автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Вероятностная оптимизация выводов и реализация на её основе методов, алгоритмов и программных комплексов автоматизированной диагностики наследственных болезней

Введение

Глава I Процесс диагностики наследственных болезней человека как объект автоматизации.

1.1. Состояние проблемы диагностики наследственных болезней.

1.2. Современные методы и средства диагностики наследственных 36 болезней.

1.3. Цель (содержание) проблемы автоматизации диагностики 41 наследственых болезней. Характер и состав исходных данных.

1.4. Анализ традиционных методов распознавания применительно к 42 автоматизации диагностики наследственных болезней

Выводы к главе I

Глава II. Теоретические основы вероятностно-гарантированного распознавания применительно к автоматизации диагностики наследственных болезней.

2.1. Сущность вероятностно-гарантирующего подхода, применительно к статистическим задачам распознавания.

2.2 Общая математическая постановка задачи вероятностногарантированного принятия решений

2.2.1. Конкретизация неопределенно-случайной связи допустимых 55 состояний и наблюдаемых признаков

2.2.2. Конкретизация доверительного множества неопределенно- 60 случайных факторов в задачах вероятностно-гарантированного распознавания

2.3. Построение упрощенных моделей в задачах вероятностно- 68 гарантированного распознавания на основе планирования наблюдений

2.4. Постановка комплексной задачи стохастического оценивания и 79 вероятностно-гарантированных решений в условиях неопределенно-случайных факторов

2.5. Современные подходы к задачам вероятностно-гарантирующего 82 оценивания

2.5.1 Доверительный подход

2.5.2. Обобщенный минимаксный подход

2.6. Анализ основных задач, обеспечивающих реализацию метода 86 вероятностно-гарантированного распознавания

2.7. Задача стохастического оценивания байесовских вероятностей 90 допустимых состояний в условиях неопределенно-случайных факторов

2.7.1. Множество достижимости - исчерпывающая основа для 90 формализации вероятностно-гарантирующего критерия принятия решений

2.7.2. Определение граничной точки множества достижимости

2.8. Задача формализации параметрической структуры вероятностно- 105 гарантирующего критерия принятия решений

2.8.1. Формализация структуры критерия

2.8.2. Условия единственности вероятностно-гарантированного 109 решения

2.9. Задача оптимизации параметров вероятностно-гарантирующего 114 критерия принятия решений

2.9.1. Минимизация ошибок распознавания на основе оптимизации 116 параметра, характеризующего угловое положение разделяющей линии

2.9.2. Оптимизация доверительного множества неопределенно- 130 случайных факторов в задаче вероятностно-гарантированного принятия решений

2.9.3. Оптимальное планирование расслоенной выборки в задаче 137 вероятностно-гарантированного принятия решений

2.9.4. Совместная оптимизация параметров критерия принятия 141 решения

Выводы к главе II

Глава III. Численные алгоритмы оптимизации параметров вероятностно- 148 гаранитрующего критерия принятия решений

3.1. Функциональная схема программно-математического 148 обеспечения вероятностно-гарантированного распознавания

3.2. Численный алгоритм оценивания функционала качества и 155 оптимизации углового положения разделяющей линии

3.2.1. Состояние вопроса

3.2.2. Расчет функций распределения вероятностей ошибок принятия 159 решений на основе методов планирования эксперимента

3.2.3. Алгоритм оценки функции распределения вероятностей ошибок 163 принятия решений

3.3. Численные алгоритмы параметрической оптимизации 172 доверительного множества неопределенно-случайных факторов в классе гиперпараллелепипедов

3.3.1. Алгоритм I

3.3.2. Алгоритм II

3.4. Анализ других способов представления доверительного 189 множества в задаче вероятностно-гарантированного принятия решений

Выводы к главе III

Глава IV. Метод и алгоритм многоэтапного вероятностно-гарантированного 198 распознавания.

4.1. Влияние неопределенно-случайных факторов на вероятность 201 ошибки принятия решений

4.2. Определение оптимального ряда допустимых состояний в задаче 205 вероятностно-гарантированного принятия решений

4.3. Алгоритм оценки оптимального ряда допустимых состояний

4.4. Вероятностная оценка степени предпочтительности ряда 219 допустимых состояний

Выводы к главе IV

Глава V. Метод и алгоритм вероятностно-гарантированного распознавания 226 на основе расчета множеств поглощения в пространстве реализаций вектора измеряемых параметров

5.1. Постановка задачи построения множества поглощения 227 применительно к методу вероятностно-гарантированного распознавания

5.2. Точное построение множеств поглощения методом перебора

Приближенное построение множеств поглощения

Выводы к главе V

Глава VI. Принципы построения программных комплексов диагностики наследственных болезней на основе методов вероятностно-гарантированного распознавания.

6.1. Особенности автоматизации диагностики наследсвенных 249 болезней и принципы построения программных комплексов диагностики

6.2. Автоматизированная система пренатальной профилактики 256 синдрома Дауна "ПРОГНОЗ"

6.2.1. Цель и назначение системы

6.2.2. Математическая постановка задачи

6.2.3. Формализация параметрической структуры решающей функции

6.2.4. Оптимизация параметра ссо, характеризующего угловое 267 положение разделяющей линии

6.2.5. Оптимизация доверительного множества неопределенно- 275 случайных факторов в классе гиперпараллелепипедов заданной вероятностной меры

6.2.6. Оценка гарантированной по вероятности достоверности 284 распознавания синдрома Дауна

6.2.7. Программно-аппаратная реализация автоматизированной 286 системы пренатальной профилактики синдрома Дауна "ПРОГНОЗ"

6.2.8. Результаты эксплуатации автоматизированной системы 294 пренатальной профилактики синдрома Дауна "ПРОГНОЗ" в медико-генетических консультациях России и СНГ

6.3. Автоматизированная система клинической диагностики 297 наследственных мукополисахаридозов на основе вероятностно-гарантированного распознавания

6.3.1. Объект автоматизации

6.3.2. Математическая постановка задачи

6.3.3. Формализация параметрической структуры решающего условия в 304 алгоритме раннего распознавания наследственных мукополисахаридозов

6.3.4. Оценка оптимального значения угла наклона разделяющей 307 линии в задаче раннего распознавания наследственных мукополисахаридозов

6.3.5. Оптимизация доверительного гиперпараллелепипеда 314 неопределенно-случайных факторов в задаче раннего распознавания МПС

6.3.6. Оценка гарантированной по вероятности достоверности 324 распознавания МПС по результатам поликлинического и клинического обследования

6.3.7. Программно-аппаратная реализация автоматизированной 326 системы клинической диагостики мукополисахаридозов

6.3.8. Результаты практического использования автоматизированной 329 системы клинической диагностики МПС

6.4. Комплекс программ автоматизировнной диагностики 330 наследственных моторно-сенсорных нейропатий (НМСН)

6.4.1. Характеристика объекта автоматизации

6.4.2.

Математическая постановка задачи распознавания НМСН

6.4.3 Обоснование структуры решающего условия

6.4.4. Оценка эффективности распознавания НМСН

6.5. Информационно-поисковая диагностическая система для 337 наследственных синдромов (МЕООЕ]\[-2000)

6.5.1. Структура программно-математического обеспечения 337 диагностической системы МЕООЕ1М

6.5.2. Алгоритм вероятностно-гарантированного распознавания типа 340 наследования по клиническому фенотипу в структуре программного комплекса МЕЕ)СгЕК

6.6. Информационно-поисковая диагностическая система для 342 наследственных болезней обмена веществ "ИПДС ИБО"

6.6.1. Объект автоматизации

6.6.2. Алгоритм распознавания НБО на основе сочетания метода 345 детерминированной классификации и предварительного расчета множеств поглощения в пространстве клинико-биохимических показателей

6.6.3. Программно-аппаратная реализация ИПДС НБО

6.6.4. Оценка диагностической эффективности ИПДС НБО

6.7. "НЕЙРОГЕН"-комплексная система справочно информационной 356 поддержки, автоматизированной диагностики и анализа данных больных с наследственными болезнями нервной системы

Выводы к главе VI

Настоящая диссертация посвящена решению актуальной комплексной научно-технической проблемы: теоретическому развитию нового для статистических задач распознавания вероятностно-гарантирующего подхода и созданию на его основе уникальных программных систем автоматизированной диагностики наследственных болезней и анализа результатов медико-генетических исследований.

С целью обоснования принципов построения программных комплексов диагностики наследственных болезней в главе I проводится анализ их характерных особенностей, формирующих подходы к автоматизации диагностики этого класса заболеваний, дается обзор современных методов диагностики (клинических, параклинических, лабораторных), формулируется цель автоматизации диагностики, характер и состав исходных данных, используемых в системах автоматизированной диагностики, возможность использования известных методов теории принятия решений для целей автоматизации диагностики наследственных болезней.

В последнее время проблема диагностики наследственных болезней приобрела особую остроту, что обусловлено значительным увеличение доли наследственных болезней в патологии человека вследствие ухудшения экологической обстановки (сегодня 70% детей направляются в медико-генетические консультации России для обследования на наличие наследственных патологий; доля наследственной патологии в структуре детской смертности, достигает 50% ). Ситуация осложняется тем, что диагностика наследственных болезней затруднена их объективными особенностями: клиническиий полиформизм, генетическая гетерогенность, эффекты гено- и фенокопирования.

Проведенный в главе I анализ существующей схемы медико-генетичекого обследования показал, что одним из направлений повышения эффективности диагностики наследственных болезней наряду с развитием программ биохимической и ДНК-диагностики является разработка программных диагностических систем, помогающих врачу в текущем сеансе набюдения на основе автоматизированного анализа данных клинических функциональных исследований, формировать решение относительно предполагаемого диагноза или ограниченного ряда диагнозов, рекомендации по программе проведения клинических и лабораторных исследований и тем самым сократить временные и финансовые затраты для последующей его окончательной верификации на основе биохимических и молекулярно-генетических методов.

Однако разработка программных систем диагностики наследственных болезней чрезвычайно осложняется тем, что частота этих заболеваний в популяции очень мала (1/1000-1/100000), что объективно ограничивает объем выборки наблюдений доступной для формализации алгоритмов, составляющих основу таких систем. Исходя из сформулированой цели и содержания процесса клинической диагностики наследственных болезней в диссертационной работе проведена математическая постановка проблемы автоматизации, как проблемы распознавания при ограниченной выборке наблюдений, и возможных методов её решения.

В рамках предложенной формализации проблемы автоматизации диагностики в главе I проводен анализ возможных подходов к её решению: детерминированного, нечеткого,стохастического.

Детерминированный подход, не учитывает статистики признаков, а ограничивается лишь констатацией их принадлежности исследуемым классам с использованием двоичного представления (0 или 1). Для решения задач распознавания в рамках такого подхода используются методы детерминированной классификации [ 31 ]. В частности опыт использования методов детеминированной классификации в системах медицинской диагностики изложен в работах [20, 65, 72, 73, 81, 88, 156, 159, 164, 179, 198,207]. Достоинства такого подхода проявляются в тех случаях, когда число наблюдений ограничено настолько, что делает невозможным использование других (нечеткого, стохастического) способов представления связи исследуемых классов и признаков. Недостаток данного подхода-отсутствие оценок достоверности принимаемого решения.

Подход на основе методов теории нечетких множеств основан на "нечеткой" связи между исследуемыми классами и признаками, устанавливаемой на основе обобщения субъективного опыта экспертов. Теоретической основой для реализации нечеткого подхода, применительно к задачам принятия решений являются методы теории нечетких множеств [8 ], [12], [108], [109], [115], [134], [136], [209-211], развитие которых связано с появлением экспертных систем. Примером использования нечеткого подхода в системах медицинской могут служить системы, описанные в [115], [118-119], [122], [157], [166], [185], [208]. Достоинство такого подхода -возможность получения более общих и гибких выводов, основанных на нечетком соотвествии как более широком понятии. Недостаток - зависимость решений от субъективных факторов, определяемых квалификацией специалистов-экспертов.

Стохастический подход основан на использовании статистических закономерностей связи исследуемых классов и признаков. Теоретической основой для решения задач распознавания в этом случае являются традиционные методы статистической теории принятия решений [26], [31], [34], [36], [64], [68], [101], [110], [133], [137], [138], [139], [140], [141],[146]. Примерами использования традиционных методов статистической теории принятия решений в задачах автоматизации медицинской диагностики могут служить работы [158], [161], [163], [165], [168-172], [174-178], [180-182], [184], [187-191], [199-200], [203-206]. Использование стохастического подхода позволяет в значительной степени преодолеть недостатки, присущие детерминированному и нечеткому подходам за счет использования априорной статистики для адаптации алгоритмов к конкретным условиям распознавания.

Однако, в этом случае возникают другие проблемы, ограничивающие возможность использования данного подхода для целей автоматизации диагностики наследственных болезней:

• сложность получения оценки функции условной плотности распределения вероятностей вектора наблюдений, которая составляет основу традиционных статистических методов распознавания, в тех случаях, когда объем выборки наблюдений объективно ограничен.

• сложность получения решения, достоверность которого в текущем сеансе наблюдения гарантирована заданным уровнем доверительной вероятности, путем формализации решающего правила на основе минимизации апостериорного условного среднего риска.

Сказанное позволяет утверждать, что основным препятствием на пути создания автоматизированных систем диагностики наследственных болезней сегодня является отсутствие методов, обеспечивающих решение задач распознавания, с учетом тех особенностей объекта автоматизации (ограниченность выборки наблюдений, значительное перекрывание по наблюдаемым признакам), которые обсуждались выше.

Разработка таких методов составляет содержание главы II диссертационной работы. В главе II диссертационной работы излагаются теоретические основы вероятностно-гарантированного распознавания, необходимые для решения прикладных задач автоматизированной диагностики наследственных болезней.

Исходя из рассмотренных выше особенностей наследственных болезней разделе 2.1 сформулирована концепция вероятностно-гарантированного подхода к проблеме распознавания. Два главных момента отличают предлагаемый подход от традиционных, а именно:

• интерпретация связи условных вероятностей исследуемых классов и признаков как неопределенно-случайной, задаваемой доверительным множеством некоторой вероятностной меры. Построение такого доверительного множества в отличие от задачи оценивания параметров многомерной функции условной плотности вероятностей возможно при существенно меньшем объеме результатов наблюдений.

• использование вероятностного критерия для построения решающего правила, что позволяет в текущем сеансе наблюдения формировать решение, достоверность которого гарантируется заданным уровнем доверительной вероятности.

Заметим, что сама идея подобного подхода не является новой. В последние годы в современной теории оптимального управления и оценивания наряду со стохастическим подходом, предполагающим знание априорной статистической информации о неконтролируемых факторах, и минимаксным подходом, использующим априорное знание пределов изменения неконтролируемых факторов, с учетом возрастающих требований к точности управления все большее применение находит дверительный или вероятностно-гарантирующий подход [60], [69], [77], [78], [79], [93-97], [98], направленный на определение стратегии управления или оценивания, обеспечивающей выполнение поставленной цели с заданной вероятностью.

К сожалению, эти последние достижения в области оптимального управления и оценивания, связанные с использованием вероятностных критериев, сегодня практически не нашли своего применения в задачах распознавания, где традиционно используются две основные постановки задачи: статистическая, основанная на априорном знании многомерной функции условной плотности распределения вероятности наблюдаемых признаков для исследуемых классов и минимаксная, в рамках которой решение формируется исходя из предположения о наимене благоприятном априорном распределении исследуемых классов. Ни одна из перечисленных выше постановок задачи в общем случае не обеспечивает получение решения, достоверность которого в текущем сеансе наблюдения гарантировалась бы заданным уровнем доверительной вероятности.

Научная новизна данной диссертационной работы состоит в развитии и применении вероятностно-гарантирующего подхода к статистическим задачам распознавания с целью разработки методов, алгоритмов, а на их основе программных комплексов диагностики наследственных болезней.

Теоретическому исследованию методов, обеспечивающих практическую реализацию предложенного вероятностно-гарантирующего подхода, применительно к задачам распознавания посвящены следующие разделы главы II. В разделе 2.2 в рамках предположения о неопределенно-случайной природе взаимосвязи условных вероятностей измеряемых парметров и допустимых состояний сформулирована задача вероятностно-гарантированного распознавания, целью которой является получение такого решения относительно состояния (диагноза) исследуемого биологического объекта, достоверность которого в текущем сеансе наблюдения гарантируется заданным уровнем доверительной вероятности.

Предложена формализация данной задачи как задачи вероятностно-гарантирующего оценивания состояния специфической статической системы, особенность которой состоит в том, что в качестве модели, устанавливающей связь между вероятностями допустимых состояний и текущей реализацией вектора измеряемых параметров в условиях присутствия неопределенно-случайных факторов, выступает формула Байеса. В качестве неопределенно- случайных факторов рассматриваются неизвестные нам в условиях ограниченности результатов наблюдений истинные условные вероятности измеряемых параметров и допустимых состояний в правой части формулы Байеса, возможные значения которых задаются на доверительном множестве - гиперпараллелепипеде некоторой вероятностной меры.

Целью задачи оценивания в рамках рассматриваемой модели является отыскание такого допустимого состояния, байесовская вероятность которого превышает вероятность любого другого состояния, причем достоверность выполнения этого совокупного условия с учетом наличия неопределенно-случайных факторов в модели оценивания должна грантироваться с некоторой заданной вероятностью.

Однако, применение модели, использующей в качестве наблюдений реализации исходного дискретного вектора признаков, приводит к необходимости построения и последующего анализа множества неопределенно-случайных факторов в пространстве размерности ш(2п+1), где т-число исследуемых альтернативных состояний; п-число наблюдаемых дискретных признаков. Указанное обстоятельство, в частности, серьезно ограничивает возможность её использования для решения обширной группы задач автоматизации медицинской диагностики, для которых число набюдаемых признаков регистрируемых в объеме карты клинического обследования, как правило более 10.

С учетом этого в разделе 2.3 рассмотрена задача построения модели, устанавливающей связь между условными (байесовскими) вероятностями исследуемых состояний и реализацией вектора наблюдаемых параметров, существенно меньшей размерности. Вектор наблюдений формируется на основе построения оптимального плана расслоения пространства реализаций исходного дискретного вектора измеряемых параметров на ряд непересекающихся подмножеств с последующим переходом к новому вектору наблюдений, формируемому по принципу принадлежности/ непринадлежности реализации исходного вектора измерений сформированным подмножествам. В разделе 2.3 показано, что за счет определенного выбора скалярного параметра, определяющего конкретный вариант плана расслоения, обеспечивается достаточно широкое разнообразие вариантов реализации упрощенной модели, из которых в последущем выбирается один, обепечивающий минимум вероятности ошибок принятия решений.

В разделе 2.4 приведена окончательная математическая постановка задачи распознования как комплексной задачи стохастического оценивания и вероятностно-гарантирующих решений. Из проведенной в разделах 2.1-2.4 формализации вероятностно-гарантирующего подхода к решению задач распознавания следует, что важным элементом его практической реализации являются методы оценивания в условиях неопределенности, анализу которых посвящен раздел 2.5 диссертационной работы.

Исследованию современных подходов к гарантирующему оцениванию в условиях присутствия неконтролируемых факторов различной природы (случайных, неопределенно-случайных, неопределенных) посвящена обширная литература [60], [69], [77], [78], [79], [93-97], [98]. Анализ приведенных источников показывает, что непосредственное использование известных методов (статистических, гарантирующих, вероятностно-гарантирующих), безусловно эффективных в задачах оценивания с априори заданной структурой модели, в данном случае сталкивается с серьезными трудностями в силу объективных особенностей рассматриваемой задачи, для которой, как уже указывалось выше, проблемой является построение полностью адекватной модели на основе ограниченного числа результатов наблюдений.

С целью преодоления этих трудностей в разделе 2.6 предложено развитие вероятностно-гарантирующего подхода к решению задач распознавания на основе решения комплекса оптимизационных задач:

1 )задачи стохастического оценивания, целью которой является построение на основе упрощенной модели множества достижимости, характеризующего разброс значений байесовских вероятностей исследуемых состояний, вызванный присутствием неопределенно-случайных факторов в модели оценивания;

2)задачи формализации параметрической структуры критерия принятия решения (разделяющей функции), целью которой являтся получение параметрической структуры разделяющей функции, обеспечивающей выработку вероятностно-гарантированного решения, на основе анализа положения проекций расчитанного множества достижимости в пространстве байесовских вероятностей исследуемых состояний относительно разделяющей линии;

Ъ)задачи оптимизации параметров критерия принятия решения. В свою очередь, задача оптимизации параметров критерия предполагает решение трех задач: оптимизация скалярного параметра, характеризующего положение разделяющей линии в пространстве байесовских вероятностей допустимых состояний, оптимизацию самого доверительного множества неконтролируемых факторов в модели оценивания, оптимизацию скалярного параметра, определяющего конкретный вариант плана расслоения пространства реализаций исходного вектора наблюдений (структуру вектора наблюдений упрощенной модели). Целью данной задачи является получение такого оптимального сочетания перечисленных выше параметров, при котором вероятность ошибки распознавания, вызванной как объективным присутствием неопределенно-случайных факторов в модели оценивания множества достижимости, так и вынужденным переходом к упрощенной модели будет минимальной.

Практическая ценность такого комплексного подхода прежде всего к проблеме автоматизации диагностики наследственых болезней заключается в том, что он позволяет минимизировать вероятность ошибки оценки диагноза, в ситуациях, когда построение полностью адекватной модели невозможно в силу упомянутых ранее объективных особенностей этих заболеваний.

Теоретическое обоснование методов решения сформулированных выше оптимизационных задач рассмотрено в разделах 2.7-2.9 главы II.

Задача стохастического оценивания. Как уже указывалось выше, целью задачи стохастического оценивания является построение множества в пространстве байесовских вероятностей допустимых состояний, характеризующего их возможный разброс, обусловленный влиянием неопределенно-случайных факторов в модели оценивания. Задача построения такого множества в современной теории оценивания известна как задача построения множества достижимости [33], [75-76], [85-87], [91-92], [150-154]. В разделе 2.7 показано, что множество достижимости может рассматриваться как исчерпывающая основа для последующей формализации структуры критерия принятия решения на основе совместного анализа положения его проекций в координатных плоскостях, образованных байесовскими вероятностями допустимых состояний, относительно разделяющей линии. Эта линия представляет собой прямую, проходящую через начало координат, причем угол её наклона, уточняется в процессе последующей оптимизации из условия обеспечения минимума вероятности ошибочного распознавания.

Исследованию свойств множеств достижимости, способам их построения применительно к различным задачам оптимального управления и оценивания посвящены многочисленные исследования. К их числу относятся уже упомянутые работы [33], [75-76], [85-87], [91-92], [150-154]. Анализ перечисленных источников показывает, что точное построение множества достижимости в пространстве оцениваемых параметров остается достаточно серьезной теоретической и вычислительной проблемой, решение которой в большинстве практических приложений достигается лишь на основе некоторой его аппроксимации.

Хотя в рассматриваемой задаче множества достижимости формируется не на траекториях динамической системы, что несколько ослабляет вычислительные трудности, связанные с его расчетом, тем не менее, даже в задачах гарантированного оценивания состояния статической системы, практическое вычисление множества достижимости в общем случае сопряжено со значительными вычислительными трудностями.

С целью их преодоления в разделе 2.7 теоретически обоснована эквивалентность (с точки зрения используемого вероятностно-гарантирующего критерия) перехода от задачи построения и анализа проекций всего множества достижимости к задаче анализа положения его единственной точки - граничной точки, соответствующей множеству Парето в пространстве неконтролируемых факторов. Показано, что обоснованная возможность такого перехода не является результатом специфики модели в виде формулы Байеса, а следствием вероятностно-гарантирующей постановки задачи принятия решений, что позволяет говорить об общетеоретическом значении полученных результатов.

Прикладная ценность данного эквивалентного перехода заключается в том, что практически неразрешимая задача точного постороения множества достижимости сводится к совокупности существенно более простых в вычислительном плане задач отыскания экстремумов скалярных функций, монотонных по компонентам вектора неконтролируемых факторов на выпуклом множестве их допустимых значений.

Необходимость создания эффективного алгоритма построения множества достижимости применительно к проблеме медицинской диагностики связана с тем, что в зависимости от конкретной специализации системы число допустимых состояний и измеряемых параметров в модели оценивания может очень сильно варьировать, что приводит к практически неразрешимой задаче построения множества достижимости для нелинейной системы на пространстве неконтролируемых факторов большой размерности (более 200).

Задача формализации параметрической структуры критерия принятия решений (разделяющей функции). В рамках развиваемого вероятностно- гарантирующего метода принятия решений в разделе 2.8 обоснована параметрическая структура решающей функции, формализующей процедуру анализа положения проекций граничной точки множества достижимости в пространстве байесовских вероятностей исследуемых состояний для текущей реализации вектора измеряемых параметров. В рамках предложенной структуры критерия в качестве решения о состоянии исследуемого объекта принимается его такое допустимое состояние для которого все проекции граничной точки множества достижимости лежат выше разделяющей линии, угловое положение которой, в свою очередь, рассматривается как дополнительный параметр оптимизации, выбор которого позволяет минимизировать ошибки принятия решений, вызванные неполной адекватностью используемой математической модели реальным свойствам физического объекта. Очевидно, что в условиях присутствия неконтролируемых факторов, задаваемых на доверительном множестве определенной вероятностной меры, определение множества достижимости, включая его граничную точку возможно лишь с некоторой вероятностью, определяемой вероятностной мерой множества неконтролируемых факторов. Это означает, что выполнение для некоторого состояния условий, задаваемых критерием принятия решений, указывает на то, что данное состояние может рассматриваться в качестве оценки состояния объекта, с определенной гарантией по вероятности.

В работе также доказано, что в рамках таким образом определенной структуры вероятностно-гарантирующего критерия принятия решений может существовать одно и только одно состояние, ему удовлетворяющее. Это состояние и является решением задачи одноэтапного вероятностно-гарантирующего принятия решений.

Следующий вопрос, связанный с гарантированным методом принятия решений заключается в определении такого максимального уровня доверительной вероятности или, что тоже самое, той максимальной достоверности решения относительно состояния исследуемой системы, которая реально может быть достигнута в условиях ограниченности результатов наблюдений, положенных в основу формализации критерия, поскольку невозможно требовать достоверности решения с вероятностью, близкой к единице, если в основе формализации модели лежит существенно ограниченный объем исходных данных.

Ответ на этот вопрос даёт последняя из трех обсуждаемых в Главе II оптимизационных задач, подробный анализ которой проведен в разделе 2.9. Задача оптимизации параметров критерия принятия решений. В разделе 2.9 показано, что в рамках предложенной структуры критерия принятий решений существуют три фактора, влияющих на достоверность решения: во-первых, скалярный параметр, определяющий конкретный вариант структуры вектора наблюдений в упрощенной модели построения множеств достижимости, во-вторых, скалярный параметр, характеризующий угловое положение разделяющей линии, относительно которой оценивается положение проекций граничной точки множества достижимости; во-третьих, само доверительное множество неопределенно-случайных факторов, непосредственно влияющее на положение проекций граничной точки множества достижимости.

Исходя из этого сформулирована и решена дополнительная задача совместной оптимизации указанных параметров критерия принятия решения. Количественной основой решения данной оптимизационной задачи является скалярный функционал, характеризующий вероятность ошибочного распознавания (вследствие ошибки I или II рода), возникающей при использовании критерия определенной структуры. Задача, следовательно, сводится к определению такой оптимальной тройки указанных параметров, при которых скалярный функционал достигает минимума. Одновременно само оптимальное значение указанного функционала определяет тот минимальный уровень вероятности ошибочного распознавания (или что тоже самое максимальную достоверность распознавания), которая реально может быть достигнута в соотвествии с объемом результатов наблюдений, положенных в основу формализации критерия принятия решений. В тех случаях, когда максимальная достоверность решения относительно единственного состояния исследуемой системы не удовлетворяет требованиям заданным достоверности, предлагается метод многэтапного принятия решений в виде ограниченного ряда допустимых альтернатив (подробно этот вопрос исследуется в Главе IV).

Результатом решения рассмотренных выше задач является определение оптимальной (в смысле рассматриваемого вероятностного критерия) структуры решающей функции, позволяющей формировать в текущем сеансе наблюдения решение с гарантированной по вероятности достоверностью. /

Изложенные в Главе II теоретические основы вероятностно-гарантирующих методов принятия решений, содержание которых обсуждалось выше, в своей практической реализации сталкиваются с необходимостью разработки численных алгоритмов, обеспечивающих вычисление функционала качества, характеризующего вероятность ошибки распознавания и его последующей оптимизации с целью обеспечения минимума вероятности ошибочного распознавания. Подробное описание таких алгоритмов, разработанных автором, приводится в Главе III.

На основе теоретических результатов, полученных Главе II, в разделе 3.1 предложена функциональная схема программно-математического обеспечения, обеспечивающая практическую реализацию вероятностно-гарантированного распознавания. Достоинства предложенной структуры программно-математического обеспечения применительно к рассматриваемой проблеме диагностики наследственных болезней заключаются в рациональном распределении вычислительных и временных затрат на оценку диагноза, когда основной объем наиболее трудоемких операций (оптимизация параметров решающей функции) выполняется на этапе проектирования системы и значительно меньший объем - в текущем сеансе диагностики. Это позволяет повысить оперативность выхода на предполагаемый диагноз.

В разделе 3.2 предложен алгоритм расчета значений функционала качества, характеризующего вероятность ошибочного распознавания при фиксированных параметрах решающего условия. В основе алгоритма лежат доступные для анализа результаты ограниченного числа наблюдений в виде подтвержденных фактов объективного наличия допустимых состояний и соотвествующих им реализаций вектора измеряемых параметров. В разделе 3.2 показано, что используя данные, для которых объективно подтвержден факт наличия (или отсутствия) того или иного допустимого состояния применительно к конкретной реализации вектора измеряемых параметров, в рамках принятого критерия принятия решений заданной структуры легко рассчитать функции распределения, характеризующие зависимость вероятностей I и II рода ошибочного распознавания от значений скалярного параметра, определяющего угловое положение разделяющей линии, а на их основе значение самого скалярного параметра, при котором вероятность совокупной ошибки будет минимальной.

Проблема, однако, заключается в том, что, используя выборку наблюдений ограниченного объема можно рассчитать лишь эмпирические функции распределения, которые сами по себе мало пригодны для вычисления значений функционала качества. Поэтому возникает дополнительная оптимизационная задача, которая может быть сформулирована, как задача оценивания "истинных" функций распределения на основе их эмпирических распределений.

Показано [18], что задача оценивания "истинной" функции распределения на основе восстановления функции плотности распределения вероятностей в классе непрерывных функций по ограниченной выборке сводится к задаче отыскания приближенного решения интегрального уравнения Фредгольма I рода по приближенной правой части, то есть к необходимости решения некорректно поставленной задачи. Существуют непараметрические методы восстановления плотности [35], которые, казалось бы, позволяют избежать необходимости решения некорректно поставленной задачи. Однако, проблемы, возникающие на пути их практической реализации соизмеримы по своей сложности с проблемами решения некорректно поставленных задач численного дифференцирования.

Другой известный в литературе способ преодоления трудностей, связанных с необходимостью решения некорректно поставленных задач численного дифференцирования, предполагает параметрическое представление функции плотности вероятностей. Однако, в этом случае возникает проблема обосновнного выбора класса функций, которым принадлежит функция плотности.

Поэтому в данной работе использован другой метод, который не требует восстановления функции плотности для вычисления интересующих нас оценок функций распределения и, следовательно, позволяет избежать тех трудностей, которые обсуждались выше.

В основе его лежит интерпретация эмпрической функции распределения как "измерений" неизвестной нам истинной функции распределения. Такая постановка задачи поволяет использовать для её решения известные методы планирования эксперимента [100]. Подобный подход применительно к вычислению вероятностных критериев качества управления и численный алгоритм, его реализующий, ранее описан в работах автора [23], [24], [39], [40-48], где подтверждена его эффективность для решения задач вероятностного анализа терминальной точности управления сложным техническим объектом . В разделе 3.2 рассматривается обобщение, описанного в [43] метода применительно к рассматриваемой задаче вероятностно-гарантирующего принятия решений.

В рамках разработанного алгоритма вычисления оценок функционала качества в разделе 3.2 решена задача его численной оптимизации, целью котрой является выбор такого оптимального углового положения разделяющей линии при котором вероятность ошибки распознавания будет минимальной.

В разделе 3.3 рассмотрены численные алгоритмы, реализующие процедуру минимизации вероятности ошибочного распознавания за счет оптимизации самого доверительного множества случайно-неопределенных факторов в модели оценки положения граничной точки множества достижимости.

Теоретическое изложение основ решения задачи оптимизации доверительного множества в классе множеств заданной вероятностной меры ранее рассматривалось в рамках так называемого обобщенного минимаксного подхода [ 69 ]. В работах [60], [77-79], [93-98] изложены результаты его использования применительно к разнообразным задачам оптимального управления и оценивания. В работе [95] рассмотрены численные алгоритмы оптимизации начального доверительного множества. Методы оптимизации, предложенные в данной работе, могут рассматриваться как развитие идей обобщенного минимаксного подхода применительно к задаче принятия решений. В разделе 3.3 предложены модификации алгоритма параметрической оптимизации доверительного множества в классе гиперпараллелепипедов, ранее описанного в [95].

Рассмотренные в разделе 3.3 алгоритмы реализуют процедуру параметрической оптимизации доверительного множества неопределенно-случайных факторов в классе гиперпараллелепипедов, обладающих заданной вероятностной мерой. В принципе в рамках обобщенного минимаксного подхода ранее [69] обоснована возможность альтернативного представленния начального доверительного множества (например, в виде эллипсоида или шара заданной вероятностной меры). С учетом этого в разделе 3.4 анализируется возможность использования таких форм представления доверительного множества применительно к задачам распознавания наследственных болезней. Результаты анализа подтверждают целесообразность представления доверительного множества в виде гиперпараллелепипеда заданной вероятностной меры. Это связано с прежде всего с тем, что, во-первых, использование доверительного множества в виде гиперпараллелепипеда, не требует подтверждения гипотезы о гауссовском характере распределения неопределенно-случайных факторов (доверительный гиперпараллелепипед может быть сформирован в рамках предположения о биномиальном характере их распределения, что наиболее типично для рассматриваемой задачи),во-вторых, обеспечивает максимальную по сравнению с другими способами представления доверительного множества (шар, эллипсоид) скорость оптимизации. Косвенным подтверждением этому являются результаты сравнительного анализа, приведенные в [95]. Кроме того, обсуждаемая ранее дополнительная возможность оптимизации функционала качества за счет выбора скалярного параметра, определяющего, угловое положение разделяющей линии, несколько ослабляет требования к точности параметрического описания самого доверительного множества,что позволяет ограничиться таким его представлением.

Вероятностно-гарантирующие методы распознавания, изложенные в Главе II и численные алгоритмы, их реализующие, изложенные в Главе III, исчерпывают проблему одноэтапного вероятностно-гарантированного распознавания, целью которого является обязательная выдача в текущем сеансе наблюдения решения с гарантированной по вероятности достоверностью в виде единственного состояния. Однако, эти методы не исчерпывают содержания всей проблемы вероятностно-гарантированного распознавания наследственных болезней, для которых может не существовать решения в виде единственного диагноза, достоверность которого гарантируется с заданным уровнем доверительной вероятности, особенно в случаях, когда эта вероятность близка к единице. Такая ситуация может явиться как следствием высокого уровня статистической неопределенности модели неконтролируемых факторов вследствие ограниченности результатов предшествующих наблюдений так и следствием объективной близости клинической манифестации различных диагнозов ("клинический полиморфизм"), что преводит к перекрыванию исследуемых состояний (диагнозов) по наблюдаемым признакам (клиническим симптомам).

Для преодоления этой трудности в Главе IV предложен метод вероятностно-гаранированных решений, обеспечивающий распознавание состояния исследуемого объекта с любой, сколь угодно близкой к единице, гарантированной вероятностью, в виде ограниченного ряда её допустимых состояний произвольного порядка, где порядок ряда определяется числом состояний, его образующих. Иными словами, результат решения задачи принятия решений в этом случае приобретает следующий смысл: для текущей реализации вектора наблюдаемых параметров, одинаково возможным является некоторый конечный набор допустимых состояний, таких, для которых байесовская вероятность появления одного из них (неважно какого) превышает вероятность любого другого допустимого состояния с заданным уровнем доверительной вероятности.

Решение указанной задачи опирается на теоретические результаты, изложенные в Главе II. Действительно, переход к задаче принятия решений в виде ряда допустимых состояний исследуемой системы предполагает, по-существу, переход от пространства элементарных исходных состояний к новому пространству исследуемых состояний меньшей размерности, где одно из состояний представляет собой объединение некоторого конечного числа исходных состояний. Таким образом, речь идет об определении конечного набора предпочтительных альтернатив, из которого, в дальнейшем опираясь на результаты дополнительных исследований, может быть выделено единственное допустимое состояние. Придерживаясь терминологии, принятой в современной теории принятия решений, речь идет о задаче многоэтапного вероятностно-гарантирующего распознавания [34].

Задача принятия решений в этом случае интерпретируется как задача отыскания структуры ряда (то есть перечня допустимых состояний, его образующих) минимального порядка. В Главе IV рассматривается численный алгоритм, обеспечивающий решение задачи многоэтапного вероятностно-гарантированного распознавания на основе последовательного повышения порядка ряда с перебором возможных вариантов его структуры. При этом для каждого варианта структуры ряда формируется новый доверительный гипрепараллелепипед и решается комплекс упомянутых выше задач оптимизации критерия принятия решения. В качестве оптимального ряда допустимых состояний для текущей реализации вектора измеряемых параметров выбирается ряд минимального порядка, достоверность оценки которого в условиях присутствия неопределенно-случайных факторов гарантирована с максимальной, по сравнению с любым другим рядом того же порядка, доверительной вероятностью.

Рассмотренные в работе методы вероятностно-гарантированных решений позволяют существенным образом упростить решение задачи распознавания в текущем сеансе наблюдения, если уже на этапе проектирования для каждого из исследуемых допустимых состояний выявить конечный набор таких реализаций вектора измеряемых параметров, называемых множеством поглощения, при котором соотвествующее допустимое состояние является предпочтительным в смысле рассматриваемого в данной работе вероятностного критерия.

Задача построения таких множеств поглощения для каждого из исследуемых состояний в зависимости от гарантированной достоверности распознавания рассматривается в главе V. Решение сформулированной задачи является важным поскольку: во-первых, позволяет снизить вычислительные затраты на решение задачи оценки состояния в текущем сеансе наблюдения за счет исключения той части реализаций вектора измеряемых параметров для которой заранее известен результат решения; во-вторых, применительно к системам медицинкой диагностики, решение подобной задачи, известной как актуальная проблема оценки "основных диагностических признаков", является надежной основой подготовки методических рекомендаций, направленных на обеспечение ранней диагностики заболевания; в-третьих, позволяет строить комбинированные алгоритмы оценки состояния на основе сочетания методов детерминированной классификации и развиваемых в работе методов вероятностно-гарантирующего принятия решений. Это особенно важно в задачах проектирования диагностических систем, отличающихся большим числом допустимых состояний и измеряемых параметров, а также значительной вариабельностью объемов априорных данных по каждому из исследуемых состояний.

Учитывая это, а также то, что постановка подобной задачи является новой для традиционных статистических задач принятия решения в Главе V проведен общетеоретический анализ методов её решения. Предложен численный метод точного построения множеств поглощения на основе перебора вершин гиперкуба возможных реализаций вектора измеряемых параметров для случаев, когда размерность вектора измеряемых параметров невелика. Рассмотрен численный метод приближенного построения множеств поглощения на основе сочетания методов наименьших квадратов, используемого для построения функции линейной регрессии, устанавливающей связь между угловым положением граничной точки множества достижимости и реализациями вектора измеряемых параметров, и метода целочисленного линейного программирования, как основы оптимизации процедуры построения множеств поглощения. Показано, что такое сочетание указанных методов позволяет получить приемлемый для практических приложений компромисс между точностью построения множества поглощения и объемом вычислительных затрат на его построение.

В Главе VI сформулированы принципы построения программных комплексов диагностики наследственных болезней обмена веществ, базирующиеся на развиваемой в диссертационной работе методологии вероятностно-гарантированного распознавания, и проведена оценка их состоятельности на примерах многочисленных программных комплексов диагностики наследственных болезней, внедренных в медико-генетических консультациях России и СНГ.

В разделе 6.1 проводится анализ особенностей процесса диагностики наследственных болезней и формулируются вытекающие из них общие принципы построения программных комплексов диагностики. Отмечается, что проблема своевременной диагностики наследственных болезней чрезвычайно актуальна, поскольку большая часть этих заболеваний сопровождается тяжелой инвалидизацией, преждевременной смертью или вообще несовместима с жизнью.

Однако, решение этой проблемы сопряжено с серьезными трудностями, обусловленными объективными особенностями таких заболеваний. Главная особенность состоит в том, что число наследственных болезней, в общем случае соотвествующее числу этиологических факторов, то есть мутантных генов, на несколько порядков превышает число патогенетических механизмов, ведущих к формированию клинического фенотипа. Следствием этого является близость их клинической манифестации, ограничивающая возможности полностью автоматизированной диагностики, необходимость сочетания функций автоматизмированного поиска диагноза и субъективного анализа результатов врачом.

С учетом этих особенностей в разделе 6.1 сформулированы общие принципы построения программных комплексов диагностики (ПКД), ядро которых составляют три взаимосвязанных функциональных модуля (ФМ):

• ФМ автоматизированной диагностики на основе алгоритмов вероятностно-гарантированного распознавания. Данный ФМ обеспечивает выдачу диагностического прогноза либо в виде единственного диагноза, либо в виде ограниченного дифференциально-диагностичекого ряда.

• ФМ справочно-информационной поддержки, позволяющая пользователю получить исчерпывающее клиническое описание каждого диагноза, включенного в систему диагностики, информацию об основных диагностических признаках, программе проведенеия параклинических и лабораторных исследований. Включение данного ФМ в структуру ПКД позволяет: сформировать программу дополнительных клинических исследований для уточнения диагностического прогноза, сформировать программу биохимических и молекулярно-генетических исследований для окончательной верификации диагноза.

• ФМ регистрации данных клинических, биохимических и молекулярно-генетических исследований. Включение данного ФМ в структуру ПКД обеспечивает ввод, отображение, печать результатов обследования, оценку достоверности диагностического прогноза по результатам лабораторных исследований, накопление данных для уточнения параметров решающего условия.

Комплексное функционирование перечисленных выше ФМ в структуре ПКД и обуславливает его принципиальное отличие от известных отечественных и зарубежных аналогов, следствием чего является:

1) повышение достоверности диагностики в текущем сеансе наблюдения за счет включения в структуру ПКД ФМ вероятностно-гарантированного распознавания;

2) возможность формирования программы дополнительных клинических исследований для уточнения предварительного диагностического прогноза;

3) возможность формирования программы биохимических и молекулярно-генетических исследований для окончательной верификации диагноза;

4) возможность адаптации алгоритмов вероятностно-гарантированного распознавания на основе регистрации и накопления результатов клинической диагностики лабораторной верификации диагноза.

Содержание разделов 6.2-6.7 диссертационной работы посвящено анализу реализации сформулированных принципов на примерах ряда программных систем диагностики наследственых болезней и результатов их практического использования. В разделах 6.2-6.7 рассматриваются следующие программные системы:

• Автоматизированная система пренательной диагностики синдрома Дауна "ПРОГНОЗ", используемая в практической диагностической практике Медико-генетического-научного центра РАМН, Республиканского научно-исследовательского центра охраны здоровья матери и ребенка Агенства по делам здравоохранения Республики Казахстан;

• Автоматизированная система клинической диагностики наследственных мукополисахаридозов, прошедшая всесороннее тестировние на базе Адыгейского филиала Кубанской государственной медицинской академии;

• Комплекс программ автоматизировнной диагностики наследственных мотосенсорных нейропатий (НМСН), внедренный в Воронежской межобластной медико-генетической консультации.

• Информационно-поисковой диагностической системы для класса наследственных болезней обмена веществ "ИПДС НБО", используемая в практической деятельности специалистами лаборатории диагностики НБО научно-консультационного отдела Медико-генетического научного центра РАМН;

• "НЕЙРОГЕН"-комплексная система справочно информационной поддержки, автоматизированной диагностики и анализа данных больных с наследственными болзнями нервной системы", внедренная в научно-консультационном отделе Медико-генетического научного центра РАМН.

• Информационно-поисковая диагностическая система для для наследственных синдромов "МЕБОЕ]Ч-2000", используемая специалистами Института усовершенствования врачей г. Москвы в процессе медико-генетического обследования больных.

Все перечисленные программные системы несмотря на разнообразие реализуемых ими диагностических функций используют в том или ином виде элементы развиваемых в работе методов вероятностно-гарантированного распознавания, что позволяет рассматривать их как конструктивную основу для создания концептуально-подобных программных комплексов анализа результатов медико-генетических исследований.

Более того, результаты, полученные в процессе проектирования программных комплексов диагностики (множества основных диагностических признаков для отдельных нозологических единиц), дополнительно решает не менее важную для целей медико-генетического консультирования задачу- разработку практических рекомендаций по программе проведения функциональных клинических исследований и составу признаков, регистрация которых необходима для обеспечения гарантированной по вероятности достоверности диагностики.

В разделе 6.2 описана "Программа пренаталыюй профилактики синдрома Дауна Прогноз" [49],[52], [54] предназначенная для определения индивидуального риска беременной женщины по рождению ребенка с синдромом Дауна на основе автоматизированного анализа всей совокупности данных, доступных специалисту (концентрации сывороточных маркеров - АФП и ХГ, данные УЗИ плода, анамнестические и клинические данные беременных женщин). Результатом автоматизированной диагностики в этом случае является решение на основе анализа индивидуального риска о зачислении (или незачислении) пациента в группу высокого риска с последующим подтверждением наличия синдрома Дауна у плода на основе инвазивных процедур.

Основным требованием, предъявляемым к подобной системе является требование максимальной достоверности оценки риска, так как одинаково фатальными являются как "ложно-отрицательные диагнозы", следствием которых является рождение ребенка с синдромом Дауна, так и "ложно-положительные диагнозы", следствием котрых является направление пациента на инвазивные процедуры, связанные с опастностью потери здорового плода.

Несмотря на практическую значимость решения подобной задачи отечественных аналогов подобных систем нет, а известные зарубежные автоматизированные системы [165], базирующиеся лишь на результатах материнского сывороточного скрининга, способствуют оперативности расчета, накоплению информации и.т.д., но не повышают эффективности самого скрининга. Это прежде всего связано с отсутствием теоретической основы для решения подобных задач.

Использовние теоретических результатов, развиваемых в данной работе, их практическая реализация в виде "Программы пренатальной профилактики синдрома Дауна",ориентированной на использование не только результатов иммуно-ферментного анализа, но и совокупности данных УЗИ плода позволило повысить достоверность выявления больных до 88%, что является убедительным доказательством эффективности развиваемого в работе метода.

Разработанная система прошла всесторонее тестирование на базе незвисимых медико-генетических консультаций, её эффективность подтверждает сертификат МЗ РФ.

В разделе 6.3 рассмотрена "Автоматизированная система клинической диагностики наследственных мукополисахаридозов (МПС) [49], [51],[59],[82,83],[129],[194-197] разработанная в целях улучшения в медико-генетических консультациях страны диагностики МПС- наиболее частых наследственных болезней обмена веществ. Актуальность решения подобной задачи обусловлена высокой частотой ложно-положительных диагнозов МПС и ложно-отрицательных диагнозов (37,9% и 28%) среди больных, направляемых на консультацию для верификации диагноза. Прикладные возможности разработанной программы обеспечивают оценку диагноза на множестве допустимых диагнозов, представленных различными типами МПС и их генокопиями (МПС I Гурлер, МПС I Гурлер-Шейе, МПС I Шейе, МПС II промежуточная форма, МПС II тяжелая форма, МПС III, МПС IV, МПС VI, Маннозидоз, Муколипидоз). На этапе проектирования рассматривалось несколько вариантов реализации системы, отличающиеся составом измеряемых параметров: вариант системы для автоматизации ранней диагностики МПС на группе манифестирующих клинических симтомов и признаков; вариант системы для автоматизации диагностики МПС на группе клинических симптомов и признаков, регистрируемых в объемы унифицированной карты поликлинического обследования больного; вариант системы для автоматизации диагностики МПС на группе клинических симптомов и признаков, регистрируемых в объеме унифицированной карты клинического обследования больного, включающей в том числе данные рентгенологического и инструментального обследования.

Для каждого из вариантов системы оценивалась гарантированная по вероятности достоверность распознавания конкретных типов МПС. На основе анализа этих данных разработаны предложения по объему и составу функциональных клинических исследований, обеспечивающих наилучшую достоверность клинической диагностики МПС.

Практические результаты решения данной задачи обсуждались на 5-ом международном симпозиуме по проблемам диагностики мукополисахаридозов, Российской научно-практической конференции, опубликованы в отечественных [49 ], [51], [ 59], [82,83] и зарубежных [ 194-197 ] изданиях.

В разделе 6.4 приведено описание структуры "Комплекса программ диагностики наследственных моторно-сенсорных нейропатий (НМСН)" обеспечивающего автоматизированное распознавание по результатам электромиографических исследований двух наиболее распространенных типов НМСН (I и II типов) и, кроме того, для НМСН I типа программный комплекс обеспечивает прогноз типа мутации. Внедрение даного программного комплекса на базе Воронежской межобластной медико-генетической консультации и его тестирование на выборке больных (N=250) с подтвержденным молекулярногенетическими методами типом НМСНподтвердило гарантированную вероятностью Ргар =90% достоверность распознавания НМСН.

В разделе 6.5 рассмотрена подсистема прогноза типа наследования больного на основе автоматического анализа клинического фенотипа) в структуре "Информационно-поисковой диагностической системы для наследственных синдромов МЕБСЕ]Ч-2000". Известно, что знание типа наследования является необходимым условием обеспечения одной из важнейших функций медико-генетического консультирования- прогноз отягощенности потомства наследственным заболеванием. В рассматриваемой системе на основе разработанного в работе метода вероятностно-гарантированного распознавания реализован программный модуль, позволяющий формировать прогноз относительно типа наследования с гарантированной вероятностью рГар=0.80 на множестве пяти возможных исходов: аутосомно-доминантный тип наследования, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный, неопределенный на основе регистрации вектора наблюдений, компоненты котрого характеризуют наличие патологических нарушений состояния больного по 35 морфофункциональным показателям.

В разделе 6.6 описывается "Информационно-поисковая диагностическая система для наследственных болезней обмена веществ ИПДС НБО" [50 ], [53],[56], [6163]. Актуальность разаработки диагностической системы для класса наследственных болезней обмена веществ (НБО) обусловлена тем, что сегодня эти заболевания практически не распознаются в практике отечественной неонатологии, педиатрии, неврологии и др. медицинских специальностях, что оставляет больного без лечения, а семью - без медико- генетического консультирования. Ситуация усугубляется тем, что в настоящее время более 50% известных НБО поддаются эффективной терапии и почти все - пренатальной профилактике, включая дородовую диагностику с помощью биохимических и молекулярно-генетических методов.

Эффективным способом преодоления отставания в этой области наряду с развитием программ биохимической диагностики НБО является создание и широкое внедрение в медицинскую практику, в первую очередь, в практику медико-генетического консультирования информационно-поисковых диагностических систем (ИПДС), совмещяющих в себе функции информационного справочника по

НБО и автоматизированного поиска диагноза по результатам клинических, параклинических и биохимических обследований.

Теоретическая и практическая сложность решения подобной задачи обусловлена тем, что класс известных науке НБО сегодня насчитывает приблизительно 500 диагнозов, объединенных в 22 нозологических класса, которые в совокупности описываются набором из более чем 2000 клинических симптомов и биохимических маркеров. Такое сочетание числа исследуемых диагнозов и набора измеряемых параметров приводит к необходимости анализа неопределенно-случайных факторов, задаваемых в пространстве размерности 100000. Кроме того, литературные описания некоторых редких НБО, ограничены единичными верифицировнными случаями. Очевидно, что в подобной ситуации реализация в полной мере как традиционных статистических методов распознавания так и развиваемых в работе методов вероятностно-гарантирующего принятия решений становится практически невозможной.

Однако, возможен другой путь, практической иллюстрацией которого может служить рассматриваемая система. Суть его заключается в сочетании метода детерминировнной классификации [ 31 ], снимающего вычислительные проблемы, вызванные большой размерностью задачи, и разработанного метода построения множеств поглощения, позволяющего обеспечить приемлемую на практике достоверность диагностики.

В этом случае развиваемые в работе методы используются для предварительного анализа основных диагностических признаков- множеств поглощения, для каждого из исследуемых диагнозов. Основные диагностические признаки имеют собственную ценность, так как позволяют в некоторых случаях специалисту-диагносту однозначно принять решение относительно предполагаемого диагноза, не используя процедуру автоматизированного поиска, и, кроме того, выполняют роль "шаблонов" в автоматизированной поцедуре детерминированной классификации.

Предложенный способ не является строгим решением задачи распознавания, которое в подобных условиях вряд ли возможно вообще, учитывая огромную размерность пространства исследуемых диагнозов и пространства регистрируемых клинико-биохимических пороказателей, однако даже такое палиативное решение позволило повысить достоверность результатов диагностики НБО по сравнению с известными диагностическими программами, подобной специализации.

Кроме того, результаты оценки множеств основных диагностических признаков, полученные в процессе проектирования ИПДС НБО использовались для выработки практических рекомендаций по программе проведения клинических/параклинических исследований, проведение которых необходимо для диагностики различных НБО. Данные результаты включались в структуру обобщенного клинического портрета в виде отдельного рубриката "Параклинические исследования".

В разделе 6.7 дается краткое описание "Комплексной системы справочно-информационной поддержки, автоматизированной диагностики и анализа данных больных с наследственными болзнями нервной системы НЕЙРОГЕН", ориентированного на поддержку диагностики наследственных болезней нервной системы. Принципы построения программного комплекса "НЕЙРОГЕН" аналогичны принципам построения ИПДС НБО, основу котрого такж составляет алгоритм на основе сочетания детерминированной классификации и предварительной оценки множеств основных диагностичексих признаков.

Анализ результатов эксплуатации описанных в диссертационной работе программных систем диагностики наследственных болезней подтвердил состоятельность сформулированных принципов построения ПМО, что позволяет рассматривать их как универсальную программно-математическую основу создания семейства новых концептуально-подобных программных систем диагностики наследственных болезней в интересах повышения эффективности всей системы медико-генетического консультирования.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ ПО РАБОТЕ 1 .Разработаны теоретические основы вероятностно-гарантированного распознавания для автоматизации диагностики наследственных болезней: параметрическая структура решающего условия, методы оптимизации параметров решающего условия и доверительного множества неопределенно-случайных факторов, методы одноэтапного, многоэтапного ВГР, метод ВГР с использованием разделяющих множеств.

Показано, что разработанные методы адекватны особеностям распознавания НБ (ограниченность выборки наблюдений, значительное перекрывание решений по наблюдаемым признакам, двухэтапная схема диагностики) и представляют собой универсальную основу создания программных комплексов диагностики (ПКД).

2. Разработаны алгоритмы, обеспечивающие практическую реализацию методов вероятностно-гарантированного распознавания в программных комплексах диагностики: оценки значений скалярного функционала, определяющего вероятность ошибки распознавания при фиксированных параметрах решающего условия; оптимизации параметров решающего условия, обеспечивающего гарантированную по вероятности достоверность выводов; построения множества поглощения в пространстве реализаций признаков.

Реализация перечисленных алгоритмов в структуре ПКД НБ поволяет: формировать решение относительно предполагаемого диагноза с оценкой его гарантированной достоверности; формировать решение виде дифференциального диагностического ряда заболеваний и тем самым сократить временные и материальные затраты на верификацию диагноза биохимическими и молекулярно-генетическими методами; оценить множества основных диагностических признаков заболеваний, а на их основе разработать методические рекомендации по клинической диагностике НБ.

3.Разработаны общие принципы построения программных комплексов диагностики наследственных болезней человека на основе вероятностно-гарантированного распознавания, заключающиеся в обосновании универсальной структуры ПО на базе комплексирования трех функциональных модулей (диагностичского прогноза на базе ВГР, справочно-информационной поддержки диагностики на основе базы знаний НБ, накопления результатов обследования и адаптации алгоритма ВГР) и аппаратной реализации ПКД на базе персональной ЭВМ.

Показано, что разработанные принципы в наибольшей степени отвечают особенностям процесса диагностики НБ за счет сочетания в структуре программных комплексов функций автоматизации диагностики на основе ВГР, уточнения программы проведения клинических, биохимических и молекулярно-генетических исследований и накопления их результатов для оптимизации параметров решающего условия в алгоритме ВГР, обучения врачей-генетиков на основе разработанных баз знаний по наследственным болезням.

4.Разработаны программные комплексы обеспечивающие автоматизацию диагностики наследственных болезней человека: синдрома Дауна (ПКД"ПРОГНОЗ"); наследственных мотосенсорных нейропатий (ПКД НМСН); наследственных мукополисахаридозов(ПКД МПС); наследственных болезней обмена веществ (ИПДС НБО); наследственных болзней нервной системы (ПКД "НЕЙРОГЕН"); врожденных пороков развития (ПКД "МЕОСЕ1Ы-2000").

Разработка вышеперечисленных ПКД НБ, ориентированных на диагностику различных классов НБ, и их внедрение в практику медико-генетического консультирования подтвердило правильность сформулированных принципов построения ПКД, позволяющих рассматривать их как универсальную основу проектирования программных комплексов различной специализации.

5.Получены результаты, подтверждающие эффективность использования в медико-генетических консультациях России и СНГ ПКД НБ, построеннных на основе ВГР.

Показано, что внедрение разработанных ПКД НБ позволило: повысить достоверность пренатальной диагностики синдрома Дауна до 88% по сравнению с максимальной достоверностью 66%, обеспечиваемую традиционными методами на основе материнского сывороточного скрининга; обеспечить достоверность диагностики наследственных моторно-сенсорных нейропатий с гарантированной вероятностью 90%, прогноз основных типов мутаций, а следовательно, снижение затрат и оперативность окончательной верификации диагноза на основе молекулярно-генетических методов исследований; обосновать состав клинических симптомов, обеспечивающих максимальную достоверность диагностики мукополисахаридозов (гарантированную вероятностью 93%); повысить достоверность диагностики этого наследственных болезней обмена веществ и наследственных болезней нервной системы, существенно сократить временные и материальные затраты на проведение необоснованных биохимических и молекулярно-генетических исследований, реализовать функции обучения врачей-генетиков, .

1. Айду Ф.А. Сплайны в задаче непараметрической оценки плотности. // Автоматика и телемеханика.- 1987.

2. Айзеке Р. Дифференциальные игры: Пер. с англ. М.: Мир, 1967.

3. Альбер Я.И., Шильман С.В. Метод обобщенного градиента: сходимость, устойчивость и оценка погрешности. // Журн. вычисл. матемтики и матем. физики.1982.- Т.22, №4.

4. Бахвалов Н.С., Жидков Н.П., Кобельков Г.М., Численные методы.- М.: Наука,1987.

5. Беликова Т.П., Ярославский Л.П., Джапчаров Д.И. и др. Использование ЭВМ для выявления некоторых патологических изменений на маммограммах.- В кн. Материалы межотраслевой медико-технической конференции " Новая техника в медицинской практике".-М.: 1978.

6. БенткусР., Казбарас А. Оптимальные статистические оценки плотности распределения в присутствии априорной информации // Литовский математический сборник,- 1982,- Т. XXII.

7. Борисов А.И., Алексеев A.B. и др. Обработка нечеткой информации в системах принятия решений.- М., 1989.

8. Большев Л.Н., Смирнов Н.В. Таблицы математической статистики. М.: Наука,1983.

9. Боровков A.A. Теория вероятностей. М.: Наука, 1986.

10. Боровков A.A. Математическая статистика.- М.: Наука, 1984.

11. Борисов А.И., Круммберг O.A., Федоров И.П. Принятие решений на основе нечетких моделей. Рига: Зинатие, 1990.

12. Бублик Б.Н., Кириченко Н.Ф. Основы теории упрвления.- Киев:Вища школа, 1975.

13. Булавский В.А., Звягина P.A., Яковлева М.А. Численные методы линейного программирования,- М.: Наука, 1977.

14. Васильев Ф.П. Численные методы решения экстремальных задач,- М.: Наука,1988.

15. Вайнико Г.М., Веретенников А.Ю. Итерационные процедуры в некорректно поставленных задачах,- М.: Наука, 1986.

16. Вапник В.Н., Стефанюк А.Р. Непараметрические методы восстановления плотности вероятностей // Автоматика и телемеханика.- 1978, №8.

17. Вапник В.Н. Восстановление зависимостей по эмпирическим данным.- М.: Наука,1974.

18. Вапник В.Н., Червоненкис А.Я. Теория распознавания образов.- М.: Наука, 1974.

19. Вельтищев Ю.Е., Барашнев Ю.И., Казанцева Л.З. и др. Система автоматизированной диагностики наследственных заболеваний и синдромов у детей // Педиатрия,- 1989, Т.З, №2.

20. Вентцель Е.С., Теория вероятностей. Изд. 4-е. М.: Наука, 1969.

21. Вилков A.B., Жидков Н.П., Щедрин Б.М. Метод отыскания глобального минимума функции одного переменного II Журн. вычислит, матем. и матем. физики.1975.-Т.15, №4.

22. Воскресенский A.B. Гамаюнов В.В., Евдокименков В.Н. Результаты испытаний КПЭО АСУП. НТО ЛИИ, НПО "Молния", 1987, №88-181-XVII.

23. Вопросы статистической теории распознавания. /Под редакцией Б.В. Барского.-М.: радио и связь, 1990.

24. Вычислительные системы и автоматическая диагностика заболеваний сердца // Под редакцией С. Касериса и JI. Дрейфуса.-М.: Мир, 1974.

25. Гидиков A.A. Теоретические основы электромиографии. Биофизика и физиология дыхательных единиц./ Под ред. Рокотовой H.A.- Л.:Наука, 1975.

26. Гноенский Л.С. О точности некоторых управляемых систем с ограничениями и запаздыванием//ПММ. 1970.-Т.34, вып.6.

27. Горелик А.Л., Скрипкин В.А. Методы распознавания. М.: Высшая шк.,1989.

28. Грешилов A.A., Статкун В.А., Статкун A.A. Статистические методы принятия решения с элементами конфлюэнтного анализа. М. Радио и связь- 1998 г.

29. Грешилов A.A., Статкун В.А., Статкун A.A. Математические методы построения прогнозов. М. Радио и связь- 1997.

30. Гурман В.И., Константинов Г.Н. Оценка множеств достижимости управляемых систем // Всесоюзная конференция "Динамическое упрвление". Тезисы докладов.-Свердловск,1979.

31. Де Гроот М. Оптимальные статистические решения / Пер. с англ. М.: Мир, 1974.

32. Деврой Л., Дьёрфи Л. Непараметрическое оценивание плотности.- М.: Мир, 1988.

33. Дуда Р., Харт П. Распознавание образов и анализ сцен / Пер. с англ. М.: Мир, 1976.

34. Евдокименков В.Н., Володин В.Д идр. Устройство построения траектрий посадки летательного аппарата. Авторское свидетельство СССР , № 221302, 1985

35. Евдокименков В.Н., Володин В.Д идр. Устройство построения траектрий посадки летательного аппарата. Авторское свидетельство СССР, № 241444, 1986.

36. Евдокименков В.Н., Володин В.Д. Оценка эффективности алгоритмов управления траекторией предпосадочного маневрирования при действии случайных возмущений. Сборник трудов НПО "Молния". Выпуск VII, 1987, № 3408.

37. Евдокименков В.Н., Воскресенский A.B., Методика управления воздушно-космическим Л А с НПУ по алгоритмам НПО "Молния". НТО НПО "Молния",№ 17335.

38. Евдокименков В.Н., Карлов В.И., Красильщиков М.Н. Оценка вероятностных показателей качества, близких к единице, на основе методов планирования эксперимента. Известия АН СССР. Техническая кибернетика, 1989, № 4.

39. Евдокименков В.Н., Володин В.Д., Карлов В.И., Красильщиков М.Н. Анализ и синтез траекторией предпосадочного маневрирования ВКЛА с использованием вероятностных показателей качества. Известия АН СССР. Техническая кибернетика, 1990, №4.

40. Евдокименков В.Н. Организация контроля автоматического режима управления планирующим ЛА с земли на участке предпосадочного маневрирования. Сборник трудов ЛИИ им.М.М. Громова, выпуск 228, 1990.

41. Евдокименков В.Н., Члиянц И.А. Система контроля параметров состояния динамического объекта. Авторское свидетельство СССР №308636, 1990.

42. Евдокименков В.Н. Анализ и синтез алгоритмов управления траекторией предпосадочного маневрирования воздушно-космического ЛА с использованием вероятностных показателей качества. Дис. канд.- М.: 1991.

43. Евдокименков В.Н., Краснопольская К.Д. Информационно-поисковая диагностическая система по наследственным болезням обмена веществ. Свидетельство РФ об официальной регистрации программы N 960074, 1996.

44. Евдокименков В.Н., Золотухина Т.В., Чивилев И.В. "Автоматизированная комплексная программа пренатальной профилактики синдрома Дауна-Прогноз" Свидетельство РФ об официальной регистрации программы № 115478,1998г

45. Евдокименков В.Н., Красильщиков М.Н. Алгоритм стохастического оценивания в приложении к автоматизации диагностики наследственных заболеваний. Известия РАН. Автоматика и телемеханика. №11, 1998 г.

46. Евтушенко Ю.Г. Методы решения экстремальных задач и их применение в системах оптимизации.- М.: Наука, 1982.

47. Жуковский В.Д. Автоматизированная обработка данных клинических функциональных исследований.- М.: Медицина, 1981.

48. Зверев А.И., Кибзун А.И., Малышев В.В. Обобщенный минимаксный подход в задачах оценивания. // Изв. АН СССР. Сер. Техническая кибернетика. 1986., №4.

49. Золотухина Т.В., Евдокименков В.Н. , Чивилев И.В. Автоматизированная комплексная программа пренатальной профилактики синдрома Дауна "Прогноз". Комитет здравоохранения правительства Москвы.Методические рекомендации №15, 1998г.

50. Золотухина Т.В. Чивилев И.В., Шилова Н.В., Юдина Е.В., Евдокименков В.Н."Роль скрининговых исследований в пренатальной диагностике врожденной и наследственной патологии"(Тезисы, Российская научно-практическая конференция, Москва, 1997 г., стр.45).

51. Золотухина Т.В. Чивилев И.В.,Юдина Е.В.,Евдокименков В.Н. Профилактика синдрома Дауна. Сборник материалов семинара "Диагностические аспекты применения ИФА тест-систем "Roche" Москва, май 1997, с.4-12

52. Зельнер А. Байесовские методы в эконометрии. М. Статистика, 1980

53. Иванов В.И., Федотов В.П., Константинова J1.M., и др. Компьютерная система по синдромам ВПР СИНГЕН для врачей-генетиков и педиатров. // Конференция по клинической генетике. Томск, май.- 1992.

54. Иванов В.К., Васин В.В., Танана В.В. Теория линейных некорректных задач и ее приложения. М.: Наука, 1978.

55. Карманов В.Г. Математическое программирование.- М.: Наука, 1986.

56. Кендалл М., Стюарт А. Статистические выводы и связи: Пер. с англ. / Под редакцией А.Н. Колмогорова.- М.: Наука, 1973.

57. Кибзун А.И., Малышев В.В. Обобщенный минмаксный подход к решению задач оптимизации с вероятностными ограничениями // Изв. АН СССР. Сер. Техническая кибернетика. 1987, №3.

58. Кириченко Н.Ф., Наконечный А.Г. К минимаксным оценкам состояния линейных динамических систем //ДАН УССР. Сер. А.-1978.-№1.

59. Кириченко Н.Ф., Наконечный А.Г., Наводворский В.А. Минимаксные рекуррентные оценки параметров//ДАН УССР. Сер. А.-1978.-№11.

60. Кобринский Б.А., Казанцева JT.3., Фельдман А.Е. и др. Автоматизированная информационно-поисковая диагностическая система по наследственным заболеваниям в детском возрасте // "Генетика". 1991.- т.27, №10.-с. 1850-1859.

61. Константинова Л.М., Тычинин С.М., Антогненко В.Г. и др. Синген-2- новая версия информационно-диагностической системы по синдромам врожденных пороков развития // Тезисы доклада I (III) Российского съезда медицинских генетиков. Москва, 1994.

62. Кокрен У. Методы выборочного исследования: Пер. с англ. / Под ред. А.Г. Волкова. М.: Статистика, 1976.

63. Комаров В.А. Оценки множеств достижимости линейных неавтономных систем // Изв. АН СССР. Сер. мат. 1984.- №4

64. Комаров В.А. Локально-оптимальные оценки множеств достижимости нелинейных систем // Изв. АН СССР. Сер. Техническая кибернетика. 1985.- №3

65. Красильщиков М.Н., Карлов В.И. // Новые методы высокоточного оценивания и управления. Тем. сборник научн. трудов / МАИ., 1986.

66. Красильщиков М.Н., Карлов В.И., Фомченко Л.Е., Оптимизация помех в задаче наблюдения // Тр. Киевского института инженеров гражданской авиации, 1987.

67. Красильщиков М.Н, Карлов В.И. Новые результаты в задаче об оптимальном сочетании процессов наблюдения и управления в линейной динамической системе // Тр. X Всесоюзного совещания по проблемам управления. М.: ИПУ АН СССР, 1986.

68. Краснопольская К.Д., Кнапп А., Махилл Г. Методы и принципы массовой диагностики наследственных болезней. // В кн.: "Перспективы медицинской генетики". М., Медицина,- 1982.

69. Краснопольская К.Д., Сахибзадаева К.К., Гончарова И.А., Чеботарев А.Н. Использование информационно-поисковой диагностической системы для распознавания остротекущиз наследственных болезней обменас ранним летальным исходом // Генетика., 1994, Т.30, №11.

70. К.Д. Краснопольская, Т.М. Букина, B.C. Ахунов, В.Н. Евдокименков Программа диагностики и профилактики наследственных болезней обмена клеточных органелл. Вестник РАМН. 1998.

71. Краснопольская К.Д., Евдокименков В.Н.Дишканина С.В. Информационно-поисковая диагностическая система для наследственных болезней обмена веществ. Вестник РАМН. 1999г.

72. Красовский H.H. К теории управляемости и наблюдаемости линейных динамических систем. // ПММ.- 1964,- Т.28, вып. 1.

73. Красовский H.H. Теория управления движением. М.: Наука, 1968.

74. Куржанский А.Б. Управление и наблюдение в условиях неопределенности.- М.: Наука, 1977.

75. Левина Л.Я., Шовикова Щ.И., Антоненко В.Г. и др. Построение инфрмационно-поисковой системы "CHRODIS" по дизморфиям, связанным с анеусмиями у человека II Тез. докладов 1(111) съезда медицинских генетиков.- Москва, 1994.

76. ЛеКам Л. О некоторых асимптотических свойствах оценок максимального правдоподобия и относительных байесовских оценках // Сб. "Математика".- 1960.-Т.4.-2.

77. Линник Ю.В. Метод наименьших квадратов и основы математико-статистической обработки информации. М.: Физматгиз, 1958.

78. Лотов A.B. О понятии обобщенных множеств достижимости и их построении для линейных управляемых систем // ДАН СССР.- 1980. Т.250, №5.

79. Лотов A.B. Численный метод построения множества достижимости для линейных управляемых систем с фазовыми ограничениями // Вычислительная математика и математическая физика. 1979.-Т. 19, №4

80. Малышев В.В, Кибзун А.И. Анализ и синтез высокоточного управления ЛА.- М.: Машиностроение, 1987

81. Малышев В.В., Кибзун А.И. // Труды V Всесоюзного совещания по статистическим методам в процессах управления. М.: ИПУ СССР, 1981.

82. Малышев В.В., Карп К.А. Численные методы вероятностного анализа. М.: МАИ, 1993.

83. Малышев В.В., Кибзун А.И., Карп К.А. Гарантированная оценка квантили // Труды VII всесоюзного совещания по методам Монте-Карло.

84. Малышев В.В., Красильщиков М.Н., Карлов В.И., Оптимизация наблюдения и управления летательных аппаратов.- М.: Машиностроение, 1989.

85. Малышев В.В. Методы оптимизации ЛА при действии случайных и неопределенных факторов.- М: МАИ, 1987.

86. Марчук Г.И. Методы вычислительной математики.- М.: Наука, 1980.

87. Математическая теория планирования эксперимента / Под редакцией С.М. Ермакова. М.: Наука, 1973.

88. Модели. Алгоритмы. Принятие решений. Сб. статей. М.: Наука, 1989

89. Моисеев H.H. Иванилов Ю.П., Столярова Е.М. Методы оптимизации. М.: Наука, 1978.

90. Мухамедиев Б.М. Построение множеств достижимости для линейных динамических систем при наличии помех // Ж. вычислит, мат. и мат. физики -1977.-Т17.,№2

91. Надарая Э.А. О непараметрической оценке байесовского риска в задаче классификации // Сообщ. АН Груз. ССР.- 1976. Т. 82,- 2

92. Надарая Э.А. Непараметрическое оценивание плотности вероятностей и кривой регрессии.- Тбилиси: ТГУ, 1983.

93. Наконечный А.Г. Минимаксные оценки параметров // Вычислительная и пикладная матемтика . Вып.39- Киев: Вища школа, 1979

94. Немирко А.П. Исследование и разработка методов автоматической классификации сердечных аритмий. Дис. канд.- Jl.:1973

95. Нечеткие множества в моделях управления и искусственного интеллекта / Под ред. Поспелова Д.А. М.: Наука, 1986.

96. Орловский С.А. Проблемы принятия решений при нечеткой исходной информации,- М.: Наука, 1981.

97. Патрик Э. Основы теории распознавания образов: Пер. с англ.- М.: Сов. радио, 1980.

98. Персон P.C. Электромиография в исследованиях человека.- М.: Наук, 1969.

99. Пиявский С.А. Один алгоритм отыскания абсолютного экстремума функции // Журн. вычисл. матем. и матем. физики.- 1972.-Т. 12- №4.

100. Подиновский В.В., Ногин В.Д. Парето-оптимальные решения многокритериальных задач.- М.: Наука, 1982.

101. Подчукаев В.А. К задаче определения возможных состояний нестационарной линйной системы // Автоматика и телемеханика.- 1975.- №7

102. Прикладные нечеткие системы: Пер. с японского / Под ред. Т. Тэрано, К. Асаи, М. Сугено. М.: Мир, 1993.

103. Распознавние образов. Состояние и перспективы: Пер. с англ. / Под ред. И.Б. Гуревича. М.:Радио и связь, 1985.

104. Рубальский Г.Б. Поиск экстремума унимодальной функции одной переменной на неограниченном множестве // Журн. вычисл. матем. и матем. физики,- 1982.- Т.22, №1.

105. Система баз медицинских данных с блоком выводов. Часть 1. Введение искусственного интеллекта в процесс оценки результатов массового медицинского освидетельствования / Тадзаки Е. и др. // Сб. тез. 7-го симпозиума по медицинской информатике. Токио 1988.

106. Система баз медицинских данных с блоком выводов. Часть 2. Введение искусственного интеллекта в процесс оценки риска для здоровья информации о здравоохранения/ Тадзаки Е. и др. // Сб. тез. 7-го симпозиума по медицинской информатике. Токио 1988.

107. Снайдерс Р.Дж.М., Николаидес К.Х. Ультразвуковые маркеры хромосомных дефектов плода / Пер. с англ. М.: Видар, 1997.

108. Соболь И.М. Численные методы Монте-Карло.- М.: Наука, 1973.

109. Стратонович Р.Л. Быстрота сходимости алгоритмов оценки плотности распределения вероятностей // Изв. АН СССР, сер. Техническая кибернетика.- 1969, №6.

110. Судариков Л.Г. Классификация в здравоохранении и медицинских исследованиях математических методов и средств обработки информации.- В кн. Материалы по математическому обеспечению и использованию ЭВМ в медико-биологических исследовниях.- Обнинск, 1976.

111. Сухарев А.Г. Оптимальный поиск экстремума.- М.: Изд. МГУ, 1975.

112. Тарасова В.П. Оптимальный поиск экстремума для класса локально унимодальных функций.- Кибернетика, 1984.

113. Тетерев А.Г. Анализ сходимости и устойчивости методов одномерной оптимизации // Вестн. МГУ Серия вычисл. матем. и кибернетика,- 1981.

114. Тиман А.Ф., Теория приближения функций. Мю: ГИФМЛ, 1960.

115. Тишканина C.B., Евдокименков В.Н., Краснопольская К.Д., Миренбург Т.В.Анализ клинического полиморфизма наследственных мукополисахаридозов и их генокопий. Русский медицинский журнал. 1997 ,Т. 4, № 9

116. Тихонов А.Н., Арсенин В.Я. Методы решения некорректных задач.- М.: Наука, 1986.

117. Трущенков В.Л. Гарантированная фильтрация в динамических системах, основанная на эллипсоидальной аппроксимации // Аэрофизика и геокосмические исследования.- М.: Московский физ.-техн. инст-т, 1984.

118. Ту Дж. Гонсалес Р. Принципы распознавания образов.- М.: Мир, 1978.

119. Уотермен Д. Руководство по экспертным системам. М.: Мир, 1989

120. Федоров В.В. Численные методы максимина. -М.: Наука, 1979.

121. Франклин Д., Кармоди У. и др. ТИИЭР, 1988, т.78, №10

122. Фукунага К. Введение в статистическую теорию распознавания: Пер. с англ.- М.: Наука, 1979.

123. Фомин Я.А., Тарловский Г.Р. Статистическая теория распознавания образов.-М.: Радио и связь, 1986.

124. Фор А. Восприятие и распознавние образов: Пер. с франц. М.: Машиностроение, 1989.

125. Фу. К. Последовательные методы в распознавании образов и обучении машин. Пер. с англ. М.: Мир, 1977.

126. Фу. К. Структурные методы в распознавании образов. Пер. с англ. М.: Мир, 1979.

127. Хачиян Л.Г. Полиномиальные алгоритмы в линейном программировании // Журн. вычисл. матем. и матем. физики. 1986.- Т.20, № 1.

128. Химмельблау Д. Прикладное нелинейное программирование.- М.: Мир, 1975.

129. Ху Т. Целочисленное программирование и потоки в сетях,- М.: Мир, 1974.

130. Церковный Г.Ф., Фролов О.Г., Кобзева Н.О. О статистических критериях перинатального периода. // Акушерство и гинекология, 1973, №3.

131. Ченцов H.H. Статистические решающие правила и оптимальные выводы. М.: Наука, 1972.

132. Ченцов H.H. О корректности задачи статистического точечного оценивания // Теория вероятн. применен. 1981.- Т. 26. -1.

133. Ченцов H.H. Оценка неизвестной плотности распределения по наблюдениям // Докл. АН СССР.- 1962,- Т. 147,- 1.

134. Ченцов H.H. К систематической теории экпонециальных семейств распределений вероятностей // Теория вероят. примен.- 1966.- 11.-3.

135. Черноусько Ф.Л. Оценивание фазового состояния динамических систем. Метод эллипсоидов. М.: Наука, 1988.

136. Черноусько Ф.Л. Гарантированные оценки неопределенных величин при помощи эллипсоидов //ДАН СССР.- 1980.-Т.252, №1

137. Черноусько Ф.Л. Оптимальные гарантированные оценки неопределенностей при помощи эллипсоидов // Изв. АН СССР. Техническая кибернетика- 1980.- №3,4,5

138. Черноусько Ф.Л. Эллипосоидальные оценки области достижимости управляемых систем//ПММ.- 1981.-Т.45,вып. 1

139. Юдин Д.Б., Гольштейн Е.Г. Линейное программирование. Теория и конечные методы, М.: Физматгиз, 1963.

140. Ярославский Л.П. Введение в числовую обрботку изображений.- М.: Сов. радио, 1979.

141. Ayme S., Caraboenf М., Gouvernet J. GENDIAG: Computer-assisted syndrome identification system // Clin. Genet., 1985.- Y.28, №5 .

142. Adlassing K.P. Fuzzy set theory in medical diagnosis // IEEE Trans.-Vol.SMC-16.-N2.

143. Andrews H.C. Digital Computers and image processing.- Endeavour, 1972, V3., №4.

144. Bachman R., Terdiman J., Gomes E. Computer-aided diagnosis of genetic diseases // Amer. J. Human Genet., 1984.- V.36, №4 Suppl.

145. Barndorff-Nielsen O. Information and Exponential Families in Statistical theory.-Wiley, 1978.

146. Basmajian J.V., Clifford H.C., McLeod W.D.,Nunnally H.,N. Computers in electromiogrphy. London and Boston, Butter-worths, 1975.

147. Cadwell J. A least squares surface fitting programme //Сотр. J., 1961.- У.З

148. Clamann H.P. Statistical analysis of motor unit firing pattern in a human skeletal muscle.- Biophys. J., 1969, V.9, №10.

149. Coffman M.A., Rennert 0.,M., Munnery A.,W. A report of the use of the birth defects information system. / Proc. 8th Ann. Symp. Comput. Appl. Med. Care. N.Y. 1984.

150. Cucle HS, Wald NJ, Thompson SG. Estimating a woman's risk of having a pregnancy assosiated with Down's syndrome using her and serum alphafetoprotein level. Br J Jbset Gynaecol, 1989;96:1373-8

151. Development of automated health testing and services system via fuzzy reasoning/ Tazaki E. et al // Proc. IEEE Inc. Conf. on SMC.-1988.

152. Fisher R.A. Theory of statistical estimation // Proc. Cambrige Phil. Soc.-1925.

153. Fitch P. An analyser for use in human electromiography.- Electron. Engng., 1967, V. 39, №470.

154. Frei W. Image enchancement by Histogramm Hiperbolization.- Computer graphics and Image Processing, 1977, V.C- 26, №10.

155. Gersh W., Lilly P., Dong E. PVC Detection by the Heat-Beat Interval Data- Marcov Chain Approach.- Comput. Biomed. Res., 1975, V.8.

156. Haisty W.K.,Batchler C., Cornfield J., Pipberger H.Y. Discriminant Function Analysis of RR Intervals: An Algorithm for on-Line Arrytmia Diagnoss.- Computers biomed. Res., 1972, V5,№3.

157. Hassanein O.R., Anderson G.B., Burgess A.E. Towards a reduction in error in the radiological measurment of growth in leg bones of children.- IEEE Trans, biomed., 1978., V. BME-25, №4.

158. Hall P. Large sample optimality of least squares cross-validation in density estimatin // Ann. Stat.- 1985, №11.

159. Haywood L.J., Murthy Y.K., Harvey G.A., Saltzberg St. On-Line Real Time Computer Algorithm for Monitorin the ECG Waveform.- Сотр. biomed. Res., 1970, V.3, №1.

160. Hirose K., Sobue I. Quatitative electromyography: a method by computer analysis. Electromyogr. clin. Neurophysiol., 1974, V.12, № 6.

161. Hirose K., Uono M., Sobue I. Quatitative electromyography: comparison between manualvalues and computer ones on normal subjects. Electromyogr. clin. Neurophysiol., 1974, V.14, № 3.

162. Hirose K., Uono M., Sobue I. Quatitative electromyography: its application to progressive muscular dystrophy. Electromyogr. clin. Neurophysiol., 1974, V. 14, № 4.

163. Hitchings D.J., Campbell M.J., Taylor E.M. Trend detection of pseudorandom variables using an exponentially tapped past statistical approach: an adjunct to computer assisted monitoring.- Int. J. Bio.-med. Comput., 1975, V.6, № 2.

164. Ivanov V.I., Levina L. Ya., Konstantinova L.,M., Agapova R.,K. Computerized analysis of chromosomal dysmorphies in man. // Abstr. of the 26-th annual meeting European Society of Human Genetics, Paris, June 1-5. 1994.

165. Itil T.M. et al. Prediction of neuroleptic effects of CI-686 based on quantitative pharmacoelecroencephalography: Drug profiles and dose responsive curves based on computerized cerebral biopotetials.- Current Therapeut. Res., 1973, V.16, № 1.

166. Kimme C., O'longhlin B.J., Sklansky J. Automatic detection of suspicions abnormalities on breast radographs. In: Proceedings of the conference of Computer Graphics, pattern recognition and data structure, May 14-6,1975.

167. Klein F.F. A Waveform Analyzer Applied to the Human EEG.- IEEE Trans. Biomed. Engin., 1976, V.23, № 3.

168. Kriz T.A., Talasco J.V. Equivalence of the maximum likelihood estimator to a minimum entropy estimator//Trab. Estadist. Invest. Oper.- 1968.-T.19.-1-2.

169. Liinhens D.A., Rimmer S.J., Datardina S.R. Spectral Analysis of Coupled Non-Linear Oscilators under Modulation Conditions with Reference to Intestinal Modelling.-Computers biol. Med.,1978, V.8, № 2.

170. Linguistic approach in fuzzy logic of W.H.O. classification of dyslipoproteinemias / Sanches E. et al. // In "Fuzzy set and theoryrecent development.".- Yager ed. Pergamon, 1982.

171. LeCam L. On some asymptotic properties of maximum likelihood estimates and related Bayes estimates // Univ. Calif. Publ. Statistics.- 1953.- 1.

172. Martin W.B. et al. Pattern recognition of EEG -EOG as a technique for all night sleep stage scoring. Electroenceph. clin. Neuriphysiol., 1972, V.32.

173. Pordy L., Chesky K., Friedbarg C.K. Clinical application of computer analysis of VGG. In Proceedings of the Satellite Symposium of the 25th Intern. Congress of Physiological Sciences, Bruxellex, Preses Acad. Cropeennes, 1972.

174. Prochazka Y.J., Eornburger H.H. On-line multy-unit sorting with resolution of superposition potentials.- Electroenceph. clin. Neurophysiol., 1973, V.34, № 1.

175. Rosenfeld A., Davis L.S. Iteractive Histogram modification IEEE Trans, on Systems, Man and Cybernetics, 1978, V.SMC-8, № 4.

176. Serfaini M. A pttern recognition method applied to EEG analysis.- Computers biomed. Res., 1973, V.6, № 2.

177. Shuster E.F. Incorporating Support constrains into nonparametric estimators of densities // Communication in statistics.- Thekry math.- 1985.-14.-1.

178. Shuster E.F., Gregory C. On the nonconsistency of maximum likelihood nonparametric density estimators // Computer sciense and statistics: Proceding of the 13 Symposium on the interface.- Springer-Yerlag, 1981.

179. X.D. Krasnopolskaya, E.Yu. Voskoboeva, S.V.Tishkanina, V.N.Evdokimenkov, T.Y. Mirenburg, V.S. Akhunov, Ch.Peters, J.J.Hopwood. Phenotypes and genotypes of mucopolysaccharidoses in Russia. J. Inher. Metab. Dis., 1997, v.20, Suppl. 1, 75.

180. X.D.Krasnopolskaya, S.V.Tishkanina, V.N.Evdokimenkov, T.V.Mirenburg. Evaluation of "phenotypical distances" between mucopolysaccharidoses on representative set of patients. 11th ESGLD symposium, 1997,26.

181. X.D. Krasnopolskaya, V.N. Evdokimenkov, S.V. Tishkanina. Statistical approaches to identification of the "unique" simptoms and signs for different mucopolysaccharidoses. 5-th internnational Siposium of Mucopolysaccharide diseases (submitted), 1998.

182. X.D. Krasnopolskaya, V.N. Evdokimenkov, E.Yu. Zakharova, A.Ya.Pokrovskaya,A.G. Pogorelov. Diagnostic programme for respiratory chain diseases in Russia. J. Inher. Met. Dis, 1998, v21,Suppl 2, 85

183. Pitt B.B., Bankier A., Haan E.A. A visual verbal computer assisted syndrome identification system // Austral, paediat. J. 1985.- v.21, №4. -p. 306-307

184. Yallbona C., Pevny E., McMath F. Computer analysis of blood gases and acid-base status.- Computers biomed. Res., 1971, V.4, №6

185. Yinter R.A. A characterization of the reachable set for nonlinear control system // SI AM J. of Control and Optomization. 1980.-V.18 №6.

186. Wald A. Contributions to the theory of statistical estimation and testing hypotheses // Ann. Math. Statist. 1939.-V. 10.-4.

187. Wartak J. Numerical Classification and Coding of Electrocardiograms.- J. Electrocardiol., 1972, V.5,№4

188. Wechsler H. Automatic selection of rib contours in Chest radiographs. 1977, Basel, Birkhauser Verlag, VII.

189. West M.J., Sleight P., Honour A.J. Statistical analysis of the 24 hour blood pressure Using pressure frequensy histograms.- Postgrad, med. J., 1976, V.52, №7

190. Willems F.L., Pipberger H.V. Arrhytmia Detection by Digital Computer.- Computers biomed. Res., 1972, V.5,№3.

191. Winter R.M.,Baraitser M. The London Dysmorfology database // "J. Med. Jenet."-1987. v.24, №8, p. 509-510.

192. Whittemore A.S. Error-variables regression problems in epidemiology // Stat. Anal. Meas. Error Models and Appl.: Proc. AMS-IMS-SIAM. It Summer Res. Conf., Areata, Calif., June 10-16, 1989. Providence, 1990 p.17-31

193. Zadeh L.A. Outline of new approach to the analysis of complex systems and decision process II IEEE Trans, on SMC.- 1973.- Vol. 3, N 1.

194. Zadeh L.A. Calculus of fuzzy restictions // In "Fuzzy sets and its application to cognitive and decision process" ed. by Zadeh L.A. Academic Press, 1975.

195. Zadeh L.A. The concept of a linguistic variable and its application to approximate reasoning. Part 1,2,3, // Information Sciences.-1975. N 8-9.