и оптического излучения в медицинской диагностике [243].

На первых этапах работы по теме диссертации выполнялись в соответствии с инициативными внутренними планами научно-исследовательских работ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и Московского государственного института электроники и математики (Технический университет, «МГИЭМ»). Начиная с 1994гг. данная тематика поддержана тематическими планами Министерства Здравоохранения РФ (МЗ РФ) и часть работ была выполнена в рамках договоров МЗ РФ и МОНИКИ на НИР:

1. Разработка лечебно-диагностической эндоскопии методом спектрофотометрии у больных с эрозивно-язвенной патологией верхнего отдела желудочно-кишечного тракта на основе использования экзо- и эндопорфиринов и лазерного излучения (Завершен в 1998г, Кч Госрегистрации 01.9.70 007053)

2. Повышение эффективности лучевой терапии местнораспространенных форм злокачественных опухолей основных локализаций за счет разработки и внедрения в практику новых методик лучевой терапии на основе применения радиомодификаторов, нетрадиционных схем фракционирования дозы, показателей оксигенации и пролиферативной активности опухолей (завершен в 2000г, JVk Госрегистрации 01 9.70 007046)

Отдельные фрагменты работы были отработаны в рамках научных грантов Сороса (NAB000, 1994г.), РФФИ (N96-02-17639) и гранта ФЦП «Интеграция» (2000г). С конца 2000г. работы по созданию и подготовке серийного производства многофункционального лазерного диагностического комплекса «Марта» (более позднее название «ЛАЗДИКОМ») были включены в планы ведущего государственного предприятия по лазерной технике - ФГУП НИИ «ПОЛЮС» - и поддержаны международным грантом МНТЦ (проект №1001), в котором автор диссертации является научным руководителем всего проекта.

Научная новизна. Научная новизна работы определяется совокупностью полученных в диссертации результатов экспериментальных и теоретических исследований и новыми разработанными многофункциональными методами и приборами неинвазивной спектрофотометрической диагностики для медицины. В работе впервые сформулирован единый для большинства методов ОНД предмет исследования в медицине - прижизненный биохимический и морфологический состав мягких и твердых тканей, органов и жидкостей организма, в том числе относительные, количественные и динамические параметры биохимии тканей. Показана общность различных методов ОНД в медицине, сформулированы основополагающие принципы диагностики (принцип косвенности измерений, принцип реализации метода решения обратных задач оптики и т.д.) и указано на реальную потребность и перспективу объединения всех родственных и разрозненных сегодня методов ОНД в единое, новое и многопрофильное диагностическое направление в медицине.

В теоретическом плане в работе получены новые решения ряда важных модельных задач ТП и рассеяния света в мутных средах, описывающих основные физические явления при реализации диагностики, а именно: показана возможность развития метода моментов в классической ТП на случай слоисто-неоднородных и флюоресцирующих биологических тканей и сред, исследована применимость одномерных расчетных моделей Кубелки-Мунка в задачах ОНД и предложены пути развития модели Кубелки-Мунка, позволяющие получать точные аналитические решения прямых модельных задач, разработаны новые аналитические подходы к постановке и решению многомерных задач теории рассеяния и распространения света в мутных средах, сформулированы положения о целесообразности и возможности постановки граничных условий задач ТП на основе теории дифракции электромагнитных волн на статистически неровной поверхности, проведен сравнительный анализ основных понятий фотометрии, электродинамики и ТП с целью объединения понятийного базиса этих разделов физики и создания условий для сопряжения задач фотометрии, ТП и краевых задач дифракции излучения на границе раздела сред, получено замкнутое аналитическое решение для углового рассеяния излучения, проникающего внутрь среды через шероховатую диэлектрическую границу.

Впервые с единых методических позиций в пределах одной многопрофильной клиники проведены широкие экспериментально-клинические исследования по изучению эффективности и информативности разных методов ОНД в различных областях медицины - онкологии, дерматологии, радиологии, гастроэнтерологии, профиа-тологии и др. Исследован ряд вопросов метрологии (случайных и методических погрешностей диагностики), возникающих при практическом использовании методов и приборов ОНД в клинике. Выяснено, что при использовании ОНД увеличивается количество источников возникновения погрешностей, что связано с особенностями объекта исследования, как живой, сложной и динамически изменчивой системы.

По совокупности полученных в диссертации результатов впервые сформулирован подход к наиболее перспективному направлению развития аппаратного оснащения ОНД в части разработки и создания многофункциональных диагностических комплексов и систем, основанных на реализации принципа решения обратных задач оптики светорассенвающих сред и объединении всех родственных спектрофотомет-рнческих методов ОНД в единую диагностическую технологию. Предложен н обоснован принцип многоуровневого представления и обработки информации в проблемно-ориентированном (системном) программном обеспечении таких приборов и устройств. Разработан и обоснован общий системный подход к проектированию многофункциональных приборов и устройств неинвазивной спектрофотометрнн. Сформулирована единая система специализированных МТТ к ним.

Новизна предложенных новых способов диагностики и конструктивных решений для большинства разработанных приборов и устройств ОНД подтверждается полученными 12-ю патентами на изобретения и одним государственным свидетельством на полезную модель. Научная новизна экспериментальных и теоретююских исследований по теме диссертации косвенно подтверждается также и поддержкой фрагментов работ ведущими российскими и зарубежными научными грантами.

Достоверность полученных результатов. В части формулировки математических моделей и разработки алгоритмов решения модельных теоретических задач достоверность подхода автора определяется строгим формализмом используемых классических физико-математических методов и подтверждается тем, что при сравнении теоретических и экспериментальных результатов диссертации между собой, а t также с отдельными фрагментами, известными из литературы, обнаруживается достаточно хорошее совпадение. В части практических результатов диссертационной работы по созданию конструкции диагностических устройств, разработке методик диагностики и проведению научно-исследовательских лечебно-диагностических мероприятий на базе различных отделений МОНИКИ достоверность полученных результатов подтверждена многочисленными клиническими наблюдениями и высоким качеством оказанной на этой основе медицинской помощи более 500 реальным пациентам МОНИКИ. В последнее время правомерность общей идеологии автора по универсализации и объединению различных неинвазивных лазерных и оптических методов диагностики в единое диагностическое направление подтверждается независимыми публика1щями ряда других российских и зарубежных авторов.

Практическое значение. Результаты диссертационной работы имеют непосредственное большое практическое значение для развития соответствующей области медицины и медицинского приборостроения. Так, практическая значимость многофункциональных лазерных диагностических комплексов в 1999г. подтверждена Комитетом по новой медицинской технике (КНМТ) при МЗ РФ, когда по совместной заявке МОНИКИ-ПОЛЮС, базирующейся на работах автора диссертации, было принято решение (протокол КНМТ №4 от 05.11.99г.) о целесообразности разработки и серийного производства на ФГУП НИИ «ПОЛЮС» лазерного многофункционального диагностического комплекса «МАРТА». Часть методик диагностики, разработанных при участии автора [1, 261, 264], прошли утверждение в МЗ РФ в качестве официальных методических рекомендаций для практикующих врачей страны. Большинство разработанных приборов внедрено в производство. Помимо указанного комплекса «ЛАЗДИКОМ», внедренного на ФГУП НИИ «ПОЛЮС», при участии автора в ОКБ Тульского машиностроительного завода («ТУЛАМАШЗАВОД») в 1996г. был создан автоматизированный лазерный дозиметр "ЛАДИН" (сертификат Госстандарта №2662/1), а в 1997г. на НП МТЛО «ВОЛНА» лечебно-диагностический лазерный аппарат «Очки профессора О.П. Панкова» (протокол КНМТ МЗ РФ №6 от 11.09.97г.). С июля 2003г. работы по подготовке и организации серийного производства спектрофотометрического анализатора «СПЕКТРОТЕСТ» начало ФГУП «НПП «Циклон-Тест»». Предложенные в диссертации подходы к унификации МТТ, проектированию аппаратного, программного и методического (в т.ч. .метрологического) обеспечения многофункциональных приборов и комплексов ОНД могут применяться при разработке любых новых устройств и систем ОНД для медицины.

Отдельные фрагменты работы, особенно методы математического моделирования распространения излучения в светорассеивающих материалах и средах могут использоваться в других областях науки и техники - лазерной локации, теоретической и экспериментальной физике и т.п. Например, авторские методы лазерной диагностики [256, 329 и др.] в 1994-1996гг. использовались в области теплофизики при проведении совместных исследований с профессором Шленским О.Ф. (РХТУ им. Д.И. Менделеева) по грантам Сороса (NAB000) и РФФИ (N96-02-17639).

Результаты диссертации могут использоваться и в учебном процессе при подготовке студентов, аспирантов, чтении лекции на факультетах повышения квалификации и переподготовки специалистов как технического, так и медицинского профиля. Например, в 1995г. при непосредственном участии автора на кафедре «Лазерных и микроволновых информационных систем» (ЛМИС) МГИЭМ (зав. кафедрой, д.т.н., проф. Черкасов А.С.) была создана новая инженерная специализация для студентов -«Лазерные медицинские приборы и устройства», в рамках которой на протяжении 8 лет автор читает оригинальный курс лекций «Проектирование и эксплуатация лазерных медицинских аппаратов», а также ведет практические занятия по тематике ОНД в медицине. Там же, в декабре 1999г. под руководством автора была защищена кандидатская диссертация (к.т.н.) аспирантки мгиэм Лапаевой Л.г. «Закономерности взаимодействия лазерного излучения с биологической тканью и создание на их основе специализированного биофотометра» (Дисс. Совет Д.063. 68.02)1.

АнроПаиия диссертации. Основные положения диссертации подробно опубликованы в 85 научных работах, а отдельные фрагменты диссертации докладывались в период ее выполнения на научных семинарах МОНИКИ, МГИЭМ, ЦНИРТИ, МГТУ им. Н.Э.Баумана, ЦКБ УП РАН, ИРЭ РАН, ВНИИОФИ, ИОФ РАН, ИВТ РАН, ГНЦ ЛМ, ФГУП НИИ «ПОЛЮС», РХТУ, НГУ, ИГУ, СГУ, семинарах Лазерной Ассоциации РФ, Межведомственном научном совете по медицинскому приборостроению МЗ РФ и РАМН в 2002г., пяти Всероссийских конференциях по лазерной медицине (Казань 1995г., Москва 1996г., Видное 1997г., Воронеж 1998г., В.Новгород 1999г.), 1-й Республиканской научно-практической конференции по функциональной диагностике в 1996г. (Москва), в рамках 2-й Байкальской Школы по фундаментальной физике в 1999г. (Иркутск), на Международных конференциях «Лазерные технологию) (ILLA) в Шатуре в 1995 и 1998гг., Международных конференциях «Лазер и здоровье» в 1997г. (Кипр) и 1999г. (Москва), IX международной конференции по лазерной оптике в 1998г. (Санкт-Петербург), Международных конференциях "PIERS" в 1995, 1997, 2000гг., на V и VI Конгрессах медицинских физиков в г.Ницца (Франция) в 1998г. и г.Патра (Греция) в 1999г., международных кон

1 Рсзл льтаты этой диссертации, естественно, имеют и свое собственное практическое значение. ференциях по биомедицинск-ой оптике ("BIOS") в 1996г. в г. Вена (Австрия), в 1998г. в г.Стокгольм (Швеция) и в 2000г. в Г.Амстердам (Голландия), конференциях «Photonics West» в 1998-2004гг. в г.Сан-Хосе (США), на конференции LPIIYS'2000 в г.Бордо (Франция) и LPHYS'2001 в. г.Москве, а также ряде других конференций. Макет лазерного медицинского диагностического комплекса «МАРТА», разработанный и изготовленный автором на основе результатов исследований, демонстрировался на международной выставке "LIC RUSSIA'97" в марте и на выставке лазерной медицинской техники в Государственной Думе РФ в апреле 1997г. Более поздняя модификация этого комплекса - опытный образец диагностического комплекса «ЛАЗДИКОМ», изготовленный ФГУП НИИ «ПОЛЮС», - демонстрировался на международном научно-техническом семинаре ФГУП НИИ «ПОЛЮС» в марте 2002г., а автоматизированный лазерный дозиметр «ЛАДИН» на выставке «Здравоохранение 2001» в декабре 2001 года. Авторский диагностический прибор «СПЕКТРОТЕСТ» демонстрировался в составе коллективной экспозиции Лазерной Ассоциации РФ на выставке новых российских технологий «EXPO-RUSSIA 2004» в г.Амман (Иордания) в феврале 2004г. Комплексная апробация завершенного диссертационного исследования проведена в апреле 2004г. в МОНИКИ с участием представителей МГИ-ЭМ, ИОФ РАН, ОНЦ РАН, ИВТ РАН и ЗАО «ВНИИМП-ВИТА»

Основные положения и результаты диссертации, выносимые на защиту:

1. Результаты по изучению общих методологических основ ОНД:

- формулировка единого и обособленного предмета исследования для таких методов ОНД как флюоресцентная диагностика, биофотометрия, оптическая оксиге-мометрия и т.п. - прижизненный биохимический и морфологический состав тканей, органов и жидкостей организма, в том числе относительные, количественные и динамические параметры биохимии тканей;

- положение о родственности всех рассматриваемых методов ОНД стандартным методам клинической лабораторной спектрофотометрин, за исключением свойств неинвазивности и прижизненности измерений, вследствие чего все они могут быть объединены под одним общим названием «пеинвазивная спектрофотометрин».

2. Результаты теоретических исследований:

- положение о возможности на основе 2-х потоковых моделей Кубелки-Мунка получать точные аналитические решения прямых модельных задач ОНД при условии более корректной формулировки исходных уравнений модели;

- вывод о достоверности описания рассеяния света на случайно-шероховатой поверхности на основе методов теории дифракции и о возможности формулировки решений задач в терминах фотометрических индикатрис рассеятш;

- положение о возможности и целесообразности постановки граничных условий в задачах ТП в виде выражений для граничных индикатрис рассеяния, полученных на основе решения задачи дифракции электромагнитных волн на случайно-шероховатой поверхности.

3. Результаты разработки программных средств обработки данных в ОНД:

- вывод о необходимости разработки многоуровневого программного обеспечения для обработки, анализа и представления диагностической ршформации в системах ОНД, направленного на построение цепочки вычислений от алгоритмов решения обратных задач оптики светорассеивающих сред до методов статистнко-вероятностной оценки и классификации существующей ситуации в терминах биохимии тканей и медицины.

4. Результаты исследования и разработки приборов и устройств для ОНД:

- вывод о возможности и целесообразности создания универсальных диагностических комплексов, сочетано реализующих на одном оборудовании разные диагностические методы ОНД;

- результаты исследования и систематизации специализированных МТТ к многофункциональным приборам и устройствам ОНД, разработки общих методологических подходов к процессу их создания и проектирования.

5. Результаты клинических экспериментальных исследований:

- положение об эффективности методов и приборов ОНД как для дифференциальной диагностики здоровых и пораженных заболеваниями участков тканей пациента, так и для функциональной диагностики и мониторинга (динамической оценки изменений в исследуемых параметрах при различных функциональных тестах и наблюдении пациента в течение всего курса лечения);

- положение о возможности на основе методов и приборов ОНД повысить качество оказываемой медицинской помощи больным, страдающим онкологическими заболеваниями, эрозивно-язвенными патологиями желудочно-кишечного тракта и расстройствами периферического кровообращения, т.е. решить ряд реально существующих важных задач практической медицины.

Личный вклад автора и соавторы фрагментов работы. Автор диссертации является инициатором постановки общей проблематики, цели и задач данного диссертационного исследования, способов и подходов в решении конкретных экспериментальных и теоретических научных проблем, а также основным исполнителем большинства исследований по диссертации. Часть работ выполнялась при участи сотрудников лаборатории лазерной медицины, врачей отделений радиологии, эндоскопии, профпатологии и физиотерапии МОНИКИ, студентов и аспирантов МГИЭМ и МОНИКИ, работавших под непосредственным руководством автора, а также в соавторстве с коллегами из ряда других научных организаций. В частности, работы по созданию опытного образца диагностического комплекса «ЛАЗДИКОМ» выполнялись при участии сотрудников отдела 450 ФГУП НИИ «ПОЛЮС» (рук. к.т.н. Свирин В.Н.) и к.ф.-м.н. Голубина А.Ю. (МГИЭМ), часть работ по дифракции излучения на граничных поверхностях выполнялась совместно с к.ф.-м.н. Булавским Ю.В. (НГУ). Работы по развитию метода моментов в ТП выполнялись совместно с к.т.н. Товстоногом В.А. (МВТУ им. Н.Э. Баумана) и аспирантом МГИЭМ Хачатуряном Г.В. В лечебно-исследовательских работах активное участие принимали д.м.н. Александров М.Т. (до 1996г.), д.м.н. Горенков Р.В., к.м.н. Терещенко С.Г., к.м.н. Бычен-ков О.А. (аспирант МОНИКИ), к.т.н. Лапаева Л.Г. (аспирант МГИЭМ) и ряд других сотрудников МОНИКИ. Пользуясь случаем, автор выражает всем им, а также руководителям клинических отделений МОНИКИ, где проводились исследования (к.м.н. Полякову П.Ю., д.м.н. Любченко П.Н., д.м.н. Герасименко М.Ю. и др.), а также зав. кафедрой «ЛМИС» МГИЭМ, где автор выполнял часть теоретических исследований, д.т.н., проф. А.С.Черкасову свою искреннюю признательность и благодарность. Особую признательность автор хотел бы выразить своим научным консультантам и учителям д.ф.-м.н. Черному В.В. и д.м.н. Шумскому В.И. за их терпение в общении с автором и многочисленные полезные замечания.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав исследований, заключения, списка литературы из 485 наименований и приложений на 6 листах. Текст диссертации изложен на 406 страницах, включающих 112 рисунков и 27 таблиц.

5.7 Выводы к главе 5.

Основной вывод, который можно сделать по результатам проведенных экспериментально-клинических исследований заключается в том, что все рассмотренные в главе 5 методы оптической неинвазивной спектрофотометрии, за исключением методов биофотометрического определения абсолютных коэффициентов отражения биотканей, оказались очень информативными и полезными для решения многих важных задач практической медицины. Результаты экспериментов и статистически достоверных наблюдений подтвердили также хорошую работоспособность в реальных условиях больничного стационара всех разработанных в рамках диссертации приборов и устройств ОНД. Более детальный анализ научных аспектов результатов проведенных исследований показывает что:

1. Методы ОНД в медицине отчетливо проявляют себя как комплексные, многопрофильные диагностические методы, эффективные в разных разделах медицины, как в плане дифференциальной диагностики (норма-патология), так и в плане функциональной диагностики (с использованием функциональных тестов), а также мониторинга процесса лечения и реабилитации пациента.

2. Методы in situ флюоресцентной диагностики (ЛФД) позволяют получать новую медико-биологическую информацию не только прикладного, но и фундаментального плана по патобиохимии тканей. В частности, получены многочисленные данные в пользу того, что повышенное накопление эндогенных порфиринов в тканях связано с наличием в них местной хронической гипоксии. Обнаружена также аномально высокая флюоресценция трофически измененных тканей при сахарном диабете, не имеющая пока логического объяснения.

3. В случае эрозивно-язвенных процессов в органах ЖКТ наблюдаются однотипные спектральные распределения интенсивности эндогенной флюоресценции порфириновых соединений с характерной разницей в амплитудах сигналов для различных нозологических форм заболеваний, вследствие чего количественная оценка коэффициента флюоресцентной контрастности позволяет выявлять риск злокачественных перерождений (К^О.б1 ) и может служить показателем назначения лазерной терапии при Kf<0.5. Наибольший лечебный эффект от лазерной терапии достигается при исходно низких (менее 0.4) значениях Kf.

1 При данном jtelOOO - см гл 3-4.

4. При наличии рака кожи и полости рта у пациентов наблюдаются индивидуальные объективные отличия в спектрах эндогенной флюоресценции и индивидуальная разнонаправленная реакция сигналов флюоресценции на облучение, которые сегодня не находят пока объяснения на основе имеющейся у лечащего врача информации о пациенте. Соответственно, часть существующих объективных различий в патогенезе и биохимии опухолей на сегодняшний день не изучена и на практике врачами-онкологами не используется.

5. По данным ЛФД возможен прогноз эффективности лучевой терапии опухолей кожи и слизистых оболочек органов ОЗ. Наибольший успех лучевого лечения можно ожидать при сочетании исходно низкой порфириновой флюоресценции и исходно высокой флавнновой флюоресценции тканей опухоли.

6. Сочетание лазерной стимуляции микроциркуляции крови в опухоли и методов неинвазивной оксиметрии позволяют получать дополнительный радиосенсибилизн-рующий эффект в опухоли и повысить на этой основе эффективность лучевого лечения опухолей кожи и слизистых полости рта.

7. Методы ЛДФ, оптической оксиметрии и ФПГ наиболее эффективны совместно при проведении функциональных проб, дополняют друг друга и, в совокупности, позволяют детально объективизировать микроциркуляторные расстройства периферического кровообращения, уточнять их этиологию и патогенез, что подтверждает тезис о единстве диагностической технологии.

В целом с помощью разработанных методов и приборов ОНД найдены новые пути решения таких важных практических задач медицины как поиск объективных критериев прогноза эффективности лучевой терапии в онкологии, повышение эффективности лучевой и лазерной терапии в радиологин и эндоскопии соответственно, разработка более доступных и детальных методов исследования микроцирку ля-торных расстройств периферического кровообращения конечностей и т.д. В ходе работ запатентован ряд новых методов диагностики и лечения заболеваний [8, 105, 226-228, 260, 262], выпущены и утверждены МЗ РФ методические рекомендации по их применению в практике онкологических и эндоскопических отделений больниц и клиник страны [1, 261, 264], опубликовано более 40 научных статей и тезисов докладов на научных конференциях [7, 9, 10, 27, 28, 46, 175, 224, 225, 249, 257, 263, 296 и др.], защищена кандидатская (Быченков О.А.) и подготовлена к защите докторская диссертация (к.м.н. Терещенко С.Г.) врачами - соисполнителями работ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Популярности современных методов оптической неинвазивной диагностики (ОНД) в медицине сегодня способствуют самые разнообразные и объективные факторы. С одной стороны, современная медицина остро нуждается в методах диагностики и лечения, минимизирующих химические, лучевые и другие физиологически и психологически нежелательные воздействия на организм пациента. Она крайне заинтересована в повышении эффективности лечебно-диагностических мероприятий за счет преимуществ современной оптики, микроэлектроники, компьютерных технологий и т.д., что должно приводить (и приводит) к качественно новому уровню медицинского обслуживания населения и расширяет доказательную и научную базу современной медицины. С другой стороны, высокая смертность и инвалидизация населения от таких заболеваний как рак, длительно незаживающие язвы желудка и 12-перстной кишки, заболевания сердечно-сосудистой системы и т.п. заставляют врачей глубже изучать этиологию и патогенез этих заболеваний, постоянно искать новые и более эффективные методы оказания медицинской помощи, разрабатывать технологии раннего выявления в тканях и органах опасных патологических процессов. И, наконец, сама физика, оптоэлектроника и т.п. разделы современной науки и техники остро нуждаются в эффективных практических приложениях, без которых немыслимо их собственное дальнейшее развитие. Более того, именно область биологии и медицины является сегодня основным фокусом для концентрации внимания со стороны представителей точных наук. Эти области с середины XX века были наименее подвержены вниманию, скажем, физиков вследствие стоявших перед ними более насущных и неотложных задач военно-прикладного и индустриального значения (ядерная техника, космос, электроника). Современный же мир все больше ориентируется на гуманитарные ценности и изучение проблем человека. И медицина здесь занимает одну из лидирующих позиций.

Все эти предпосылки обусловили появление в конце XX века новых оптических и лазерных методов медицинской диагностики, основанных на прижизненном анализе оптических свойств мягких биологических тканей и жидкостей. И надо сказать, с самых первых шагов многие методы и приборы ОНД, даже самые первые их варианты и образцы, хорошо показали себя во многих медицинских приложениях. Поэтому можно ожидать, что эти технологии в ближайшее время будут развиваться весьма интенсивно. К моменту начала работ по диссертации (начало 1990-х гг.) в литературе было уже достаточно много сообщений об исследованиях, разработках и первых применениях различных методов и приборов ОНД в медицине. В первую очередь можно выделить исследования биофотометрических параметров тканей и органов для нужд лазерной терапии и хирургии, исследования по флюоресцентной диагностике (ЛФД), фотонлетнзмографню (ФПГ), пульсоксиметрию и ряд других методов. Однако, непосредственное их использование в реальной клинической практике в то время, за исключением методов ФПГ и пульсоксиметрии, было весьма редким, экзотическим. Работы по отдельным направлениям оптической, а затем и лазерной диагностики развивались независимо друг от друга, подчиняясь логике создания, скорее, отдельных, узкоспециализированных методов и приборов, нежели общей идее внедрения ОНД, как нового диагностического направления, в практическую медицину. Прослеживался явно фрагментарный и, в основном, экспериментальный характер исследовании. Не развит был необходимый междисциплинарный, биотехнический подход к исследованиям. Недостаточное развитие прослеживалось в области теоретического моделирования распространения света в биологических тканях и средах. Непонятным оставались вопросы: насколько эффективными могут быть методы ОНД в практическом плане? Как широко и в каких разделах медицины могут применяться? Имеют ли общий методологический базис или разные методы ОНД принципиально реализуют разные диагностические технологии и имеют разный предмет исследования? Какие общие системные, функциональные и медико-технические требования (МТТ) необходимо предъявлять к оборудованию для ОНД? Можно ли унифицировать в ОНД процедуры анализа и обработки диагностической информации? Да и сами диагностические приборы ОНД в начале 1990-х представляли собой, чаще, не специализированное медицинское оборудование, а обычное физическое лабораторное оборудование, которое не всегда имело желаемую эффективность в клинике. Теоретические основы проектирования, моделирования, метрологической аттестации и поверки таких приборов были проработаны слабо. Отсутствовали научно обоснованные подходы, позволяющие грамотно задавать конкретные МТТ к параметрам диагностической аппаратуры на этапе ее проектирования.

Поэтому следующий этап исследований в этой области должен был быть связан с комплексным, системным и объединяющим взглядом на проблемы ОНД в медицине и медицинском приборостроении. Как с точки зрения экспериментальных исследований в разных областях медицины, так и с точки зрения развития общих теоретических основ функционирования и создания специализированного диагностического оборудования, в том числе сочетано реализующего разные методы ОНД и объединяющего, по возможности, все их в единую диагностическую технологию более высокого уровня. Ключевым элементом такого подхода должно было стать создание новых, более эффективных теоретических моделей, с одной стороны, учитывающих сложные эффекты при распространении света в биотканях (дифракции, флюоресценции), а, с другой стороны, позволяющих получать решения в явном виде (аналитической форме). Это сделало бы более обоснованной процедуру выработки МТТ к параметрам диагностической аппаратуры. Позволило бы более детально исследовать информативность разных методов сбора, обработки и анализа диагностической информации и разработать алгоритмы и программы обработки данных, которые давали бы значимую для врача именно медико-биологическую информацию. В совокупности же это позволило бы разработать, создать и внедрить в производство и практическое здравоохранение новые многопрофильные методы и приборы ОНД, научно обоснованные уже не только по своему функциональному и целевому назначению, но и по составу всех основных узлов и блоков, их техническим параметрам, метрологическому и программному обеспечению.

Такая цель и была поставлена автором диссертации перед собой. Работа носила комплексный, междисциплинарный характер и включала в себя методы теоретического моделирования, объектно-ориентированного программирования, инженерные методы проектирования и создания приборов и устройств оптико-электронной и лазерной техники, а также методы натурного клинического эксперимента на базе различных отделений МОНИКИ. В ходе проведенных исследований были получены следующие основные новые научные результаты и сформулированы выводы: Общего, методического плана: I. Показано, что такие методы ОНД как ЛФД, ФПГ, ЛДФ, оптическая оксимет-рия и т.п. могут рассматриваться как разделы новой и единой диагностической технологии в медицине, родственной методам лабораторной спектрофотометрии, но отличающейся от нее свойством неинвазивности и прижизненности измерений, вследствие чего имеет смысл все их объединить под одним общим названием «неинва-зивная спектрофоточстрия» и рассматривать как единую, обособленную и многопрофильную диагностическую технологию в одном ряду с такими известными и многопрофильными методами как рентгеновская диагностика, УЗИ и т.п.

2. Все методы неинвазивной спектрофотометрии в медицине с точки зрения физики (биофизики) имеют единый предмет исследования - прижизненный биохимический и морфологический состав мягких и твердых тканей, органов и жидкостей организма, в том числе количественные, относительные и динамические параметры биохимии и морфологии тканей, определяемые по методике косвенных измерении.

3. Поскольку биохимические параметры среды определяются косвенно, по параметрам вышедшего из тканей вторичного оптического излучения (отраженного, рассеянного), наиболее грамотно осуществить построение диагностических систем данного класса можно лишь на основе принципа решения обратных задач оптики свето-рассеивающих сред, практическая реализация которого должна осуществляться с привлечением соответствующего формализма физико-математического анализа и соответствующих компьютерных программ обработки данных.

Теоретического плана:

4. Получено аналитическое решение задачи ТП для общего случая слоисто-неоднородных биологических тканей и сред методом моментов (ММ) и показана на его основе возможность учета в ТП и биооптике явлений флюоресценции биотканей.

5. Подробно исследовано поведение решения для потока излучения флюоресценции (ИФ) на внешней границе среды в зависимости от оптических свойств биотканей. Показана принципиальная нелинейность процесса для целей ЛФД и, соответственно, необходимость регистрации в процессе прижизненной ЛФД не только параметров ИФ, но и других оптических свойств биотканей, без знания которых грамотная медицинская интерпретация результатов ЛФД оказывается под вопросом.

6. Исследованы причины несоответствия результатов расчетов для одномерных задач ТП и потоковых моделей Кубелки-Мунка (КМ). Установлено, что основные причины этого несоответствия заложены в изначальной упрощенной феноменологической формулировке исходных уравнений моделей. В частности, на основе сравнения решений модельной задачи методом КМ и рядом других методов (метод однократного рассеяния, вероятностный метод, точный численный расчет) показан обобщающий характер погонного коэффициента рассеяния среды, как эффективного параметра, характеризующего собой не только оптические свойства биоткани, но и общую геометрию и модельную постановку всей задачи в целом.

7. На основе полученных результатов предложен вариант более корректной начальной формулировки основных уравнений модели КМ на основе учета факта разнесенности в пространстве актов рассеяния и поглощения света в среде с введением в уравнения дополнительного транспортного коэффициента среды. Показано, что модифицированная таким образом модель КМ может давать приемлемую для практики ОНД точность решения одномерных задач рассеяния. Эти решения оказываются полностью соответствующими решениям ТП при одних и тех же погонных оптических коэффициентах среды, вследствие чего именно модель КМ целесообразно использовать в качестве прямых алгоритмов расчета в программном обеспечении приборов и устройств ОНД, т.к. решения по другим моделям, в частности ММ, существенно более трудоемки и громоздки.

8. Предложен вариант развития модифицированных одномерных потоковых моделей КМ на случай многомерных задач рассеяния, для которого дополнительно обоснована необходимость постановки граничных условий соответствующей пространственной размерности. Сформулирован вывод, что для пространственных задач рассеяния в общем случае необходимо решать систему из двух интегро-дифферен-циальных уравнений первого порядка в частных производных.

9. Показано, что решение задачи дифракции электромагнитных волн на случайно-шероховатой поверхности (СШП) может быть адаптировано для анализа оптических явлений отражения и рассеяния света граничными поверхностями и выражено через фотометрические индикатрисы отражения и пропускания. Установлено, что существует принципиальное сходство таких фотометрических понятий, как коэффициенты яркости, индикатрисы отражения и удельные ЭПР образцов материалов, что позволяет на практике измерять лишь один из этих параметров.

10. Обоснована теоретическая возможность существования ламбертовского характера отражения от СШП металлических пластин. При нормальном падении излучения для идеального проводника с СШП оно достигается при параметрах шероховатости T/h=4. Косое освещение металлической ламбертовской СШП принципиально приводит к появлению "зеркальных" пиков в рассеянном поле, что хорошо коррелирует с известными данными литературы. Величина же ЭПР реальной шероховатой («ламбертовской») сферы, вопреки известным литературным данным, практически не отличается от ЭПР идеально гладкой сферы.

11. Получено аналитическое оценочное выражение для индикатрисы пропускания света дюлектрической СШП биологических тканей. Его использование можно рассматривать как процедуру постановки в ТП и задачах ОНД граничных условий СШП. Установлено, что наличие грубых шероховатостей на поверхности биологических тканей приводит к небольшому угловому ушнрению проходящего внутрь биоткани излучения.

12. На основе привлечения формализма теории марковских процессов дано одно из возможных новых объяснений феномена биологического нуля в ЛДФ как процесса регистрации прибором ложных "доплеровских" спектров в виде случайных флук-туаций амплитуды выходящего из сильно рассеивающей среды излучения.

Приборного плана:

13. Разработаны общие системные подходы к проектированию и созданию многоуровневого программного обеспечения диагностических приборов для медицинской неинвазнвной спектрофотометрии, направленного на построение цепочки вычислений от алгоритмов решения обратных задач оптики светорассеивающих сред до методов статистико-вероятностной оценки и классификации существующей ситуации в терминах биохимии тканей и медицины.

14. Разработан ряд новых многофункциональных приборов и устройств ОНД: универсальный лазерный фотоплетизмограф, диагностический комплекс «ЛАЗДИ-КОМ», малогабаритный анализатор «СПЕКТРОТЕСТ» и др., большинство из которых внедрено в производство. Показана возможность сочетанной реализации разных методов ОНД на едином универсальном оборудовании.

15. Исследован ряд вопросов метрологии приборов неинвазнвной спектрофотометрии. Установлено наличие случайных приборных и методических погрешностей диагностики на уровне 10-30%. Разработаны эталоны поверки и калибровки приборов, моделирующие оптические свойства биотканей.

16. По результатам исследований сформулирован унифицированный набор специальных МТТ к приборам данного класса и выработаны общие системные подходы к процессу их проектирования. Показано, что большинство узлов и блоков приборов не требуют создания специальных схемотехнических решений и проектных расчетов, отличных от известных в общей теории оптико-электронных устройств и лазерной технике. Отличительной особенностью проектирования и создания приборов ОНД является существенная, наравне с МТТ, роль выбранных алгоритмов обработки и анализа данных в вопросах определения состава функциональных узлов и блоков приборов и их конструктивных особенностей.

Практического (медицинского) плана:

17. Подробно исследованы возможности и перспективы использования методов и приборов неинвазнвной спектрофотометрии в таких областях медицины как онкология, эндоскопия, профпатологня и др., что позволило решить ряд важных задач практической медицины и разработать на этой основе практические методики диагill ностнкн, прошедшие утверждение в МЗ РФ в качестве официальных методических рекомендаций практикующим врачам страны.

18. Показано, что методы ОНД в медицине отчетливо проявляют себя как многопрофильные диагностические методы, эффективные в разных разделах медицины как в плане дифференциальной диагностики (норма-патология), так и в плане функциональной диагностики (с использованием функциональных тестов), а также мониторинга процесса лечения и реабилитации пациента.

19. Установлено, что методы ЛФД позволяют получать новую медико-бнологи-ческую информацию по патобиохимии тканей не только прикладного, но и фундаментального плана. В частности, собраны многочисленные данные в пользу того, что повышенное накопление эндогенных порфиринов в тканях связано с наличием в тканях состояния местной хронической гипоксии,

20. В случае эрозивно-язвенных процессов в органах ЖКТ наблюдаются однотипные спектральные распределения интенсивности эндогенной флюоресценции порфириновых соединений с характерной разницей в амплитудах сигналов для различных нозологических форм заболеваний, вследствие чего количественная оценка коэффициента флюоресцентной контрастности позволяет выявлять риск злокачественных перерождений (Кр>0.6) и может служить показателем назначения лазерной терапии при Kf<0.5 (для установки «ЛЭСА»). Наибольший лечебный эффект от лазерной терапии достигается при исходно низких (менее 0.4) значениях Kf.

21. При наличии рака кожи и полости рта у пациентов наблюдаются индивидуальные объективные отличия в спектрах эндогенной флюоресценции и индивидуальная разнонаправленная реакция сигналов флюоресценции на ионизирующее облучение, которые не находят пока объяснений на основе имеющейся у лечащего врача информации о пациенте. Соответственно, часть существующих объективных различий в патогенезе и биохимии опухолей, которые объективно регистрируются методами ОНД, на сегодняшний день в практической радиологии еще не изучена и на практике врачами-онкологами не используется.

22. По данным ЛФД возможен прогноз эффективности лучевой тератш опухолей кожи и слизистых оболочек полости рта. Наибольший успех лучевого лечения можно ожидать при сочетании исходно низкой порфириновой флюоресценции и исходно высокой флавнновой флюоресценции тканей опухоли.

23. Сочетание лазерной стимуляции микроциркуляции крови в опухоли и методов неинвазивной оксиметрии позволяют получать дополнительный радносенсибилизирующий эффект в опухоли и повысить на этой основе эффективность лучевого лечения опухолей кожи и слизистых полости рта.

24. Методы ЛДФ, оптической оксиметрии и ФПГ наиболее эффективны совместно при проведении функциональных проб, дополняют друг друга и, в совокупности, позволяют детально объективизировать микроциркуляторные расстройства периферического кровообращения у больных ВБ, уточнять их этиологию и патогенез, ^о также подтверждает тезис о единстве диагностической технологии.

На взгляд автора в диссертационной работе удалось достичь поставленной цели и решить все основные задачи исследований. Дальнейшее развитие работ в этой области, в первую очередь, должно быть связано с разработкой специальных методов решения обратных задач оптики светорассеивающнх сред применительно к проблеме вычисления основных компонент биохимического состава тканей и разработкой методов регуляризации этих решений, специфичных для ОНД. Одним из направлений развития аппаратного оснащения ОНД, помимо направления по созданию универсальных и многофункциональных диагностических комплексов, может стать создание специализированных индивидуальных и портативных приборов не-ннвазивного контроля отдельных конкретных биохимических параметров - содержания уровня сахара в крови, гемоглобина крови, холестерина и т.п. при условии получения теоретического подтверждения возможности проведения диагностики с требуемой для практики точностью в каждом конкретном случае.

Результаты данного диссертационного исследования могут быть использованы и в других, помимо медицины и медицинского приборостроения, областях науки и техники. Методы математического моделирования распространения света в свето-рассеивающих материалах и средах могут использоваться в лазерной локации, теоретической и экспериментальной физике, технологии конструкционных оптически прозрачных и полупрозрачных материалов. Например, выводы и результаты по теории дифракции излучения на шероховатых поверхностях могут использоваться в лазерной локации для определения удельных ЭПР материалов покрытий. Методы расчета оптических полей на основе моделей КМ могут использоваться в светотехнике. И так далее. Полученные в диссертационной работе результаты могут также использоваться и в учебном процессе - при подготовке студентов, аспирантов, чтении лекций на факультетах повышения квалификации и переподготовки специалистов, причем как технического, так и медицинского профиля.

1. Автандилов Г.Г. Компьютерная микротелефотометрия в диагностической гистоцитопатоло-гии. М.: РМАПО, 1996. - 256с.

2. Адрианов В Н. Основы радиационного и сложного теплообмена М.: Энергия, 1972. - 464с.

3. Албсртс Б., Брей Д и др. Молекулярная биология клетки. Изд 2-е. М.: Мир, 1994.

4. Александров М.Т. Основы лазерной клинической биофотомстрии. Сочи: Интсрмсд, 1991.

5. Александров М.Т. Разработка методов лазерной биофотомстрии для диагностики и лечения хирургических заболеваний // Дисс. на соиск. уч. ст. д.м н. М.: МОНИКИ, 1992. - 154с.

6. Александров М Т., Барыбнн В.Ф , Рогаткин Д А , Евстигнеев А Р. Методы клинической биофотомстрии // В кн. Применение низкоинтенсивных лазеров bv клинической практике / Под. ред чл -корр. РАМН О К Скобелкина М.: Изд-во J1AH РФ, 1997. - с.265-273.

7. Александров М.Т., Рогаткин Д А., Моисеева Л Г. и др. Способ лечения язвенных дефектов верхних отделов ЖКТ. Патент РФ № 2119362 от 27.09.98 с приоритетом от 18 09.95г.

8. Александров М.Т., Барыбнн В.Ф , Рогаткин Д А. и др. Определение резервной оксигенации тканей методом лазерной спектрофотомстрии // Тезисы межд. конф "Лазерные технологии -95" (ILLA'95). Шатура, 1995, с.94.

9. Алексеева Г.А. Морфо-функциональныс характеристики эритроцитов периферической крови при вибрационной болезни // Автореф. дисс. к м н. М.:, 1996.

10. Амбарцумян В.А Теоретическая астрофизика -М.: ГОНТИ, 1939.

11. Анго А Математика для электро- и радиоинженеров // Пер. с франц М.: Наука, 1965.

12. Аниконов Д С. Сравнение двух математических моделей теории переноса излучения // ДАН, т.361, N2, 1998. -Ы71-173.

13. Ануфрик В П. и др. Лазерная фотометрия. Обзор литературы. // Под ред. А К. Полонского -Гродно ГГУ, 1991.-31с.

14. Апресян Л А., Кравцов Ю.А. Теория переноса излучения Статистические и волновые аспекты. М.: Наука, 1983. - 216с.

15. Аруин Л И, Григорьев П.Я. и др. Хронический гастрит. Амстердам, 1993.

16. Аскаров К.А. и др. Порфирины: спектроскопия, электрохимия, применение. М.: Наука, 1987,

17. Астрахан ДБ. Лучевое лечение злокачественных опухолей полости рта и ротового отдела глотки. М.: Медицина, 1962.

18. Афанасьев В.А. Оптические измерения: Учебник для вузов. М.: Высш. шк, 1981. - 228 с.

19. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ: подход с использованием ЭВМ. М.: Мир, 1982.

20. Багданова Э.А., Бранько В В , Камшилина Л.С., Сидоров В В. Применение метода лазерной доплеровской флоуметрии в кардиологии М.: ММА им. И.М. Сеченова, 1998 - 57с.

21. Бакуцкий В Н. Лазерный лечебно-диагностичсский комплекс / В сб Лазеры в клинике и эксперименте // Под ред. Б Н.Жукова Куйбышев: КМИ, 1990. - с.7-13.24,25.