автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Анализ и подготовка информации об ингредиентах полимерных композиций для моделирования зависимости "структура-активность"

На правах рукописи

Алексацдрина Алла Юрьевна

АНАЛИЗ И ПОДГОТОВКА ИНФОРМАЦИИ ОБ ИНГРЕДИЕНТАХ ПОЛИМЕРНЫХ КОМПОЗИЦИЙ ДЛЯ МОДЕЛИРОВАНИЯ

ЗАВИСИМОСТИ «СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ» (НА ПРИМЕРЕ ПОЛИПРОПИЛЕНОВЫХ КОМПОЗИЦИЙ)

Специальность 05.13.01- Системный анализ, управление И обработка

информации

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата технических наук

ВОЛГОГРАД - 2006

Работа выполнена в Волгоградском государственном техническом университете

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор Дербишер Вячеслав Евгеньевич-

Официальные оппоненты:

доктор технических наук, профессор Рябчук Григорий Владимирович, доктор физико-математических наук Лебедев Николай Геннадьевич.

Ведущая организация: Закрытое акционерное общество

«Индустриальный риск».

Защита состоите* «/г?» декабря 20Об г, в /¿) часов яа заседании диссертационного совета Д 212.028.04 при Волгоградском государственном техническом университете по адресу: 400131, г. Волгоград, ул. Ленина, 28

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета

Автореферат разослан « ноября 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Водопьянов В,И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Интенсивное развитие и внедрение в практику научных исследований вычислительной техники способствовало формированию междисциплинарного научного направления -компьютерного анализа и синтеза химических структур для создания соединений с заданными свойствами.

Построению моделей «структура -свойство(активносгь)» для органических соединений, являющихся ингредиентами полимерных композиций, уделяется мало внимания исследователей, в то время как их синтез, отбор и тестирование, помимо высоких затрат интеллектуальных и денежных ресурсов, сопряжены с высокими затратами времени,' что мало совместимо с современными темпами развития науки н техники.

В этом контексте представляется привлекательным любое нововведение, которое сокращает время разработки ингредиентов н композиции в целом, например, использование инструмента, осуществляющего выбор нз предложенной совокупности органических структур таких, в отношении которых прогнозируется с определенной вероятностью проявление необходимого свойства. Отобранные структуры предлагаются для синтеза н апробации. Такой подход сокращает издержки и период разработки новых добавок.

Таким образом, работа, посвященная разработке методики решения такой неформализованной задачи, как задача прогнозирования технологических свойств органических соединений (на примере стабилизирующих добавок к полипропилену) с использованием зависимости «структура-свойство» и в более частном случае * «структура -активность», является актуальной.

Цель работы заключается в разработке Методики прогнозирования свойств, органических веществ на основе анализа информации об их структуре (иа примере добавок к полипропилену) как теоретической базы для целенаправленного синтеза активных ингредиентов полимерных композиций.

В соответствии с целью поставлены следующие задачи:

1. Создание базы данных органических соединений (на примере добавок к пол ипропнлену);

2. Формализованное описание исследуемых объектов и формирование набора признаков;

3. Разработка и апробация математических моделей прогнозирования технологической активности;

4. Исследования влияния структурных фрагментов на проявление активности;

5. Апробация методики при поиске перспективных активных соединений -добавок полипропилену

Научная новизна. Выявлены новые закономерности, связывающие структуру и стабилизирующую активность; на примере стабилизаторов полипропилена разработана база данных по добавкам к полипропилену; предложены оптимальные наборы признаков для описания органических соединений; предложены алгоритмы решения задачи распознавания образов при классификации веществ; даны количественные оценки влияния функциональных групп и их сочетания на стабилизирующую активность.

Основные методы в средства исследования. В диссертационной работе использованы методы системного анализа н обработки информации, теоретические приемы органической химии и химической технологии высокомолекулярных соединений, методы регрессионного и корреляционного анализа, методы н алгоритмы теории распознавания образов. В качестве инструментов использованы программа Internet Explorer (Корпорация Майкрософт, лицензия № 6.00.2600.0000) для работы в сети Интернет; MS Word, MS Excel {разработчик компания Microsoft, пакет Office ХР, техническая подборка и программная оболочка Alex Soft, лицензия Кг 10.0.2701) и другие современные средства обработки и исследования информации.

Практическая значимость работы состоит в том, что созданная база знаний, содержащая базу данных, комплексы моделей «структура -активность» и алгоритмы прогнозирования, может использоваться:

• для анализа наборов органических структур с целью отбора перспективных структур для технологической реализации;

• в научной работе при исследовании зависимости «структура-активность»;

• в образовательном процессе на кафедрах ВТПЭ В ПИ (ф-л) ВолгГТУ, ХТПЭ и ТВВМ ВолгГТУ

Апробация работы. Основные положения и результаты работы докладывались н обсуждались на следующих конференциях: Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии ( 13-15 декабря 2000г. на базе РХТУим. Д.И.Менделеева, г. Москва) -отмечена дипломом; Волжской межвузовской научно -практической конференции молодых ученых и студентов (24-26 мая 2001 г. Волжский ф-л Московского энергетического института, г. Волжский); 2-й Всероссийской научно -теоретической конференции "ЭВТ в обучении и моделировании" (9-10 июня 2001 г., Бирскнй государственный педагогический университет, г.Бнрск)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано статей - 4, в ' т.ч. депонированных -1, докладов -3, тезисов докладов -б.

Структура в объём диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, J глав, включая аналитический обзор, выводов, библиографического списка, включающего 162 источника, приложений на 3 страницах. Материалы диссертационной работы изложены на ISO страницах текста и иллюстрированы 37 таблицами и 38 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении сформулирована проблема подготовки информации для прогнозирования свойств и конструирования структуры химических соединений, являющихся эффективными добавками к полимерным материалам. Обоснована актуальность работы, определены цель, задачи и практическая значимость результатов работы.

В первой главе (обзоре литературы) систематизированы методы подготовки информации для установления теоретических зависимостей «структура -свойство» (С-С). «структура -активность» (С-А); особенности дсскрипторного описания молекулярной структуры химических соединений; проанализированы известные зависимости, связывающие строение веществ и их свойства; обсуждены современные программные средства моделирования С-С, С-А » системы прогноза свойств и активности соединений; исследована динамика информационных потоков в области прогноза свойств химических соединений и конструирования структур соединений с заданными свойствами за период 1997-2006 гг.

Во второй главе представлено обоснование выбора полимерной матрицы и описана подготовка исходной информации о добавках к полипропилену для исследования взаимосвязи С-А.

В третьей главе предлагается описание молекулярной структуры соединений обучающей выборки, расчет и формирование наборов дескрипторов для моделирования зависимости С-А

В четвертой главе рассмотрена разработка методики прогноза стабилизирующей активности; моделирование взаимосвязи С-А методами корреляционного и регрессионного анализа и методами теории распознавания образов.

В пятой главе проанализировано влияние отдельных фрагментов структуры и их сочетаний на проявление стабилизирующей активности и рассмотрены возможности применения модели С-А для конструирования соединений -эффективных добавок к полипропилену.

В заключав ни даны практические рекомендации.

1. Методологические аспекты прогноза свойств и активности химических

соединений

Неформализованные химические задачи, решению которых посвящена данная работа, являются практическими приложениями фундаментальной задачи современной химической науки -установления зависимостей С-С, С-А (рисЛ).

С точки зрения структурной теории, которая остается базовой теорией органической химии, существуют две фундаментальные проблемы. Первая • это осуществление структурных трансформаций и вторая - соотнесение структуры и свойства вещества.

Рисунок 1—Задачи и подходы крещению в проблеме установления зависимости С-С(А)

Разработка методических инструментов, позволяющих надежно предсказывать физико -химические свойства и активность новых соединений и направленно конструировать вещества с заданными свойствами, позволит значительно расширить возможности решения указанных задач.

Поиск решений прямой задачи ведется в двух направлениях - с использованием методологии (<ЗЗРК) и с использованием методов теории распознавания образов

(ТРО),

Для анализа сложившихся тенденций в области моделирования зависимости С-С, С-А исследован информационный массив, позволивший выявить, какие направления и идеи в рассматриваемой области являются прогрессивными и какие изживают себя. Проанализировано 1387 публикации и рефератов публикаций за период 1997-2006 гг.

Методология ОБАГЦЙЗРЯ) позволяет установить зависимость С-С, С-А в виде

регрессионных и корреляционных соотношений. Описание структуры осуществляется с помощью дескрипторов (электронные эффекты, липофильность, топологические индексы и др.)- Основная проблема -оптимизация набора дескрипторов, поскольку, с одной стороны, соизмеримость пространства признаков и объема выборки отрицательно сказывается на модели, с другой стороны, нет дескриптора, однозначно описывающего структуру. Кроме того, часто для выходного параметра (в нашем случае -активности соединения в качестве функциональной добавки) целесообразнее использовать не конкретные, а интервальные оценки.

В этом случае для формирования моделей прогноза можно обратиться к методам ТРО. При формировании модели используется дихотомическая процедура (разбиения на два альтернативных по активности класса). Целесообразнее применить иерархический комплекс моделей, по ходу логической схемы которого определяются более узкие интервалы активности. Формирование моделей С-А происходит в ходе ассоциативного обучения по известным алгоритмам. Принадлежность соединения тестируемой выборки к классу активных или неактивных соединений определяется с помощью решающего правила.

2. Обоснование выбора объектов моделирования зависимости С-А

Объектами моделирования зависимости С-А в настоящей работе являются ингредиенты композиций на основе полипропилена (ПП). Благодаря комплексу ценных потребительских свойств в сочетании с низкой стоимостью и сравнительно простой технологией получения ПП стал одним нз наиболее широко используемых полимеров с высокими темпами прироста производства. ПП обладает достаточно. высокими и стабильными в условиях эксплуатации физнко -механическими и диэлектрическими показателями, износостойкостью, хорошей химической стойкостью. Однако при высоких физико — механических показателях этот полимер обнаруживает:

• повышенную склонность к термоокислительной деструкции (при температуре выше ] 50°С), сопровождающейся уменьшением молекулярной массы и, как следствие, ухудшением механических показателей (относительного удлинения при разрыве и предела текучести). При интенсивной окислительной деструкции полимер становится хрупким и не выдерживает даже небольших механических нагрузок;

- низкую светостойкость в атмосферных условиях после частичного окисления ПП при гранулировании;

- повышенную температуру стеклования, и, как следствие, низкую стойкость к ударным нагрузкам при низких температурах (низкая морозостойкость);

- горючесть —1111 горит после удаления из пламени.

Очевидно, что основной путь улучшения свойств ПП заключается в направленном изменении структуры или состава с тем, чтобы, сохраняя основной комплекс свойств, воздействовать на отдельные определенные свойства полимера, необходимые для его использования в тех или иных целях. Подходы к регулированию свойств ПП показаны на рис.2.

Рисунок 2 - Способы регулирования свойств полипропилена

Термопластичные полимерные материалы, к которым относится и полипропилен, не перерабатываются в конечные изделия без введения модифицирующих добавок, улучшающих целевые свойства данного изделия. Решаемые с помощью различных классов добавок проблемы рассмотрены на рнс.З.

Рисунок 3 - Классы функциональных добавок к ПП

В некоторых случаях для достижения заданного комплекса свойств недостаточно введения концентрированных добавок и приходится прибегать к созданию специальных полимерных композиций (рис.4). На основе ПП создаются наполненные^ трудногорючие, морозостойкие, адгезионные композиции. Классы определяющих ингредиентов и свойства этих композиций показаны на рис.5, состав композиции в качестве примера дан в табл. 1.

Рисунок 4 -Полимерная композиция как система

Стратегию рационального выбора соединения в качестве эффективного ингредиента полимерной композиции можно условно разбить на три стадии:

- поиск или конструирование соединений -претендентов на роль эффективных добавок к полимерной композиции;

- тестирование соединений -претендентов с помощью разрабатываемой методики прогноза свойств добавок к полимерным композициям;

- синтез соединений-лидеров и/илн получение полимерных композиций с соединениями -лидерами в качестве ингредиентов и экспериментальное подтверждение свойств*

Тестирование соединения-претендента проводится на математических моделях, устанавливающих зависимость между структурой и свойствами, и позволяет сделать вывод о проявляемых соединением свойствах в отношении выбранной полимерной матрицы.

Б качестве основы для решения задачи моделирования взаимосвязи С-А в настоящей работе использована накопленная статистическая информация по соответствующим объектам и методами распознавания образов и корреляционного и регрессионного анализа построены модели прогноза свойств.

Рисунок 5 - Структура и назначение композиций на основе полипропилена

Таблица 1 — Пример полипропиленовой композиции с пониженной горючестью

Элемент композиции Матрица Полимер Содержание в композиции, Macc.fi

Полипропилен 23,3-69,35

Компоненты Группа добавок Химическое вещество

Наполнители Тальк 10-20

Антипиреиы К(2,4,£-трибромфенил)' бета-(бромкафтнламин) (нафтам-04) К -20

Гидроокись алюминия 10-26

Синергиеты Трехокись сурьмы 2,5-6,5

Стабилизаторы Оли гомеры дналлилфталата с мол.м. 250 -10000 0,05 - 1,2.

Сшивающие агенты

Скользящие добавки Олеиновая кислота (полиметилсипоксаны) 0,1-3,0

3. Систематизация информации об ингредиентах полимерных композиций (па примере Ш1) и формирование репрезентативной выборки

Исследование взаимосвязи С-А проведено на массиве нз 420 органических соединений. Массив соединений организован в базу данных. На рис.6 приведена последовательность шагов по формированию базы данных (БД) ингредиентов композиций на основе ПП.

Рисунок б-Этапы формирования БД ингредиентов композиций на основе ПП

Сортировка соединений по функциональному назначению позволила выявить наиболее представительные классы добавок: классы «Термостабилизаторы и антиоксидвнты» (ТС), «Свето стабилизаторы» (СС) и «Аитипирены» (АП). Ранжирование соединений — добавок к композициям по уровню активности представляет собой отдельную задачу, связанную с отсутствием единого подхода к оценке эффективности.

Для количественной оценки и сравнения эффективности отдельных стабилизаторов в настоящей работе предлагается два подхода.

Первый предполагает использование комплексного критерия эффективности (формула 1), рассчитанного по методу обобщенной функции желательности Харрингтона, и применяется для групп родственных соединений, для которых зависимость С-А отражена в моделях регрессионного типа.

I

э=(п»/Г ™

Для расчета Э предлагается преобразовать измеренные значения ■ параметров.

отражающих эффективность введения в ПП соединения в качестве стабилизатора, в безразмерную шкалу эффективности. Процедура расчета обобщенного критерия эффективности показана применительно к данным исследования эффективности группы соединений торговой марки Фенозан.

Значения отдельных параметров отнесены к базовым значениям, измеренным до процедур старения -относительные величины отражают происшедшие изменения (табл.2):

-отношение времени до разрушения стабилизированных полипропиленовых пленок при старении в термошкафу при 130 *С ко времени разрушения нестабилизированной пленки;

У2 -отношение значения ПТРдо экструзии к значению после 3-кратной экструзии;

У, -сохранение прочности, %

Таблица 2—Индексы сохранения свойств полипропилена после процедур старения

№ Полипропилен, стабилизированный * V» Уз, %

1 Без стабилизатора 1 2,538 0

2 Фенозан 23 0,003 1,6) 51,9

3 Фенозан 28 0,014 1,55 46,7

4 Фенозан 30 0,011 1,65 42,4

5 Фенозан 27 0,038 1,79 31,2

6 Фенозан г 0,033 1,80 38,4

* -содержание стабилизатора -2 %

В нашем случае частные критерии эффективности имеют вид »1 •= ехр[- ехр(2,2811-3,1156-Г,)]

=ехр]-ехр(3,$451-1,883-Г1)] (2)

»а = ехр[-ехр(-0,8374 + 0,0343 •

После расчета обобщенных критериев как количественной оценки эффективности соединения была произведена качественная оценка уровня активности внутри каждого класса ингредиентов в терминах «высокоактивный», «умеренноактивный», «неактивный». Ранг соединения определялась попаданием значения обобщенного критерия эффективности в соответствующий интервал.

В соответствии со шкалой эффективности для каждого соединения определена группа активности {табл. 3), В данном случае Фенозан 27 н Фенозан у ранжированы как умеренноактивные ТС ПП, остальные соединения -как высокоактивные.

Аналогичным образом определялись значения обобщенного критерия эффективности и ранжировались соединения других групп, по которым была собраны достаточные данные.

Таблица 3 - Ранжирование соединений торговой марки Фенозан (класс ТС) в соответствии со значением обобщенного критерия эффективности

Стабилизатор Количественная отметка на шкале эффективности Группа активности рассматриваемого соединения

Фенозан 23 0,7423 В ысокоастпвные

Фенозан 28 0,7333 Высокоактивные

Фснозан 30 0,6981 В ысокоактивные

Фенозан 27 0,6125 Умеренноактн вные

Фенозан? 0,6270 Умеренной ктивньи

Второй подход предполагает использование алгоритма «голосование». Каждому объекту (соединению) сопоставляется вектор У|, компоненты которого являются числовыми измерениями показателей эффективности соединения в качестве соответствующей функциональной добавки. В случае отсутствия количественных данных по ¡- му параметру О" = !.,.£>,р-число показателей эффективности) ^ =0. Определяется количество показателей эффективности стабилизатора, характеризующих соединение как высокоактивное / умерениоактивное / неактивное {по принадлежности к соответствующему интервалу значений -табл.4). Группа активности определяется по большинству «голосов» (равное количество «голосов» трактуется в пользу группы большей активности —табл.5). Фрагмент алгоритма приведен на рис.7.

Таблица 4 - Соответствие интервалов значений выборочных показателей эффективности ТС

группам активности

Показатель эффективности Группа активности

Высокоактивные Умеренноактнвны е Неактивные

Содержание, % Менее 1,0 1,0+5,0 Более 5,0

Индукционный период термоокислительного распада полипропилена при = 200*С, мин Более 350 100+350 Менее 100

Таблица 5 -Группы активности ряда соединений (класс ТС)

Оценка эффективности

№ Соединение Показатели эффективности

Содержание в ПП,% Индукционный период распада ППпри 200"С, мин Группа активности

1 ШЧ'-Ди - Р' нафгил -п-фенилендиамин 0,2-0,5 200- 400 Высокоактивные

2 Бнс-(2Ч11!СИ-5-метнл-Зптг/)ен(-бутилфенил>сульфнд 0,1-1,0 200-230 Умерен ноакга вные

3 Био-((2-океи-5-метил-3-а- метнлбензил)-фенил]- сульфнд 0,1-0,5 300-360 Умереиноакгивные

Рисунок 7 - Алгоритм определения группы активности .¡-го соединения

База дайны* (БД) разработана в среде СУБД химической информации. Основным объектом интерфейса приложений БД является форма, в которой размещаются окна с графическим полем для изображения структурной формулы и текстовые поля, содержащие информацию о соединении. Структура БД показана на рис.8.

База данных может использоваться:

- для поиска соединений с известной активностью в отношении полимерных матриц с целью отбора для разработки полимерных композиций;

- для поиска структур, содержащих определенные структурные фрагменты, с целью проведения статистического анализа;

- для формирования описания соединений с помощью дескрипторов, а значит, моделирования взаимосвязи С -С (А).

БД

Основная таблица

--Мо1_Ю

— 81тссиге

--Рогти!а

--Мо№е«М

--Источник информации

--С|цт пвте

--Хичнческоь^иааанне

--Температура плавления

—— Температура кнвеши

- Друпж

■—- Технологические свойства

- Горючесть к езриюолмиость

- Растворители

— Токсичность

Назначение и эффективность

- П>

-1 Полимерна* матриц*

—' Содержание лоблькн — Класс добавок —~ Группа активности

Пос-тншигн

- Ш

- Торговое наэвание

- Проимоднтеяь

Рисунок 8 — Структура БД органических соединений -добавок к композициям на основе ПП

Каждая структура, содержащаяся в БД описана списком атомов, их зарядами и списком ковалентных связей между ними в то!-файле. На рис.9 приведен способ хранения в то1-файле структуры соединения соответствующей записи в текстовом формате (на примере дифен иламина).

6 результате организован набор данных, содержащий достоверную информацию о 420 органических соединениях, который использован в качестве базового для моделирования зависимости С-А. Группу активных образовали 210 соединений (в т.ч. 130 -высокоактивных, 80-умеренноактавных), 21О-неактивных,

В состав тестовой выборки в качестве активных вошли соединения, оценить эффективность которых в качестве ингредиента полипропиленовой композиции количественным образом не удалось. Состав неактивных соединений тестовой выборки определялся как и в обучающей выборке.

т

и&ом а

- Ш иоЦй I

ЯогпчДа I;

-ВДМоМадМ к Источник инфорнецгу. --О^СЬапшм ;

- ЗИ Хпнчваеое низами*,;' "ВЙ Генперетурапчабп^,' .-в Температур» кипе» Г-

Длтов 1 --И Технологические еа ¡: ■

- Н Горючесть и взрыве4

~Ш Растворяет* :

- 4Б Тсжомаста Нмначенив и

О 0999 У2 ООО

0.0000С ОООООООООООО О.ООООС ОООООООООООО 0.0000С ОООООООООООО 0.0000С ОООООООООООО 0.0000с ОООООООООООО 0.0000С ОООООООООООО 0.0000С ОООООООООООО 0.0000С ОООООООООООО О.ООООС ОООООООООООО

о.оооос оооооооооооо о.оооос оооооооооооо

0.0000С ОООООООООООО 0.0000Н ОООООООООООО

Рисунок 9 - Запись исходной информации по молекулярной структуре дифениламина

4. Описание молекулярной структу ры соединений

В настоящей работе для описания структуры органических соединений обучающей н тестовой выборок использован иерархический комплекс дескрипторов. В качестве дескрипторов элементного уровня использованы числа атомов определенного сорта; атомные массы фрагментов; дескрипторов структурной формулы - топологические индексы: индекс Балабана, индекс Винера, молекулярно-топологический индекс Шульца, топологический диаметр, коэффициент формы и др., а также структурные фрагменты в качестве дескрипторов; дескрипторов электронного уровня -частичные заряды на атомах, молярная рефракция и энергетические индексы -энергия высшей занятой *<номо> и энергия низшей вакантной Е<1,имо) орбитали; дескрипторов межмолекулярных взаимодействий -различные константы, описывающие электронное влияние заместителей на реакционную способность химических соединений.

Каждому объекту сопоставляется вектор Х^ компоненты которого являются числовыми измерениями параметров, описывающих объекты, т.е. дескрипторами. Обучающая выборка представляет собой числовую матрицу (таблицу данных) X размера т х

1314 0 0 0 0 0 0 -1,65« 1.4275 -2.0673 0.7131 •-1.6548 -0,0014 -00293 -0.0014 -0.4173 0.7131

1.4275 0.0069 -0.0014 -0.7153 •1.4275 -1.4220

-0.8296 1.6500 0.6202 0.4173 0.6346 1.6593 8.0673 -0.7046 0/4077 0.7131 12 2 0

2 3 10

3 4 2 0 •4610 6 6 2 0 6 110 7 3 2 0 6 6 10 910 2 О 1011 10

11 12 2 О

12 7 1 О 513 1 О

13 6 1 О

На рис.10 приведены фрагменты матрицы смежности и матрицы расстояний для пентаэритритового эфира 3,3-ди-трет-Сутнл-4-гнярокснфеннлпропионовой кислоты, на основе которых рассчитываются индексы, отражающие топологическую структуру химического графа.

Представление соединения в виде набора фрагментов осуществляется с помощью вспомогательного модуля, содержащего библиотеку фрагментов. Библиотека фрагментов содержит подструктуру, атомные массы фрагментов и значения некоторых констант заместителей (константы Гаммета, индукционные постоянные, стернческие -константы).

11 Г.* ",' ----

^ТВ

Фрагмент матрицы смежности

Фрагмент матрицы расстояний

1 2 3 4 5 6 7 а 9

1 0 1 0 0 0 1 0 0 0

2 1 0 1 0 0 0 0 0 0

3 0 1 0 1 0 0 0 0 0

4 0 0 1 0 1 0 0 0 1

а 0 0 0 1 0 1 1 0 0

в 1 0 0 0 1 0 0 1 0

7 0 0 0 0 1 0 0 0 0

8 0 0 0 0 0 1 0 0 0

1 2 3 4 5 6 7 а 9

1 0 1 2 3 2 1 3 2 4

2 1 0 1 2 3 2 4 3 3

э г 1 0 1 2 3 3 4 2

4 з 2 1 0 1 2 2 3 1

б 2 3 2 1 0 1 1 2 2

6 1 2 3 2 1 0 2 1 3

7 3 4 3 2 1 2 0 3 3

8 2 3 4 3 2 1 3 0 4

Индекс Винера

¿д- число ребер, соединяющим вершину 1 с вершиной ] наикратчайшим путем

Моле кул яри о-то пол о гн чески й шщекс Шульца

где У]-^тепенъ верошны], вычисляемой по А{0) как ■

к-Л".

Рисунок Ш-Описание молекулярного графа топологическими индексами (фрагмент)

В процессе тестирования моделей происходит оптимизация набора дескрипторов. Эффективность набора дескрипторов разных уровней можно оценить следующим образом: определить вероятностные оценки проявления соединением рассматриваемого свойства/активности в результате молекулярного описания соединения с помощью различных комбинаций типов дескрипторов; сравнить оценки между собой, а также с известным значением свойства/ активности данного соединения; выбрать комбинацию, подтвердившую свою адекватность при диагностировании соединений тестовой выборки.

5. Моделирование зависимости С-С, С-Л органических соединений (на примере добавок к ПП)

В работе реализованы различные подходы к установлению взаимосвязи С-Л, С-С в рамках многомерных .методов анализа данных. Использованы модели классификационного типа — прогноз эффективности соединения по дискретной шкале (эффективен в качестве добавки данного класса -неэффективен и т. д.) и регрессионного типа - предсказание по континуальной шкале (оценка по обобщенному критерию эффективности).

На рис.11 на примере однородной выборки фосфорорганическнх соединений показаны однофакгорные модели (в качестве фактора выбраны стерические константы заместителей).

Э=0.9775 *е"лоа""'!' Э»-03Ш-1п(Д,) + 1.14 Э = -0.0406 -Л, + 0.8455 Э = 1.7977 -Л,~°М77

Рисунок 11 - Однофакторная модель ОБАК для однородной выборки фосфорорганическнх соединений (г -0,97; N=25)

На примере однородной выборки эфнров фенилпропноновой кислоты показана двухфакторная линейная модель (в качестве дескрипторов для которой использован топологический индекс Балабана и разница энергий верхней занятой и низшей незанятой орбиталей).

Э = 6.112-НГ". У-0.019. (еяоио-е^); г-0.99;&,МЩ)2

Корреляционное поле

0 10 20 Сприческм К* чсокстйнта

Для оценки прогностической способности данных моделей проводился скользящий контроль. Из обучающей выборки извлекались поочередно соединения. На базе оставшейся части выборки разрабатывалась модель. Проверка осуществлялась на выбранных соединениях. На рис. 12 показана структура системы прогноза на основе моделей <3&А11 и этапы разработки модели.

Рисунок 12 - Структура системы прогноза активности с использованием моделей <35АКЛ55Ра

Для выявления фрагментов структуры, ответственных за проявление исследуемого свойства/активности, в работе применен логико-комбинаторный подход. На рис.13 приведен алгоритм отнесения признака к классам активных н неактивных. Признаки активности или неактквностн определяются как фрагменты структуры, выраженные с помощью вектора» описателя, присутствие которых в молекуле с высокой вероятностью указывает на то, что соединение проявляет (или не проявляет) данную активность. Путем сравнения фрагмента с вектором описания соединения определяется его наличие или отсутствие в молекуле.

Подсчитываете« число проявлений этого фрагмента в каждом из классов Ьд| и а также суммарное количество проявлений этого фрагмента во всех классах. Для оценки вероятности того, что соединение, содержащее данный фрагмент, относится к определенному классу, применяется формула Байеса.

Таким образом, тестируемое соединение проходит процедуру представления набором фрагментов, описанную выше. Путем подсчета количества признаков, с высокой вероятностью являющихся признаком класса, н таковыми не являющихся, осуществляется отнесение соединения к классу активных/неактивных, т.е. используется алгоритм «голосование».

На основе матрицы признаков созданы вспомогательные инструменты -каталоги статистики, представляющие собой систематизированные списки встречающихся структурных фрагментов среди соответствующих наборов данных. Так, для каждого структурного фрагмента указаны его частоты среди активных и неактивных соединений, среди высокоактивных и умеренноакти вных, а также суммарная частота.

Рисунок 13 - Алгоритм прогноза активности с применением логико-комбинаторного

подхода

Для формирования моделей прогноза эффективности соединений по дискретной шкале использован метод к-ближайших соседей. В качестве меры близости выбрано евклидово расстояние.

Сформированы 54 модели прогноза активности соединений в качестве ТС, СС, АП ПП. При формировании каждой модели генерировались и оценивались, во-первых, разнообразные сочетания фрагментов химических структур, во-вторых, различные комбинации других типов дескрипторов. Отбор моделей производился с учетом правильного

распознавания не менее 70% соединений.

Анализ результатов показывает, что варьирование набора признаков является принципиальным средством оптимизации моделей распознавания.

На основе базовых структур путем замены определенных сочетаний фрагментов, влияние которых на стабилизирующую активность определено как слабое, на сочетания, наиболее характерные для высокоактивных соединений (в качестве соответствующей функциональной добавки -ТС, СС. АП), получены структуры, часть которых приведена в табл.б. Структуры протестированы с помощью аналитического блока системы SAPR. Результаты тестирования подтверждены экспериментальным путем.

Таблица 7 - Выборочные результаты тестирования модифицированных структур в качестве ТС, ССкАП

й Химическое Структура сослшемна НО—ЛЬ- нос b*MI« мне Протмандо мшгрумм ДКГММФГГМ <*> Экспериментально« педгааредени*

1 3.94м* (1.2ДА6-потатти-4- пнпернмшюк «MAUO-тараокса- уноеш) тс Актамые (Т9) Высаюмти +

¿С Аюванне <Т4> УиСРФШМ-«ктиыше <92)

АП

1 5-6yTH>2- 6-мти- бенэнл)'** этил* [U^IaHoiou фООфОР9Г ■^с ■ -евд •it—д* ТС Активны« № ВыеОКМКТЙ мне (84} +

СС Неитнану* (59) *

АП АЕТММН« (И) Умеренной тьтие{&3) ♦Л

э дмистпл* аидернци*« 4- мчетн|)пи рАКОШМНН ~v> О- н4с но /ш Те Аклимые <«9> VwpHwoif +

СС Актеенм* t«> Умеренной* taftjtti* (87) +

АП

ВЫВОДЫ

1. Разработана база данных по стабилизирующим добавкам к полипропилену, которая выполняет как информационную функцию, так и служит основой для формирования обучающей и тестовой выборок для моделирования взаимосвязи С-С (А);

2. Предложена методика расчета обобщенного критерия эффективное!« соединений, позволяющая сравнивать эффективность внутри группы родственных соединений и устанавливать зависимость С-Л регрессионного типа; предложен алгоритм определения группы активности соединений обучающей выборки по ряду частных параметров эффективности;

3. Сформировано описание молекулярной структуры органических соединений с помощью различных по размерности и составу наборов дескрипторов, включающих дескрипторы элементного, структурного, электронного уровня и дескрипторы межмолекулярных взаимодействий;

4. Для однородных выборок родственных соединений получены модели зависимости С' А типа Э™(101,..0т), продемонстрировавшие на тестовых соединениях прогностическую способность до 98%;

5. Разработан алгоритм классификации соединений на активные/неактивные в рамках логико-комбинаторного подхода и сформирована библиотека фрагментов, что позволило статистически оценить влияние функциональных групп и их сочетаний в базовых структурах на стабилизирующую активность соединений в отношении ПП и выявить фрагменты, отвечающие за проявление соответствующей активности

6. Разработан алгоритм классификации соединений на активные/неактивные в рамках геометрического метода распознавания образов; показано, что в условиях неоднородности и многомерности данных метод по сравнению с методом классификации по континуальной шкале является более универсальным и может обеспечить надежность прогноза выше 70%.

7. Разработаны 54 математические модели прогноза стабилизирующей активности, 32 из которых организованы в два иерархических комплекса прогноза более узких интервалов активности;

3. Сконструированы структуры химических соединений, прогнозируемая активность которых в качестве соответствующих добавок подтверждена экспериментальным путем. Соединения предложены для технологической апробации.

S3

Список работ, опубликованных во т«ме диссертации

1. Разработка системы вычислительного прогноза активности добавок к полимерным композитам на основе анализа химических формул / Гермашев И.В., Дербишер В.Е, Колоскова (Александрина) AJO, Дербишер Е.В., Морозенко Т.Ф. //Успехи химии н химической технологии: Тез. докл. межа. конф. /РХТУ им. Менделеева н др.. -М.,

1999. -XI11,4.1. -с.33.

2. Репрезентативность статистической базы данных экспертной системы прогноза свойств органических добавок к полимерным композитам / Гермашев И.В., Дербишер

B.Е., Колоскова (Александрина) А.Ю., Дербишер Е.В. //Пластические массы. -2000. -№7. -с .20-21.

3. Разработка статистической базы данных для вычислительного прогноза свойств добавок к полипропилену/ Колоскова (Александрина) А.Ю., Дербишер В.Е., Гермашев И.В., Дани лен ко Т.Н. // Математические методы в технике и технологиях. ММТТ -

2000. Секц.З: сб. тр. Х1П иеждунар, науч. конф, /Тамбов, гос. тех ун-т и др.-СПб, 2000. -T.3-c.182-183.

4. Колоскова (Александрина), А.Ю., Дербишер В.Е., Гермашев И.В. Конструирование базы данных активных органических соединений—добавок к композициям на основе полипропилена / А.Ю. Колоскова (Александрина), В.Е. Дербишер, И.В. Гермашев /ВолгГТу, -Волгоград, 2000. -14с. Дел. В ВИНИТИ 11.09.2000, №2369.

5. Автоматизированный прогноз свойств органических соединений /В.Е. Дербишер, И.В. Гермашев, М.Н, Цаплева, Е.А. Колесникова, А.Ю. Колоскова (Александрина) //Информационные технологии в образовании, технике, медицине: сб. науч. тр. нежа. Науч -тех. конф, Волгоград, 19-21.09.2000 /ВолгГГУ и Др. -Волгоград, 2000 . -4.2. -

C.51-53.

6. Колоскова (Александрина), А.Ю. Использование базы данных для прогноза свойств добавок к композициям на основе полипропилена / А.Ю. Колоскова (Александрина), В.Е. Дербишер // Успехи химии и химической технологии: тез. докл. межд. конф. МКХТ-2000 /РХТУ им. Менделеева и др.. -М„ 2000. -XIV, 4.2. -C.J3.

7. Колоскова (Александрина), А.Ю. Подбор безопасных добавок для композиций на основе полипропилена / А.Ю. Колоскова (Александрина), В.Е. Дербишер, В.В. Орлов // Процессы и оборудование экологических производств: тез. докл. V трад. научи- техн. конф. Стран СНГ /ВолгГГУ и др. -Волгоград, 2000. -с.85-86.

8. Колоскова (Александрина), AJO. Проблема обработки данных о молекулярной структуре а компьютерном дизайне органических соединений -ингредиентов полимерных композиций / А.Ю. Колоскова (Александрина), В.Е. Дербишер // ЭВТ в

обучении и моделировании: сб. научя. тр. 2-й Всероссийской науч-теор, конф.9-10. 06.2001/Бирск. Гос. лед. ун^г. -Бирск.2001. -Ч. 1. -с.50-51,

9. Колоскова (Александрита), АЛО. Описание молекулярной структуры в компьютерном дизайне ингредиентов для полимерных композиций /А.Ю. Колоскова (Алекеандрнна), В.Б. Дербишер //VII Межвузовская науч. -практ. коиф. молод, учен, и студ., г.Волжскнй, май 2001: тез. докл. В 2х частях.Ч.1 -Волжский, ВФ МЭИ (ТУ), 2002. -88 с.

10. Подбор безопасных добавок для полимерных композиций с использованием информационных технологий / Е.В. Дербишер, Е.А. Колесникова, Й.В. Гермашев, М.Н. Цаплеаа, А.Ю. Колоскова (Алекеандрнна), Е.В. Дербишер // Процессы и оборудование экологических производств: тез. докл. VI традиционной науч.-техн.конф. стран СНГ/ ВолгГТУ. -Волгоград, 2002.-е. 125.

11. Колоскова (Александр ина), А.Ю. Представление органических соединений в компьютерной системе диагностики эффективных стабилизаторов полипропилена / А.Ю. Колоскова (Алекеандрнна), BJs. Дербишер //Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов, сб. научн. труд./ ВолгГТУ.- Волгоград^002,-с. 165170.

12. Диагностика возможной активности производных адамактана в полимерных композициях методами молекулярного дизайна /В.В.Орлов, В.БДербишер, Ю.Л.Зотов, П.М.Васильев, И.В.Гермашев, Е.В.Дербишер, А.Ю. Колоскова (Алекеандрнна) // Химическая промы шленностъ.-2003.-Т.80, №2.-с.46-55.

13. Анализ информационных потоков по проблемам моделирования зависимости «структура-свойство», «структура-активность»/А.ЮЛлександрина, Д.Жураалев, АМулеева, В.Е.Дербишер //IX Межвуз.науч-практ.конф.молодых ученых н студентов г.Волжского, г.Волжский,23-25 мая 2003г.:Т«.доклЛШИ (филиал)ВолгГТУ и др .-Волго град,2004.-Часть 3.-C.6Ó-68.

Подписано в печать 7,11.2006 г. Формат 60 х 84 1/16 Бумага офсетная. Печать плоская. Усл.печ, Тираж 100 экз. Заказ № 800 Волгоградского государственного технического университета 400131, г.Волгоград, пр.нм.В.И Ленина, 28

Типография РПК «Политехник» Волгоградского государственного технического университета 400131, ^Волгоград, ул.Советская^З

Введение.

Глава 1 Методы и средства моделирования зависимости «структура- 11 свойство», «структура-активность» (Аналитический обзор). 1.1 Методы и алгоритмы прогнозирования свойств органических соединений на основе химической структуры.

1.1.1 Моделирование зависимости «структура-свойство активность)» методами QSPR / QSAR.

1.1.1.1 Методологические аспекты прогнозирования свойств активности) методами QSPR /QSAR.

1.1.1.2 Количественное описание молекулярной структуры 16 химических соединений.

1.1.1.3 Возможности и ограничения применения методов 29 QSPR (QSAR) для моделирования зависимости структура-свойство (активность)».

1.1.2 Моделирование зависимости «структура -свойство активность)» методами ТРО.

1.1.2.1 Принципы распознавания образов.

1.1.2.2 Методологические аспекты прогнозирования свойств 3 6 (активности) методами распознавания образов.

1.1.3 Программные комплексы для моделирования зависимости структура -свойство».

1.2 Динамика информационных потоков в области 51 моделирования зависимости "структура-свойства", "структура -активность" и конструирования соединений с заданными свойствами.

В настоящее время бурно развивается научное направление, разрабатывающее методы и специальные программно-технические средства поиска решений математически неформализованных задач (НФЗ) [1]. К классу НФЗ в области химии относятся, в частности, следующие задачи:

1. Прогнозирование реакционной способности и физических свойств новых веществ (прямая задача);

2. Разработка новых материалов с заданными свойствами (обратная задача).

Указанные задачи являются практическими приложениями фундаментальной задачи современной химической науки - исследования зависимости «структура -свойство» (« структура -активность») (рис.1).

Несмотря на успехи квантовой механики, несмотря на успехи в смежных физических дисциплинах, структурная теория органической химии остается базовой теорией органической химии. С точки зрения структурной теории перед химиками встают две фундаментальные проблемы [2]. Первая - это осуществление структурных трансформаций, то есть проблема перехода от одной структуры к другой. Вторая проблема - соотнесение структуры и свойства вещества, в пользу которой и происходит перераспределение усилий в настоящее время.

В основу концепции взаимосвязи структуры и свойств легли эмпирические закономерности изменения свойств веществ с изменением их структуры, установленные к середине XIX века. Открытый Д.И. Менделеевым Периодический закон можно рассматривать в качестве научной основы концепции строение - свойство, а предсказание физических свойств и существования неоткрытых новых элементов является примером устойчивой предсказательной модели этой взаимосвязи [3].

Разработка методов, позволяющих надежно предсказывать физико -химические свойства и биологическую активность новых, еще несинтезированных, соединений и направленно конструировать вещества с заданными свойствами, т.е. решать указанные НФЗ, является принципиальной задачей современной химической науки [4].

Рисунок 1— Задачи и подходы к решению в проблеме установления взаимосвязи С-С, С-А

Поиск решений прямой задачи ведется в двух направлениях - с использованием методологии QSPR (QSAR) и с использованием методов теории распознавания образов (ТРО). Важную роль в методологии играет гипотеза о том, что общие. свойства соединений некоторого семейства обусловлены наличием в нем общего структурного фрагмента.

Процесс установления зависимости «структура -свойство (активность)» можно представить в виде последовательных стадий:

1. Подготовка и анализ химической информации о соединениях с учетом поставленной задачи и формирование обучающей выборки соединений с заданным свойством (активностью) или набором свойств;

2. Формализованное описание молекулярной структуры соединений обучающей выборки;

3. Математическое описание зависимости «структура - свойство (активность)» и создание устойчивых прогностических моделей для предсказания свойств новых соединений.

Практическая реализация второй стадии процесса осложнена требованием сохранения максимальной информативности о молекулярной структуре. Одним из современных подходов к количественному описанию структуры химических соединений является дескрипторный подход: описание осуществляется с помощью независимых переменных, характеризующих структурные особенности соединений или их частей -заместителей или фрагментов.

Реализация третьей стадии процесса существенно упростилась в связи с прогрессом вычислительной техники. Построенные статистические модели проходят процедуру оптимизации с последующей генерацией химических структур, имеющих в определенном смысле оптимальные значения дескрипторов.

Процесс разработки веществ (материалов) с заданными свойствами (например, соединения - эффективного ингредиента полимерной композиции) с учетом специфики решаемой задачи можно условно разбить на три стадии:

1. Поиск в базе данных или конструирование соединений -претендентов (например, на роль эффективных добавок к полимерной композиции);

2. Тестирование соединений -претендентов с помощью прогностической модели (на степень проявления определенного свойства). Следует отметить, что тестировать необходимо и на проявление нежелательных свойств (например, на токсичность);

3. Синтез соединений, для которых прогнозируется желаемое значение свойства и/или получение полимерных композиций с соединениями -лидерами в качестве ингредиентов и экспериментальное подтверждение свойств.

Тестирование соединения-претендента проводится на математических моделях, устанавливающих взаимосвязь между структурой и свойствами. В рамках многомерных методов анализа данных для установления зависимости «структура -свойство (активность)» используются модели классификационного типа - прогноз эффективности соединения осуществляется по дискретной шкале (эффективен в соответствующем качестве -неэффективен и т. д.) и регрессионного типа - предсказание осуществляется по континуальной шкале (количественная оценка).

Построению моделей структура -свойство (активность) для органических соединений, являющихся ингредиентами полимерных композиций, уделяется мало внимания исследователей, в то время как их синтез, отбор и тестирование, помимо высоких затрат интеллектуальных и денежных ресурсов, сопряжены с высокими затратами времени, что мало совместимо с современными темпами развития науки и техники.

В этом контексте представляется привлекательным любое нововведение, которое сокращает время разработки ингредиентов и композиции в целом, например, использование инструмента, осуществляющего выбор из предложенной совокупности органических структур таких, в отношении которых прогнозируется с определенной вероятностью проявление необходимого свойства. Отобранные структуры предлагаются для синтеза и апробации. Такой подход сокращает издержки и период разработки новых добавок. Таким образом, работа, посвященная разработке методики решения такой неформализованной задачи, как задача прогнозирования технологических свойств органических соединений (на примере стабилизирующих добавок к полипропилену) с использованием зависимости «структура-свойство» и в более частном случае - «структура -активность», является актуальной.

Цель работы заключается в разработке методики прогнозирования свойств органических веществ на основе анализа информации об их структуре (на примере добавок к полипропилену) как теоретической базы для целенаправленного синтеза активных ингредиентов полимерных композиций.

В соответствии с целью поставлены следующие задачи:

1. Создание базы данных органических соединений (на примере добавок к полипропилену);

2.Формализованное описание исследуемых объектов и формирование набора признаков;

3. Разработка и апробация математических моделей прогнозирования технологической активности;

4.Исследования влияния структурных фрагментов на проявление активности;

5.Апробация методики при поиске перспективных активных соединений -добавок полипропилену

Научная новизна. Выявлены новые закономерности, связывающие структуру и стабилизирующую активность; на примере стабилизаторов полипропилена разработана база данных по добавкам к полипропилену; предложены оптимальные наборы признаков для описания органических соединений; предложены алгоритмы решения задачи распознавания образов при классификации веществ; даны количественные оценки влияния функциональных групп и их сочетаний на стабилизирующую активность.

Основные методы и средства исследования. В диссертационной работе использованы методы системного анализа и обработки информации, теоретические приемы органической химии и химической технологии высокомолекулярных соединений, методы регрессионного и корреляционного анализа, методы и алгоритмы теории распознавания образов. В качестве инструментов использованы программа Internet Explorer (Корпорация Майкрософт, лицензия № 6.00.2600.0000) для работы в сети Интернет; MS Word, MS Excel (разработчик компания Microsoft, пакет Office ХР, техническая подборка и программная оболочка Alex Soft, лицензия № 10.0.2701) и другие современные средства обработки и исследования информации.

Практическая значимость работы состоит в том, что созданная база знаний, содержащая базу данных, комплексы моделей «структура -активность» и алгоритмы прогнозирования, может использоваться:

1.Для анализа наборов органических структур с целью отбора перспективных структур для технологической реализации;

2.В научной работе при исследовании зависимости «структура-активность»;

3.В образовательном процессе на кафедрах ВТПЭ ВПИ (ф-л) ВолгГТУ, ХТПЭ и ТВВМ ВолгГТУ

Апробация работы. Основные положения и результаты работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях: Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии ( 13-15 декабря 2000 г. на базе РХТУ им. Д.И.Менделеева, г. Москва) -отмечена дипломом; Волжской межвузовской научно -практической конференции молодых ученых и студентов (24-26 мая 2001 г. Волжский ф-л Московского энергетического института, г. Волжский); 2-й Всероссийской научно -теоретической конференции "ЭВТ в обучении и моделировании" (910 июня 2001 г., Бирский государственный педагогический университет, г.Бирск)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано статей - 4, в т.ч. депонированных-1, докладов-3, тезисов докладов-6.

ВЫВОДЫ

1. Разработана база данных по стабилизирующим добавкам к полипропилену, которая выполняет как информационную функцию, так и служит основой для формирования обучающей и тестовой выборок для моделирования взаимосвязи структура -активность/свойство;

2. Предложена методика расчета обобщенного критерия эффективности соединений, позволяющая сравнивать эффективность внутри группы родственных соединений и устанавливать зависимость С-А регрессионного типа; предложен алгоритм определения группы активности соединений обучающей выборки по ряду частных параметров эффективности;

3. Сформировано описание молекулярной структуры органических соединений с помощью различных по размерности и составу наборов дескрипторов, включающих дескрипторы элементного, структурного, электронного уровня и дескрипторы межмолекулярных взаимодействий;

4. Для однородных выборок родственных соединений получены модели зависимости С-А типа 3=f(Dl,.Dm), продемонстрировавшие на тестовых соединениях прогностическую способность до 98%;

5. Разработан алгоритм классификации соединений на активные/неактивные в рамках логико-комбинаторного подхода и сформирована библиотека фрагментов, что позволило статистически оценить влияние функциональных групп и их сочетаний в базовых структурах на стабилизирующую активность соединений в отношении ПП и выявить фрагменты, отвечающие за проявление соответствующей активности

6. Разработан алгоритм классификации соединений на активные/неактивные в рамках геометрического метода распознавания образов; показано, что в условиях неоднородности и многомерности данных метод по сравнению с методом классификации по континуальной шкале является более универсальным и может обеспечить надежность прогноза выше 70%.

7. Разработаны 54 математические модели прогноза стабилизирующей активности, 32 из которых организованы в два иерархических комплекса прогноза более узких интервалов активности;

8. Сконструированы структуры химических соединений, прогнозируемая активность которых в качестве соответствующих добавок подтверждена экспериментальным путем. Соединения предложены для технологической апробации.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Разработка системы вычислительного прогноза активности добавок к полимерным композитам на основе анализа химических формул / Гермашев И.В., Дербишер В.Е., Колоскова (Александрита) А.Ю., Дербишер Е.В., Морозенко Т.Ф. //Успехи химии и химической технологии: Тез. докл. межд. конф. /РХТУ им. Менделеева и др. -М., 1999. -XI11,4.1. -с.ЗЗ.

2. Репрезентативность статистической базы данных экспертной системы прогноза свойств органических добавок к полимерным композитам / Гермашев И.В., Дербишер В.Е., Колоскова (Александрита) А.Ю., Дербишер Е.В.//Пластические массы. -2000. -№7. -с.20-21.

3. Разработка статистической базы данных для вычислительного прогноза свойств добавок к полипропилену/ Колоскова (Александрита) А.Ю., Дербишер В.Е., Гермашев И.В., Даниленко Т.П. // Математические методы в технике и технологиях. ММТТ -2000. Секц.З: сб. тр. Х111 междунар. науч. конф. /Тамбов, гос. тех. ун-т и др. -СПб, 2000. -т.З-с.182 -183.

4. Колоскова (Александрина), А.Ю., Дербишер В.Е., Гермашев И.В. Конструирование базы данных активных органических соединений -добавок к композициям на основе полипропилена / А.Ю. Колоскова

Александрина), В.Е. Дербишер, И.В. Гермашев /ВолгГТу. -Волгоград, 2000. -14с. Деп. В ВИНИТИ 11.09.2000., №2369.

5. Автоматизированный прогноз свойств органических соединений / В.Е. Дербишер, И.В. Гермашев, М.Н. Цаплева, Е.А. Колесникова, А.Ю. Колоскова (Александрина) //Информационные технологии в образовании, технике, медицине: сб. науч. тр. межд. Науч -тех. конф., Волгоград, 1921.09.2000 /ВолгГТУ и др. -Волгоград, 2000 . -4.2. -С.51 -53.

6. Колоскова (Александрина), А.Ю. Использование базы данных для прогноза свойств добавок к композициям на основе полипропилена /

A.Ю. Колоскова (Александрина), В.Е. Дербишер // Успехи химии и химической технологии: тез. докл. межд. конф. МКХТ-2000 /РХТУ им. Менделеева и др. -М., 2000. -XIV, 4.2. -€.55.

7. Колоскова (Александрина), А.Ю. Подбор безопасных добавок для композиций на основе полипропилена / А.Ю. Колоскова (Александрина),

B.Е. Дербишер, В.В. Орлов // Процессы и оборудование экологических производств: тез. докл. V трад. научн- техн. конф. Стран СНГ /ВолгГТУ и др. -Волгоград, 2000. -с.85-86.

8. Колоскова (Александрина), А.Ю. Проблема обработки данных о молекулярной структуре в компьютерном дизайне органических соединений -ингредиентов полимерных композиций / А.Ю. Колоскова (Александрина), В.Е. Дербишер // ЭВТ в обучении и моделировании: сб. научн. тр. 2-й Всероссийской науч-теор. конф.9-10. 06.2001/ Бирск. Гос. пед. ун-т. -Бирск,2001. -4.1. -с.50-51.

9. Колоскова (Александрина), А.Ю. Описание молекулярной структуры в компьютерном дизайне ингредиентов для полимерных композиций / А.Ю. Колоскова (Александрина), В.Е. Дербишер //VII Межвузовская науч. -практ. конф. молод, учен, и студ., г.Волжский, май 2001: тез. докл. В 2х частях.Ч. 1 -Волжский, ВФ МЭИ (ТУ), 2002. -88 с.

Ю.Подбор безопасных добавок для полимерных композиций с использованием информационных технологий / Е.В. Дербишер, Е.А. Колесникова, И.В.

Гермашев, М.Н. Цаплева, А.Ю. Колоскова (Александрина), Е.В. Дербишер // Процессы и оборудование экологических производств: тез. докл. VI традиционной науч.-техн.конф. стран СНГ/ ВолгГТУ. -Волгоград, 2002.-с.125.

11.Колоскова (Александрина), А.Ю. Представление органических соединений в компьютерной системе диагностики эффективных стабилизаторов полипропилена / А.Ю. Колоскова (Александрина), В.Е. Дербишер //Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов, сб. научн. труд./ ВолгГТУ.- Волгоград,2002.-е. 165-170.

12. Диагностика возможной активности производных адамантана в полимерных композициях методами молекулярного дизайна /В.В.Орлов, В.Е.Дербишер, Ю.Л.Зотов, П.М.Васильев, И.В.Гермашев, Е.В.Дербишер, А.Ю.Колоскова (Александрина) //Химическая промышленность.-2003.-Т.80, №2.-с.46-55.

13. Анализ информационных потоков по проблемам моделирования зависимости «структура-свойство», «структура-активность»^^. Александрина, Д.Журавлев, АМулеева, В.Е.Дербишер //IX Межвуз.науч-практ.конф.молодых ученых и студентов г.Волжского, г.Волжский,23-25 мая 2003г. :Тез. докл. /ВПИ (филиал)ВолгГТУ и др.-Волгоград,2004.-Часть 3.-С.66-68.

Заключение

0|5зор информации из различных источников (з основном периодических публикаций и Интернет -сайтов), посвященной моделированию зависимости С-С (А) в целом, подготовке данных для моделирования и разработке методов и средств моделирования указанной зависимости в частности, позволил сделать выводы, обосновывающие актуальность темы работы и необходимость совершенствования методик прогнозирования свойств (активности): 1. Научных основ подбора добавок, заведомо прогнозирующих свойства композиции, на сегодняшний день не существует. Методом проб и ошибок осуществляется последовательный перебор составов (компоненты которых зачастую приходится вновь синтезировать), и после экспериментов отсеивается подавляющее большинство созданных композиций. Так, из каждых 1000 синтезированных соединений только 5 по эффективности оказываются конкурентоспособными с серийными. По технико экономическим соображениям еще исключается 3-4, и только 1-2 находят практическое применение [136]. Своевременно создать таким образом конкурентоспособный материал невозможно. Поэтому весьма актуальным является создание инструмента выбора структуры эффективных добавок и исключение заведомо неперспективных структур еще до осуществления синтеза; У

2. Основное внимание в указанной области уделяется моделированию зависимости «структура -биологическая активность»; работы, посвященных моделированию зависимости «структура - свойства ингредиентов полимерных композиций», практически отсутствуют. В то же время многие ингредиенты, широко используемые в промышленности для производства полимерных материалов, являются токсичными, что в связи с активным проникновением полимеров, в частности, в быт, затрагивает экологическую сторону обоснованности такого использования -необходимо находить баланс между желаемым и нежелательными свойствами;

3. Серьезную проблему представляет собой форма лизация описания структуры соединений, поскольку совершенного аппарата обработки структурной информации не существует, и отбор методов моделирования зависимости С-С (А), поскольку применение методов регрессионного анализа (РА) для решения этой задачи эффективно только на выборках родственных соединений, имеющих общий структурный шаблон, а методы ТРО работают на разнородных выборках, но дают невысокие оценки распознавания по сравнению методами РА.

4. Практически все компьютерные системы прогноза С-С (А) доступны только для коммерческого использования либо разрабатываются для внутренних нужд организации и решают какую-либо узкую задачу - например, идентификация марки и состава дизельных топлив. Наличие же универсального средства с возможностями адаптации позволило бы решать широкий круг задач в рамках моделирования зависимости С-С (А): создавать информационные банки ингредиентов полимерных композиций (включая информацию о проявляемых ими свойствах -эффективности, токсичности, канцерогенности и пр.), моделировать зависимость С-С (А) различными методами, прогнозировать на основе построенных моделей свойства соединений, выявлять фрагменты структур, ответственные за проявление желаемых и нежелательных свойств, и с их помощью конструировать новые или модифицировать базовые структуры.

Глава 2. ПОДГОТОВКА ИСХОДНОЙ ИНФОРМАЦИИ ОБ

ИНГРЕДИЕНТАХ ПОЛИМЕРНЫХ КОМПОЗИЦИЙ (НА ПРИМЕРЕ ПОЛИПРОПИЛЕНОВЫХ КОМПОЗИЦИЙ)

Объектами моделирования взаимосвязи «структура - свойство» в настоящей работе являются ингредиенты композиций на основе полипропилена (ПГТ). Данный полимер выбран неслучайно. Благодаря комплексу ценных потребительских свойств в сочетании с низкой стоимостью и сравнительно легким получением ПП стал одним из наиболее широко используемых полимеров с высокими темпами прироста производства.

В соответствии с наиболее вероятным прогнозом роста спроса на ПП к 2010 году объем потребления этого полимера в России увеличится в 2 раза по сравнению с уровнем 2004 года и составит 610 тыс. тонн. При условии, что все заявленные на сегодня проекты реализуют, и предприятия будут работать с 90-процентной загрузкой, выпуск ПП достигнет 700 тыс. тонн, т.е. предложение внутреннего рынка в 2010 году будет превышать спрос [123].

Кроме того, с учетом мировых тенденций в производстве полимеров (в частности, снижением производства поливинилхлорида в США и Японии в результате законодательного запрещения использования этого материала в пищевой и сельскохозяйственной отраслях) есть основания ожидать проникновение ПП на традиционные рынки других полимеров [124].

2.1 Ингредиенты композиций на основе полипропилена 2.1.1 Полипропилен: свойства и применение

Полипропилен -линейный, неполярный, слаборазветвленный, гибкоцепный полимер, макромолекула которого состоит из мономерных звеньев с асимметричными атомами углерода, имеющими одно и то же пространственное расположение [125]: н н.

Макромолекула ПП имеет конформацию статистического клубка. Длина статистического сегмента составляет 2,17 нм; число звеньев в сегменте -8,6; п Л г параметр растворимости от 18, 8 до 19,2 (МДж / м ) ' . Боковые метальные группы расположены спиралеобразно вокруг основной цепи, образуя изотактический ПП. Степень кристалличности изотактического ПП не превышает 73-75%. В промышленных марках ПП всегда присутствует небольшое количество аморфной фазы -атактического ПП плотностью от 810

Tv ^ до 850 "кг/м . Кроме того, в макромолекулах ПП участки цепи регулярного строения чередуются с участками цепи нерегулярного строения.

В промышленности ПП получают по механизму анионно координационной полимеризации пропилена в присутствии комплексного металлорганического катализатора при среднем или низком давлении [126].

Основные показатели различных марок ПГ1 приведены в табл. 2.1, назначение и основные виды изделий -в табл. 2.2.

1. Экспертные системы в химической технологии. Основы теории, опыт разработки и применения / Мешалкин В.П. М.: Химия, 1995.-368 с.

2. Зефиров Н.С. О тенденциях развития современной органической химии // Соросовский образовательный журнал.-1996. №7.-c.33-38.

3. Раевский О.А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ //Успехи химии. -1999.-Т.68. -Вып.6. -с.555-575.

4. Эляшберг М.Е. Экспертные системы для установления структуры органических молекул спектральными методами // Успехи Химии.- 1999.-Т.68. -Вып. 7. -с.579-604.5. htlp.7/www.qsar.ru

5. Зефиров Н.С. Методы QSAR/QSPR и молекулярного моделирования в дизайне новых веществ и материалов с заданными свойствами/ Н.С. Зефиров, В.А Палюлин // Химия в России. -2000. -№8. -с.7-9.

6. Иванов В.В., Слета JI.A. Расчетные методы прогноза биологической активности органических соединений: учебное пособие. Харьков: ХНУ им.В.Каразина, 2003.-71 с.

7. Хлебников А.И. Алгоритм оптимального построения химической структуры из молекулярных фрагментов // Журнал структурной химии. -1998. -Т. 39. -№4. -с.698-707.

8. Стьюпер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. Пер. с Англ. -М.: Мир, 1982. -235 с.

9. Химические приложения топологии и теории графов /Под ред. Р. Кинга. -М.: Мир, 1987. -560 с.

10. Рубан И.Н. Фрактальная размерность моделей молекул, получаемых методом идеальной симметрии, как структурный дескриптор для QSPR-исследований / Рубан И.Н., Торопов А.А., Оксенгендлер Б.Л./ Ж.структурной химии. -1999. -№1. -с. 200-201.

11. Торопов А,А. Апробация графа атомных орбиталей в качестве основы для QSPR-моделирования температур кипения галогеналканов./ А.А.Торопов, А.П. Торопова, H.JI. Воропаева, И.Н. Рубан, С.Ш. Рашидова.//Ж. структурной химии.- 1999.- № 6. -с. 1172-1182.

12. Малышева Ю.А. Свойства и строение органических молекул .1. Трехмерные топологические индексы алканов./ Малышева Ю.А., Папулов Ю.Г., Виноградова М.Г., Ботов А.Б., Смоляков В.М.//Ж. структур. Химии. -1998. -Т.39,№3. -с.484-492

13. Малышева Ю.А. Свойства и строение органических молекул .2. Теоретико-графовое изучение алкенов и спиртов./ Малышева Ю.А., Папулов Ю.Г., Виноградова М.Г., Давыдова И.Г.//Ж. структур. Химии. -1998. -Т.39,№3. -с.493-499

14. Оценка и использование дескрипторов ВСИТ в исследованиях QSAR и QSPR // Химия: РЖ.-1999. №20.-№ 20Б1117. -Реф.: Estimation and use of descriptors VSIT in researches QSAR and QSPR / Stanton David T. // Chem. Inf. And Comput. Sci. -1999.-39,№l.-c.l 1-20.

15. Винеровские типы топологических индексов // Химия; РЖ.-1998. -№18.-№ 18Б191. -Реф.: Viner's types of topological indexes / Diudea Mircea V., Gutman Ivan // Croat. Chem. Acta.- 1998.-71, №l.-c.21-51.

16. Компьютерное прогнозирование биологической активности пролекарств// Химия: РЖ.- 1997.- №5. -№5010 Бородина Ю.В., Поройнов В.В., Филимонов Д.А. // 3 Рос. нац. конгр. «Человек и лек-во», М., 16-20 апр. 1996, тез. докл. -M.-1996.-c.ll.

17. Компьютерное изучение взаимосвязи между структурой и противотуберкулезной активностью ряда изониазидных производных //

18. Химия: РЖ.-1997. №7.-№ 7Б1120. -Реф.: Computer studying of interrelation between structure and antitubercular activity of lines изониазидных derivatives // Klopman Gilles, Fercu Dan, Jacob Jason // Chem. Phys. -1996.-204,№2-3.-c.l81-193.

19. Зависимость химическое строение -активность // Химия: РЖ.-1999. -№18.-№ 1803.47. -Реф.: Dependence a chemical structure- activity / Enriz

20. Ricardo, Rodriguez Ana m., Jauregui Esteban A. // Acta farm. Bonaerense. -1998.-17,№l.-c.41-52.

21. Хлебникова Т.Д., Лукманова А.Л., Корнилова Ю.А., Тюрина Л.А., Кантор Е.А. // сб.науч.тр. Рос. хим-технол. ун-та. -2001,№179. -с. 171-178.

22. Гальберштам Н.М. Нейронные сети как метод поиска зависимостей «структура свойство органических соединений»/ Н.М. Гальберштам, И.И. Баскин, В.А. Палюлин, Н.С. Зефиров // Успехи химии.- 2003.- Том 72, № 7.- с. 706-727.

23. Зайченко Ю.П. Основи проектування штелектуальних систем. -К.:Видавничий д1м "Слово", 2004. 352 с. (http://www.iasa.org.ua/tpr.php?lang=rus)

24. Макаров JI.И. Методика и алгоритмы прогноза свойств химических соединений по общим фрагментам молекулярных графов // Ж.структур.химии. -1998. -39, №1. -с. 113-125.

25. Экспериментальный дизайн для выбора молекул из больших химических баз данных // Химия: РЖ.-1998. №4.-№ 4Б1137. -Реф.:

26. Experimental design for a choice of molecules from big chemical databases / Higgs Richard E., Bemis Kerry G., Watson Jan A., Wikel James H. // Chem. Inf. And Comput. Sci. -1997.-37, №5.-c.861-870.

27. Управление комбинаторным взрывом // Химия: РЖ.-1998. №6.-№ 6А19. -Реф.: Management of combinatory explosion / Leland Burton F., Christie Brandley D., Nourse James G., Maffett Tim, Welford Steve M. // Chem. Inf. And Comput. Sci. -1997.-37№1 .-c.62-70.

28. Розенблит A.B., , Голендер B.E. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств. -Рига: Зинатне, 1984. -352 с.

29. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ. М.: Финансы и статистика, 1989.-213с.

30. Klopman G., Rosenkranz H.S. //Mutat.Res.-1994.-V.305. -P.33-46

31. Klopman G., Dimayuga M., Talafos J. //J.Chem. Ihf.and Comput.Sci.-1994.-V.34.-P.1320-1325.93. http://www.accelrys.com/prodacts/insight/94. http ://www. eyesopen. com/do wnload/#FrLTER7

32. Поройков В.В. Биоактивность веществ определит компьютер /В.В.Поройков , Д.А.Филимонов //Фармацевтический вестник. -2000.-№32 (83).-с.67-71.

33. Шкроб A. Tabulettae ex machine //Компьютерра. 2002 // http://www.computerra.rii/offline/2001/3 98/10165/

34. Авидон В.В. Дескрипторный язык для анализа сходства химических структур органических соединений / В.В. Авидон, JI.A. Лексина // НТИ. Серия 2. Информационные процессы и системы. -1974.-№3.-.22-25

35. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного/ Химические науки и образование в России // http://www.chem.msu.su/rus/ioumals/xr/chel.htinl/

36. Информационно-прогнозирующая система SARET для анализа связи «структура-активность» в экотоксикологии. http ://www. erh.ru/dok/metod.02 .php/

37. Осипов А. Инструментальная система создания прогнозов как средство моделирования между строением вещества и его биологической активностью / http://www.nsu.ru/archive/conf/nit/96/notasect/node75.html/

38. NASAWIN-эмулятор нейронных сетей для QSAR//Химия: РЖ.-1999. №14.-№ 140450. -Реф.: NASAWIN -эмулятор нейронных сетей для QSAR / Гальберштам Н.М., Баскин И.И, Палюлин В.А., Зефиров Н.С. // 4

39. Рос.нац.конг. «Человек и лекарство», Москва 8-12 апр,1997.- тез.докл.-М.Д997.-с.253.

40. Зефиров Н.С. Рациональный дизайн лекарств /Н.С. Зефиров, О.Н.Зефирова / http://wsyachina.narod.ru/chem.istrv/compatible chemistry.html/

41. Абилев С.К., Любимова И.К. Метод QSAR и его роль в общей процедуре тестирования генотоксичности /В кн.: «Мутагены и канцерогены в окружающей среде: Новые подходы к оценке риска для здоровья» //СПб. -1998. -с.1 17-126.

42. Абилев С.К. QSAR в системе оценки мутагенности / http://abilev.narod.ru/qsar.hth/

43. Иванова А.А. Построение универсальной QSPR-модели для разнородной выборки органических соединений /А.А. Иванова, А.А. Иванов, А.А. Олиференко, В.А. Палюлин, Н.С.Зефиров // www.geokhuii/lmms/cmm-theses/ivanova.htm/

44. Зефиров Н.С. Компьютерный синтез // Соросовский образовательный журнал.-1997. №7.-с.52-56

45. Баскин И.И., Любимова ИХ, Абилев С.К., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. // Доклады АН. -1993. -Т. 332, № 5. -с. 587-589.

46. Баскин И.И., Любимова И.К., Абилев С.К., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. // Доклады АН. -1994. -Т. 339, № 1. -. 106-108.

47. Торопов А.А. QSPR моделирование температур стеклования полиариленоксидов/ А.А.Торопов, О.И. Балахоненко, Н.Л. Воропаева, И.Н. Рубан, С.Ш. Рашидова// Ж. структ. химии.- 2004. -№ 2. с. 311-314.

48. Торопов А.А. Обобщенный индекс молекулярной связности нулевого порядка: использование для QSPR -моделирования / А.А.Торопов,

49. А.П.Торопова, Н.Л. Воропаева // Координац. химия.- 1998. -24, № 8.- с. 563567.

50. Виноградова М.Г. Корреляция структура-свойство с использованием теории графов / М.Г. Виноградова, Ю.Г. Папулов, В.М. Смоляков, М.Н. Салтыкова // Ж. физ. химии. -1996.- Т.70, № 4.-С.560-567.

51. Поройков В.В., Филимонов Д.А. Компьютерный прогноз биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств // http://www.chem.msu.su/rus/publ/Poroykov/welcome.html

52. Осипов А. Л. Модели прогнозирования токсикологических свойств химических веществ/ Осипов А. Л., Семенов Р. Д. // Автометрия.- 1995.-№ 6.-С.135-139.

53. Осипов А.Л. Методы статистической классификации химических веществ по степени токсичности / А.Л. Осипов, В.В. Александров // Автометрия. -2003. -39,№ 1.- с. 114-117.

54. Зацепин В. М. Система компьютерного предсказания физико-химических и биологических свойств веществ / В. М. Зацепин, А. Л. Осипов, Р. Д. Семенов // Автометрия.- 1995,- № 5. -с. 104-112.

55. Майер Э.А., Юртаев O.H., Акчурин Р.И., Рахматуллин Р.А. Производство и свойства полипропилена и сополимеров пропилена (обзор) // Пласт, массы .-1992.-№6.-с.12-16.

56. Иванюков Д.В., Фридман M.JI. Полипропилен (свойства и применение). -М.: Химия, 1974. -272 с.

57. Макаров В.Г., Коптенармусов В.Б. Промышленные термопласты: справочник.- М.:АНО «Издательство «Химия», «Издательство «КолосС», 2003.-208с.: ил.

58. Полипропилен и сополимеры пропилена. Технические условия. Изд. офиц. М.: ИПК Издательство стандартов, 2002

59. Узденский В.Б. Модификация полимерных материалов -придание изделиям новых потребительских свойств и улучшение условий переработки //Пластике. -2002. -№4. -с.35-37.

60. ЕСЗКС. Старение полимерных материалов. Термины и определения. Изд. офиц.: ГОСТ 9.710-84. -М.: Изд-во стандартов. -1985. -9с.

61. Патент на изобретение 979428, М.Кл.3 С 08 L 23/12 С 08 К5/37. -Полимерная композиция. // Демидова В.М., Лугова Л.И., Просенко Л.Е., Ким A.M., Коптюг В.А., Крысин А.П., Ширяева Л.В., Дудинова Л.Н.; Заявл. 02.07.81 ; Опубл. 07.12.82

62. Основы технологии переработки пластмасс: Учебник для вузов /С.В.Власов, Э.Л. Калинчев, Л.Б. Кандырин и др. -М.: Химия, 1995.-528с.

63. Горбунов Б.Н., Гурвич Я.А., Маслова И.П. Химия и технология стабилизаторов полимерных материалов. -М.: Химия, 1981. -368с.

64. Химические добавки к полимерам : Справочник / Под ред. И.П. Масловой 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Химия,1981 - 262с.

65. Химикаты для полимерных материалов : Справочник. М.: Химия, 1984. -320 с.

66. Синтез и исследование эффективности химикатов -добавок для полимерных материалов /Материалы Всесоюзной научно -технической конференции.: Т.: Изд-во «Тамбовская правда».-1969

67. Егилис Ф.М. и др. Эффективность промышленных стабилизаторов полипропилена// Пласт, массы, 1987, №12 —с.41

68. ЕСЗКС. Материалы полимерные. Метод определения защитной эффективности антиоксидантов. Изд. офиц.: ГОСТ 9.718-93.- Минск.: Изд-во стандартов. -1995. -10 с.

69. Черезова Е.Н. и др. Методы исследования эффективности стабилизаторов полимерных материалов. Практ. рук-во для выполн. лаб. практикума / http://chem .kstu.ru/butlerov comm

70. Фойгт И. Стабилизация синтетических полимеров против действия света и тепла. Пер. с нем. /Под ред. Б. М. Коварской. -JL: Химия, 1972. 544 с.

71. К.Б.Пиотровский, А.П.Иванов, Ю.А.Сухотина. Синтез и исследование эффективности химикатов для полимерных материалов. Вып.4. Тамбов, 1970, с.244.

72. Коршак В.В. Термостойкие полимеры. М.: Наука, 1969. - 357 с/

73. Ахназарова С.Л., Кафаров В.В. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии. Уч. пособ. для студентов химико-технол. спец ВУЗов. -М.: Высш.школа, 1985 -327 с.

74. Соловьев М.Е., Соловьев М.М. Компьютерная химия. М.: СОЛОН-Пресс, 2005. -536 с.

75. Применение теории графов в химии / Под ред. Н.С.Зефирова, С.И. Кучанова. -Новосибирск: Наука, 1988. -554 с.

76. Бояринов А.И. Кафаров В.В. Методы оптимизации в химической технологии. -М.: Химия, 1975.-576с.

77. Кафаров В.В., Глебов М.Б. Математическое моделирование основных процессов химических производств: Учебное пособие для вузов. -М.: Высшая школа, 1991.- 400 с.

78. Теория вероятностей и математическая статистика: уч. пособие.-М.: ИНФРА-М, 2004.-287C.

79. Вершинин В.И., Дерендяев Б.Г., Лебедев К.С. Компьютерная идентификация органических соединений. -М.: Академкнига, 2002. -197 с.

80. Климова Л.М. Delphi7. Основы программирования. Решение типовых задач. Самоучитель. -КУДИЦ-ОБРАЗ, 2004. -480 с.

81. Дербишер В.Е. Компьютеризированная методика прогнозирования активных добавок к полимерным композициям / Дербишер В.Е., Гермашев И.В., Колесникова Е.А. // Пласт, массы. 1999. - № 2.- с. 32-35.

82. Орлов В.В Компьютерная диагностика канцерогенности химических веществ на основе систематизации и анализа структурных дескрипторов: Автореф. дис. на соискание уч. ст. канд. техн. наук /Волгоградский гос. техн. ун-т. -Волгоград, 2001. -23 с.

83. Орлов В.В Фрагментарный анализ структуры канцерогенных соединений / В.В.Орлов, П.М. Васильев, В.Е. Дербишер //Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: Сб. научн. тр. /ВолгГТУ.-Волгоград,2001. -с.74-80.