автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Системное моделирование патологических процессов при заболеваниях гепатобилиарной системы

На правах рукописи

ИСАЕВА Нина Магомедрасуловна

СИСТЕМНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ

05.13.01. - Системный анализ, управление и обработка информации (биологические науки)

АВТОРЕФЕРАТ.

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Тула - 2004

Работа выполнена в лаборатории нормальной и патологической физиологии Государственного унитарного предприятия Научно-исследовательский институт новых медицинских технологий

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Субботина Татьяна Игоревна

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор Дедов Вячеслав Иванович; доктор биологических наук, доктор физико-математических наук, профессор Еськов Валерий Матвеевич

Ведущая организация: Государственное учреждение Научно-исследовательский институт нормапьной физиологии им. П.К. Анохина РАМН

Защита состоится ч.п» » ¿ЩиШпт часов на

заседании диссертационного совета Д 212.271.06 при Тульском государственном университете по адресу: 300600, Тула, ул. Болдина, 128.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тульского государственного университета по адресу: 300600, Тула, проспект Ленина, 92.

Автореферат разослан •« ОКУ» шиъюрх1 2004 года.

$&<! 9

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Организм человека представляет собой сложную полифункциональную систему, основу которой составляют многочисленные взаимосвязанные и взаимозависимые процессы, обеспечивающие нормальную жизнедеятельность на всех уровнях организации живого. Согласованная работа всех функциональных систем является основой поддержания гомеостаза. Изменение, либо выпадение даже одного звена закономерно ведет к формированию последовательных нарушений во всей функциональной системе и развитию патологического процесса.

В результате патологических изменений нормально функционирующая система трансформируется в цепь патогенеза конкретного заболевания, которая также характеризуется наличием жесткой взаимосвязи между пусковым механизмом - главным звеном патогенеза и последующим формированием ведущих звеньев патологического процесса. До настоящего времени исследование функциональных систем в норме и при патологии в основном носят описательный характер, что исключает возможность точного прогнозирования развития заболеваний, последовательности формирования реакций в ответ на повреждение и их исходов. Практически отсутствует системный подход к математическому моделированию патологических процессов. Вместе с тем, наличие строго детерминированных причинно-следственных отношений в нормально функционирующих системах и в цепях патогенеза позволяют создавать математические модели указанных функциональных систем, как в норме, так и при патологии. Одними из наиболее часто встречающихся заболеваний, при которых происходит вовлечение в патологический процесс многих функционапьных систем, являются хронические гепатиты и циррозы печени. Несмотря на то, что отдельные звенья патогенеза хронических поражений печени изучены достаточно хорошо, их взаимосвязь окончательно не установлена, а системный подход к математическому моделированию патогенеза разработан недостаточно полно. В связи с этим хронические гепатиты и циррозы печени можно рассматривать, как заболевания, на основе патогенеза которых возможно построение математических моделей, системно отражающих формирование патологических изменений.

В настоящее время разработаны различные математические методы, которые используются при моделировании процессов,

протекающих в

патологических процессов. Наряду с методами математической статистики, при описании моделей используются дифференциальные и интегр&аьные уравнения, векторный анализ и другие математические методы. Создавая математическую модель, исследователю приходится упрощать реальную ситуацию, пренебрегая рядом второстепенных, с его точки зрения, зависимостей. Поэтому модель отражает реально существующие процессы схематично, однако, при правильном моделировании, удается получить результаты, которые позволяют установить взаимосвязи между показателями, определяющими данный процесс и предсказать течение этого процесса.

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы является создание на основе методов математической статистики и аппарата дифференциальных уравнений математических моделей, отражающих механизмы формирования хронических патологических процессов на примере хронических заболеваний гепатобилиарной системы.

Для эффективного достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Провести системный анализ факторов, участвующих в формировании нарушений желчеобразующей и желчевыделителыюй функций печени, на основе которых разработать прогностические математические модели.

2. Построить модели полиномиальной линейной регрессии, отражающие прямые и обратные взаимозависимости между звеньями в цепях патогенеза при хронических поражениях печени.

3. Построить системы дифференциальных уравнений, описывающих патогенетические особенности формирования хронических поражений печени различной степени тяжести.

4. На основе построенных дифференциальных уравнений создать математические модели, описывающие механизмы нарушения процессов желчеобразования, желчевыведения и формирования холелитиаза в зависимости от тяжести хронических поражений печени.

5. На базе созданных математических моделей построить схему, отражающую патогенетические закономерности хронических поражений гепатобилиарной системы.

Научная повита. Научная новизна работы заключается в системном анализе и создании математических моделей патологических процессов на системном уровне. Впервые выведены математические формулы, описывающие сложный патологический процесс на примере гепатобилиарной системы.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования. Разработанные методы являются универсальными для системного анализа патологических процессов сложного генеза. Предложенный математический анализ является объективным критерием, отражающим формирование патогенетических закономерностей на различных уровнях организации: от субклеточного до сложных полифункциональных систем на органном и организменном уровнях.

Материалы диссертационной работы внедрены в практику проведения научных исследований в области биологии и медицины, а также в учебный процесс в ГУП НИИ новых медицинских технологий (Тула), Тульском государственном университете, Тульском государственном педагогическом университете им. Л.Н.Толстого, Курском государственном медицинском университете, Новгородском государственном университете им. Ярослава Мудрого (Великий Новгород), Киевском научно-исследовательском центре квантовой медицины «Видгук».

Основные положения, выносимые на защиту. В соответствии с поставленной целью и задачами, на защиту выносятся следующие положения:

1. Системный анализ факторов, участвующих в формировании нарушений желчеобразующей и желчевыделительной функций печени, необходим для прогнозирования течения патологического процесса.

2. Линейные регрессионные модели объективно отражают прямые и обратные взаимозависимости между звеньями в цепях патогенеза при хронических поражениях печени.

3. Системы дифференциальных уравнений являются способом описания течения типовых патологических процессов, формирующихся на уровне гепатобилиарной системы.

4. Разработанная на примере хронических поражений печени методика построения математических моделей актуальна при описании любого патологического процесса.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены в период с 1997 по 2004 гг. 13 докладами на 12 научных конференциях международного и всероссийского уровня, в том числе: Международный конгресс «Медицинские технологии на рубеже веков: медицина - биология - техника - экономика» (Тула, 1997); Всероссийская конференция «Фридмановские чтения» (Пермь, 1998); 2-ой Международный симпозиум «Биофизика полей и излучений и биоинформатика» (Тула, 1998); 3-я Международная конференция

«Радиоэлектроника в медицинской диагностике» (Москва, 1999); 7-я Международная научно-техническая конференция «Электродинамика и техника СВЧ и КВЧ» (Самара, 1999); 1-я Международная конференция «Циклы» (Ставрополь, 1999); 1-й Всесибирский конгресс женщин-математиков, посвященный 150-летию со дня рождения С.В.Ковалевской (Красноярск, 2000); Российская конференция по биомеханике - 1999 (Усть-Качка, 1999); 3-й Международный симпозиум «Биофизика полей и излучений и биоинформатика» (Тула,

2000); XVIII научная конференция, посвященная Дню радио (Тула,

2001); 1 международная научно-технической конференция «Физика и технические приложения волновых процессов» (Самара, 2001); XXI научная конференция, посвященная Дню радио (Тула, 2004).

Личный вклад автора заключается в постановке задач исследования, анализе современного состояния проблемы, системном анааизе факторов, участвующих в формировании патологических процессов на уровне гепатобилиарной системы, построении линий регрессии, отражающих зависимости, определяющие развитие данных патологических процессов, создании математических моделей, типовых патологических процессов.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано в 1997-2004 гг. 16 работ (из них 13 в центрапьной печати), 3 статьи, 13 тезисов докладов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (100 отечественных и 63 зарубежных источника), приложений. Общий объём работы составляет 203 страницы. Работа содержит 18 иллюстраций, 20 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуапьность темы исследования, сформулированы цель и задачи диссертационного исследования, его научная новизна и практическая значимость. Указаны основные результаты работы, количество публикаций и внедрение результатов работы в практику научных исследований и учебный процесс. Кратко описаны структура и объем диссертации.

В первой главе дан литературный обзор источников, в которых рассматривается применение математических методов в различных областях биологии и медицины. Приведены примеры моделей колебательных биологических и биохимических реакций, а также модели транспорта различных веществ. Особое внимание отводится

системам дифференциальных уравнений как математическому аппарату для описания этих процессов. Показано применение в биологии и медицине методов математической статистики, таких, как регрессионный и факторный анализы. Большое внимание отводится математическому моделированию патологических процессов, формирующихся в гепатобилиарной системе.

Вторая глава посвящена описанию материалов и методов исследования. Для построения математических моделей были взяты случаи хронического активного гепатита, хронического персистирующего гепатита и цирроза печени, в связи с чем дальнейший математический анализ осуществлялся в трёх основных группах общей численностью 101 наблюдение:

1-я группа - больные с хроническим активным гепатитом (43 человека);

2-я группа - больные с хроническим персистирующим гепатитом (51 человек);

3-я группа - больные с циррозом печени (7 человек).

Для системного анализа использовались методы математической статистики, такие, как факторный и корреляционный анализы, а также составлялись линии регрессии, которые позволяли предсказывать значения одного из показателей по ряду других показателей. Построение моделей типовых патологических процессов, формирующихся на уровне гепатобилиарной системы, осуществлялось с помощью обыкновенных дифференциальных уравнений.

Метод факторного анализа использовался в работе для решения следующих основных задач:

- отыскание закономерностей, которые определяются воздействием внутренних и внешних причин на изучаемый процесс;

- выявление и изучение статистической связи признаков с факторами или главными компонентами;

- прогнозирование хода развития процесса на основе уравнения регрессии.

При построении регрессионных моделей в работе вычислялись коэффициенты корреляции и детерминации как мера линейной взаимосвязи между двумя измеряемыми величинами.

Обработка данных в работе проводилась с использованием пакетов статистических программ Statistica 5.0for Windows и Statistica 6.0for Windows.

В третьей главе проводился системный анализ факторов, определяющих течение патологического процесса при хроническом вирусном поражении печени. Данная глава была посвящена анапизу

результатов проведенного исследования и выделению основных факторов, определяющих течение болезни. В ней для каждой из групп больных определялись: типичный состав камней и их локализация, литогенные свойства желчи, биохимические и иммунологические показатели крови, показатели компенсаторно-приспособительных процессов, клинические признаки, морфометрические показатели фибропластических и некротических изменений в печени, показатели, характеризующие дистрофию гепатоцитов, некрозы, холестаз, характер инфильтрата. С помощью факторного анализа для каждой группы были выявлены факторы, определяющие течение патологического процесса и показана взаимосвязь между показателями, участвующими в формировании данных факторов.

Для группы больных с хроническим активным гепатитом были получены 6 факторов, определяющих патологический процесс.

Таблица 1

Результаты факторного анализа для группы больных с хроническим активным гепатитом вирусной этиологии.

Показатели Ф.1 Ф.2 Ф.З Ф.4 Ф.5 Ф.6

GELT -0,801

PIGM К 0,927

SMESH К -0,927

PPN 0,831

DJD 0,640

PER NEKR -0,814

CL NEKR -0,838

ZON NEKR 0,655

KiST 0,710

PROL 0,814

DIFF PS 0,668

OB BELOK 0,556

ALB 0,880

GLOB -0,513

BILIR OB 0,883

BILIR PR 0,819

BILIR NP 0,535

T GKF 0,797

TPOLNKR 0,625

KR1ST 0,882

KOV -0,728

Первый фактор включает в себя шесть показателей, таких, как пигментные, смешанные камни, а также время появления жидкокристаллической фазы, время полной кристаллизации, характер кристаллов, коэффициент относительной вязкости желчи. Таким образом, первый фактор можно интерпретировать следующим образом: структура камней, литогенные свойства желчи и зависимость между ними. Второй фактор можно определить, как холестатические изменения в ткани печени, так как он включает в себя следующие показатели: наличие кистозно-измененных желчных протоков, пролиферации желчных протоков, диффузного расширения синусоидов и диффузной жировой дистрофии гепатоцитов. Третий и четвертый фактор можно интерпретировать, как некроз (перипортальные некрозы, центролобулярные и зональные некрозы). Пятый фактор включает в себя значения билирубина (общий билирубин, непрямой билирубин и прямой билирубин) и, как следствие, наличие желтухи. Шестой фактор содержит общий белок и альбумины (показатели синдрома гепатоцеллюлярной недостаточности). Таким образом, были интерпретированы все шесть факторов, определяющих течение болезни. Результаты факторного анализа хорошо согласовались с результатами приведенного выше исследования.

В результате факторного анализа в группе больных с хроническим персистирующим гепатитом получено 6 основных факторов, определяющих патологический процесс.

Так же, как и один из факторов для группы с ХАГ, первый фактор у больных с ХПГ включает значения билирубина и наличие желтухи. Второй фактор можно интерпретировать как зависимость между локализацией камней и литогенными свойствами желчи, так как он включает в себя такие показатели, как наличие камней в желчном пузыре и время полной кристаллизации. Третий фактор можно определить, как гибель клеток, так как наибольшие факторные нагрузки в нем несут АЛТ и АСТ. Четвертый фактор определяется, как морфологические изменения в ткани печени (показатели: центролобулярное расширение синусоидов, наличие стаза, перивенулярный фиброз). Пятый и шестой факторы интерпретируются как состояние регенерации ткани печени (ЯЦИ, двухядерные гепатоциты, ДНК, РНК). Этот вывод хорошо согласуется с результатами исследования, так как наибольшие значения показатели КПП принимают в группе больных с ХПГ. Значительную часть факторной нагрузки несет также седьмой фактор, который выражает зависимость между структурой камней и литогенными свойствами желчи (показатели: пигментные камни, смешанные камни, характер кристаллов).

Таблица 2

Результаты факторного анализа для группы больных с хроническим персистирующим гепатитом вирусной этиологии.

Показатели Ф.1 Ф. 2 Ф.З Ф. 4 Ф. 5 Ф.6

С(ШИ 0.874

вЕЬТ 0,779

УАШЗ 0.815

ж риг 0,722

О/БР 8 0,755

РЕЯ ПВН 0,908

С1 РБ 0,755

ЯТЛ2 0,865

вит ов 0,768

вит рп 0,858

тзгл г 0,646

А1Т 0,867

/157 0,815

РКК -0,837

!)\'К -0,849

ТР01ХКП 0,602

В результате факторного анализа для группы с циррозом печени получено 4 основных фактора.

Первый фактор содержит биохимические и иммунологические показатели крови, такие, как билирубин, холестерин, щелочную фосфатазу, АЛТ и ЛДГ5. Значения этих переменных связаны с тяжестью морфологических изменений в печени. Фактор включает такие показатели, как наличие мелкоочаговой жировой дистрофии гепатоцитов и внутриклеточного диффузного холестаза. Показатели биохимического анализа крови оказывают влияние на характер кристаллов, от которого также зависит первый фактор. Морфологические изменения в печени, в свою очередь, влияют на значения ДНК и РНК. Фактор можно интерпретировать, как зависимость между биохимическими и иммунологическими показателями крови, тяжестью морфологических изменений печени и состоянием регенерации. Второй фактор включает в себя такой показатель, как наличие кистозно-измененных желчных протоков. Этот показатель тесно связан с АЛТ и АСТ, характеризующими наличие синдрома цитолиза. Морфологические изменения в ткани печени оказывают влияние на литогенные свойства желчи и появление

желтухи. Фактор содержит такие показатели литогенных свойств желчи, как время появления жидкокристаллической фазы, время полной кристаллизации, характер кристаллов, коэффициент относительной вязкости желчи. Таким образом, данный фактор можно интерпретировать, как зависимость между тяжестью морфологических изменений в печени, биохимическими и иммунологическими показателями крови и литогенными свойствами желчи. Третий фактор определяется иммуноглобулинами, как показателями воспалительного синдрома. Четвертый фактор может быть определен как фактор локализации камней. Этот фактор связан со вторым фактором, содержащим показатели литогенных свойств желчи и холестатических изменений в печени.

Таблица 3

Результаты факторного анализа для группы больных с циррозом печени вирусной этиологии.

Показатели Ф. 1 Ф.2 Ф.З Ф.4

GELT 0,677

JEL PUZ -0,586

XOLED 0,526

MOJD 0,833

DVKX 0,825

KIST 0,714

IG А -0,643

IGG -0,732

IGM -0,523

BILIR OB 0,905

BUIR PR 0,878

BIL1R \'P 0,648

XOLESTER 0,739

FOSFAT 0,788

ALT 0,564 0,683

AST 0,630

LDG5 0,856

RNK -0,840

ОЖ -0,758

T GKF 0,537

T POLNKR 0,744

KRIST 0,705

KOV -0,674

В результате факторного анализа групп больных с ХАГ, ХПГ и циррозом печени вирусной этиологии было получено следующее:

- во всех группах как один их факторов выступает структура (или локализация) камней, литогенные свойства желчи и зависимость между ними;

- фактором, присущим всем группам, является значение билирубина и наличие желтухи;

- для всех групп характерна зависимость между тяжестью морфологических изменений в печени и литогенными свойствами желчи;

- в факторах всех групп присутствуют показатели холестатических изменений в печени;

- в факторах всех групп присутствуют биохимические и иммунологические показатели крови, и наблюдается зависимость между этими показателями и тяжестью морфологических изменений в печени.

В четвертой главе с помощью корреляционного анализа и линий регрессии моделируются основные зависимости, полученные в результате факторного анализа. К ним относятся зависимость между структурой камней и литогенными свойствами желчи, зависимость литогенных свойств желчи от тяжести морфологических изменений в печени, а также зависимость между биохимическими и иммунологическими показателями крови и тяжестью морфологических изменений в печени.

Наиболее точные уравнения регрессии получены в группах больных с ХАГ и с ХПГ при моделировании зависимости между структурой камней и литогенными свойствами желчи. Регрессионные модели обладают высокой точностью прогноза, причем точность прогноза выше у моделей, составленных для группы с ХАГ. Высокие значения множественного коэффициента корреляции указывают на сильную зависимость между структурой камней и литогенными свойствами желчи.

Регрессионные модели, полученные для группы больных с хроническим активным гепатитом, имеют следующий вид:

РЮМ_К--- -0,5-19219 + 0,000740. Т СК1: + 0,000461. Т РОЙКИ

ЬМЕЬП К - 1,549219 ■ 0.00074 . Т_СКГ ■ 0,000461 . Т_Р01ЛКР -

Данные модели статистически значимы по критерию Фишера (р<0,00001) и имеют достаточно высокую точность прогноза. Множественный коэффициент корреляции равен R= 0,93910 (нулевая

гипотеза для R отвергается на высоком уровне значимости р<0,00001). Доля дисперсии переменных PIGMK и SMESH К , объясненная данными моделями составляет 88,191%. Наиболее значимым является коэффициент регрессии при переменной KRIST (р<0,00001). Следовательно, эта переменная наиболее важна для дальнейшего анализа, учитывая самый высокий для показателей, характеризующих литогенные свойства желчи, коэффициент корреляции (г= 0,93303 для пигментных камней, г=-0,93303 для смешанных камней). Уровень значимости для данных коэффициентов корреляции р<0,05. В связи с этим, составлены регрессионные модели, содержащие некоторые из показателей литогенных свойств желчи, в том числе и характер кристаллов.

В качестве примера можно привести уравнения регрессии, выражающие зависимость структуры камней от характера кристаллов и времени появления жидкокристаллической фазы TGKF:

P1GM_K = -0,609861 + 0.001010.T GKF+ 0,430221 .KRIST, (1) SMESHK = 1,609861 - 0,001010. TJ3KF-0,430221 - KRIST. (2) Модели статистически значимы (р<0,00001).Множественный коэффициент корреляции для данных моделей равен 0,93803 (р<0,00001),а коэффициент детерминации составляет 0,87990.

Для уравнений (I) - (2) получены поверхности регрессии. Поверхность регрессии, описывающая прогнозный эффект для показателя РЮМК изображена на рисунке 1, а поверхность регрессии для показателя SMESHK на рисунке 2.

Model PIGW_K---BO*E:T-OKF*B2'KRIST z=(-0.609&612i*;O.D010097t*)C»(Old302214j*y

□ 06 □ С4

В 0.2 ■ о

Рнс.1. Поверхность регрессии, описывающая прогнозный эффект для показателя Р1СМ К, в зависимости от показателей ¡\RIST и Т ОКЕ (группа с ХАГ).

М<хЗе1 БМЕБН_К«60+В1*7_СКР+В2*1Ш15Т 2=|1.60Эв61)'{Ч)00100Э7Г^-0.4302214Гу

Н С,8 □ °6 СЗо.4

Ш 0.2

О

Рис.2. Поверхность регрессии, описывающая прогнозный эффект для показателя 8МЕБН_К, в зависимости от показателей КШ5Т и Т_ОК1: (группа с ХАГ).

В группе с ХПГ получены аналогичные результаты. Линейная регрессионная модель для пигментных камней описывает 80,411% дисперсии показателя РЮМ К".

РЮМ_К= -0,601243 + 0,000169. Т_0(Г+ 0,001728 ■ Т_РСИ.\'КЯ

Для смешанных камней уравнение регрессии описывает 72,314% дисперсии показателя ¿"МЕЛЯ К:

БМЕБИ^К = и 75115 + 0,001205 . Т_СКР + 0,000230 . Т_РО!..\:КР - 0.510730. ШСТЧ 0,065815. КОУ.

Множественные коэффициенты корреляции, которые указывают на линейную зависимость одной переменной от нескольких, равны: Я = 0,89672 (р<0,005) для пигментных камней и К= (р<0,0001)

для смешанных камней.

Таким образом, приведенные выше модели дают приемлемую точность прогноза, но более низкую, чем соответствующие модели для группы больных с хроническим активным гепатитом. Обе модели статистически значимы (р<0,00001), наиболее значимым в них является коэффициент регрессии при переменной KRIST (р<0,00001). Исходя из этого, получены модели для некоторых из характеристик литогенных свойств желчи. Аналогично моделям для ХАГ, в группе с ХПГ получены уравнения зависимости структуры камней от характера кристаллов и времени появления жидкокристаллической фазы.

Моче! Р|ЗМ^К»В0*ВГТ_СКР*Б2'КР15Т 2=г-0 6901851 )*(0.0012071 )'**(0.45Э1463)*у

■ 0,8 О 06 О 0.4

Рис.3. Поверхность регрессии, описывающая прогнозный эффект для показателя P1G.U K, в зависимости от показателей АГЛА5Г и ТСКГ (группа с ХПГ).

Рис.4. Поверхность регрессии, описывающая прогнозный эффект для показателя БМЕБ11_К, в зависимости от показателей КШБТ и Г_СА7"(группас ХПГ).

Для характеристики пигментных камней данная модель имеет

вид:

РЮМ_К= -0.690185 + 0.001207. Г_С/ГГ+ 0,453146 • МЯТ. (3)

МосМ 8МЕоН__К=В0*В1"Т_СКР»В2"КР!?Т г 1,295304)* (О 0009766)'*♦(•0,51387Э6)'у

Щ 0,2

В о

Модель статистически значима по критерию Фишера (р<0,00001). Множественный коэффициент корреляции для уравнения (3) равен 0,88696 (р<0,00001), следовательно, коэффициент детерминации 0,78671.

Для показателя получаем следующую регрессионную

модель:

БМЕ$Н_К = 1,295Ш+ 0,000977 .Т_вК¥ - 0,5138 74 .МЯТ. (4)

Модель статистически значима (р<0,00001). Уравнение описывает 72,100% дисперсии зависимой переменной, множественный коэффициент корреляции равен 0,84912 (р<0,00001).

Для уравнений (3) и (4) построены поверхности регрессии, изображенные на рисунках 3 и 4. Как и для рассмотренных выше моделей, наиболее значимым в уравнениях (3) и (4) является коэффициент регрессии при переменной KRIST (р<0,00001).

В пятой главе осуществляется построение математических моделей типовых патологических процессов. Эти модели построены на примере нарушения билирубинового обмена, как наиболее типичного патологического процесса, закономерно формирующегося практически при любой патологии гепатобилиарной системы. Патология гепатобилиарной системы всегда сопровождается нарушением обмена билирубина, который образуется в результате распада гемоглобина эритроцитов и разрушении тема. Печеночная желтуха может быть обусловлена комбинированным нарушением захвата, конъюгации и выведения билирубина из гепатоцита.

Нарушения захвата билирубина печеночной клеткой имеют в своей основе затрудненное отщепление его от альбумина плазмы и соединение с цитоплазматическими протеинами. Эти нарушения вызывают появление премикросомалыюго блока, который препятствует проникновению непрямого билирубина в гепатоцит через апикальный полюс. Этот процесс связан как с блокадой ферментных систем, так и со структурными изменениями апикального полюса. Следствием премикросомального блока является повышение уровня непрямого билирубина в крови.

Нарушения связывания билирубина обусловлены недостаточностью глюкуронилтрансферазы. Они могут быть врожденными (желтуха новорожденных, синдром Жильбера) или приобретенными (гепатит, цирроз). В результате этого возникает микросомальный блок, препятствующий связыванию непрямого билирубина, вследствие чего повышается уровень непрямого билирубина в кроЕи.

Нарушения выведения билирубина обуславливают повышение уровня прямого билирубина в крови и его появление в моче.

Возникает постмикросомапьный блок, связанный с недостаточностью ферментных систем и структурными изменениями на билиарном полюсе. Параллельно в большей или меньшей степени задерживаются и другие компоненты желчи; можно обнаружить высокий уровень щелочной фосфатазы и желчных кислот.

Рис. 5. Схема нарушения обмена билирубина. Согласно схеме: I -премикросомальный блок, II - ыикросомальный блок, III -постмикросомальный блок.

На рисунке, приведенном ниже, рассматривается транспорт непрямого билирубина и переход непрямого' билирубина в прямой билирубин для премикросомального и микросомального блоков.

Согласно схеме X/, Л^, Хц - количество НБР в крови, печени и желчи соответственно,."" - количество ПБР в печени после взаимодействия с гепатоцитами; а, Ь, к- коэффициенты интенсивности перемещения, коэффициент/показан пунктиром, так как в норме он близок к нулю.

Процесс транспорта непрямого билирубина и перехода непрямого билирубина в прямой билирубин описан системой:

Так как /гО, то этим коэффициентом можно пренебречь, коэффициент Ь интенсивности перемещения непрямого билирубина из печени в кровь увеличивается для этих блоков (в норме 6=0.002). Получаем систему, описывающую данные процессы:

крови и в печени соответственно. Из системы (6) можно найти значения коэффициентов интенсивности перемещения а,Ь,к, а также прогнозировать значения Л^) и при различных значениях этих коэффициентов.

Расшатривая премикросомальный и микросомальный блоки, можно отметить уменьшение коэффициента к перехода непрямого билирубина в прямой и увеличение коэффициента Ь интенсивности перемещения непрямого билирубина из печени в кровь. Если то

/■1=--(с|+б), Я2=0. Тогда полученная из системы (б) система дифференциальных уравнений отражает процессы, протекающие вследствие премикросомального и микросомального блока: X (Л- , ¿(-Ущ+^о;)

{ ' " а+Ь а+Ь ' (V

I у ^=ЬХ02-аХ0\ с-(а+!>), , Г'ИО 1+^м)

Ч 2 а+Ь а+Ь

При увеличении коэффициента Ь, характерного для микросомального и премикросомального блоков, стремятся к своим предельным значениям При

увеличении коэффициента а, характерного для премикросомального блока, стремятся к предельным значениям

Л'2(;)=А'01 + А',12. С увеличением времени при /—ю> получаем

х /л_*(-Хш + -У!>г)^ д. + Таким образом, значения .А',(/) и

а+Ь ' 1 а+Ь

Xft) зависят от коэффициентов интенсивности перемещения а и Ь.

Для составления модели, позволяющей регулировать процессы, протекающие вследствие постмикросомального блока, используется схема, описывающая транспорт прямого билирубина в крови, печени и желчи.

Х4 х3 е Х5

—►

Кровь Печень Желчь

Рис. 7. Модель транспорта прямого билирубина в печени.

Обозначения на схеме: Л* X}, Хз - количество ПБР в крови, в печени и в желчи соответственно; е, g, Л - коэффициенты интенсивности перемещения. В отличие от схемы транспорта билирубина в норме, здесь мы не учитываем коэффициенты сие/ вследствие их малости.

Используя приведенную выше схему транспорта билирубина, получаем систему дифференциальных уравнений: ' ЛX,

-=-{h+e)Xj+gXt,

=hX3-gX,.

dt I\dX4

II d,

Решение системы (8) равно:

X}{t)=g+A> X<*&-+8l~hXo} ca„ t -(g-t-x,)Л^04 Л7,

(8)

Я2-Я,

Л2-Л1

(9)

л,-л

я,-л

В системе (9) значения

-(g+ft+ej+^g+ft+e)'-^ у V ---04

-(g+h+e)-J{g+h+eY-4eg

содержание в норме прямого

билирубина в крови и в печени соответственно.

При наличии постмикросомачьного блока уменьшается коэффициент е. Рассмотрим предельный случай, когда е->0 . В этом случае Л|=-(£+й), Л, =0. Тогда из системы (9) получаем систему, описывающую транспорт прямого билирубина при постмикросомальном блоке:

Для системы (10) характерны следующие предельные значения X^{t) И XA(l). С увеличением времени, то есть при /—><», получаем

значения + М^м4'^). Учитывая то, что в

результате постмикросомального блока возрастает коэффициент h, можно рассмотреть следующие предельные случаи. Если /г-+оо, Л'з(г)=0, X.|(/)=A'M + A'ra; если, вследствие этого, g->oo, то + V4(i)=0.

Таким образом, на основе анализа схемы транспорта прямого и непрямого билирубина, составлены модели, представляющие собой системы дифференциальных уравнений. Полученные модели отражают нарушения транспорта билирубина для премикросомального, микросомального и постмикросомального блоков.

выводы

1. Разработаны основные принципы системного анализа патологических процессов, построенные на факторном анализе биологических данных, составлении, исходя из этого, многопараметрических уравнений регрессии, и построении систем дифференциальных уравнений, адекватно описывающих данные патологические процессы.

2. Разработаны прогностические математические модели, отражающие механизмы нарушений синтеза желчи и желчевыделительной функции печени в зависимости от этиологических и патогенетических особенностей развития патологического процесса.

3. Построены модели полиномиальной линейной регрессии, отражающие прямые и обратные взаимозависимости между звеньями в цепях патогенеза при хронических поражениях гепатобилиарной системы.

4. Созданные математические модели являются универсальными для построения схем, отражающих патогенетические закономерности формирования патологических процессов, динамику их развития и исходы.

5. На основании систем дифференциальных уравнений выведены математические формулы, описывающие многокомпонентный патологический процесс на системном уровне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Разработанные методы математического моделирования рекомендуется использовать для описания и прогнозирования развития сложных патологических процессов, реализующихся на уровне функциональных систем.

Предложенные математические модели и формулы логически описывают закономерности развития морфо-функциональных нарушений на системном уровне и рекомендуются к использованию в качестве математического аппарата, позволяющего прогнозировать формирование многокомпонентных порочных кругов в цепях патогенеза, а также эффективность механизмов «аварийного регулирования».

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ НО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Исследование биологических осцилляторов в органах и системах организма человека. // Вестник новых медицинских технологий (ВНМТ).- 1998. -Т.У, №1 (Приложение). - С.57.

2. Математические модели в биологии и медицине. // В кн.: Фридмановские чтения. Материалы Всероссийской научн. конф. -Пермь: Изд-во ПГУ, 1998. - С. 154.

3. Применение регрессионного анализа к исследованию болезней печени (Грызлова О.Ю., Субботина Т.Н.) // ВНМТ.- 1998. - ТУ, №3-4.-С.36-37.

4. Моделирование некоторых процессов в печени (Субботина Т.И.) // ВНМТ.- 1999. - Т.У1, №1 (Приложение). - С.24.

5. Математическое моделирование патологических процессов в организме человека (Яшин С А) // В кн.: Радиоэлектроника в медицинской диагностике. Материалы 3-й Межд. конф. - Москва: 1999.-С.75.

6. Моделирование транспорта некоторых веществ в печени (Грызлова О.Ю., Яшин АА.) // В кн.: Циклы. Материалы I Межд. конф. Часть 2. - Ставрополь: 1999. - С. 110 - ] 11.

7. Исследование некоторых болезней печени с помощью регрессионного анализа (Субботина Т.И.) // ВНМТ - 1999. - XVI, №2. -С.29-31.

8. Исследование диффузионных процессов в биологических системах (Архипов М.Е.) // Электродинамика и техника СВЧ, КВЧ и оптических частот (ЖЭДТ). - 1999. - Т.7, № 3. - С. 188.

9. Регрессионные модели некоторых болезней (Субботина Т.И.) // Российский журнал биомеханики. - 1999. -№2. - С.59.

10. Применение методов статистического анализа в физиологических и медицинских моделях. // В кн.: Материалы I Всероссийского конгресса женщин-математиков (к 150-летию со дня рождения С.В.Ковалевской). -Красноярск: 2000. -С.81.

11. Системный подход к математическому моделированию в биологии и медицине (Субботина Т.И.) // ВНМТ. - 2000. - ГУН, №3-4.-С.25.

12. Разработка математических моделей патологических процессов на примере желчнокаменной болезни (Субботина Т.И.) /У ВНМТ. - 2000. - ТЛП, №3-4. - С.34.

13. Математическое моделирование зависимости между общим и прямым билирубином для некоторых болезней печени (Субботина Т.И.) // ВНМТ. - 2000.- T.VI, №2. - С. 34 - 36.

14. Влияние внешнего шума на живой организм (Архипов М.Е.). // В кн.: XVIII Научн. сессия, поев. Дню Радио: Материалы конф. -Тула: Изд-во ТулГУ, 2001.- С.60.

15. Исследование парамагнитных центров в печени и построение математической модели синхронизированных автоколебаний. // Физика волновых процессов и радиотехнические системы (ФВП и РТС). -2001. - T.I (Приложение). - С. 175.

16. Применение факторного анализа в биологических и медицинских исследованиях. // В кн.: XXI Научн. сессия, поев. Дню Радио: Материалы конф. - Тула: Изд-во ТулГУ, 2004.- С.73.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

COEFF- ядерно-цитоплазматический индекс (ЯЦИ), GELT- желтуха,

К1/Ш - двухядерные гепатоциты,

JELPUZ-наличие камней в желчном пузыре,

XOLED - наличие камней в холедохе,

PIGM K - пигментные камни,

SMESH_K - смешанные камни,

D!SP S - диспептический синдром,

PPN - признаки печеночной недостаточности,

MOJD - мелкоочаговая жировая дистрофия,

DJD - диффузная жировая дистрофия,

DVKX- внутриклеточный диффузный холестаз,

PER_NEKR- перипортальные некрозы,

CLNEKR - центролобулярные некрозы,

ZON_NEKR - зональные некрозы,

KIST- кистозно-измененные желчные протоки,

PROL - пролиферация желчных протоков,

PERFIBR - перивенулярный фиброз,

CLPS- центролобулярное расширение синусоидов,

DIFF PS-диффузное расширение синусоидов,

57/1Z- стаз,

OB_BELOK- общий белок, ALB- альбумины, GLOB - глобулины, IG A - иммуноглобулин А,

1GG - иммуноглобулин G, 1GM-иммуноглобулин M, BILIROB - общий билирубин, BILIRPR - прямой билирубин, BILIR NP - непрямой билирубин, XOLESTER - холестерин, FOSFAT-щелочная фосфатаза, ALT-аланиновая аминотрансфераза, AST- аспарагиновая аминотрансфераза, LDG5 - лактатдегидрогеназа, RNK - рибонуклеиновая кислота, DNK - дезоксирибонуклеиновая кислота TJ3KF- время появления жидкокристаллической фазы TPOLNKR - время полной кристаллизации, KR1ST- характер кристаллов, KOV-коэффициент относительной вязкости желчи.

177 54

РНБ Русский фонд

2005-4 15506

Соискатель:

Н.М. Исаева

Подписано в печать 20.08.04. Формат бумаги 60*841/16. Бумагатипографская№2. Офсетная печать. Усл. печ.л. 1,3. Уч.-изд. л. /,/. Тираж 100экз. Заказ №

Тульскийгосударственныйуниверситет, 300600, г. Тула, пр. Ленина, 92. Издательство ТулГУ, 300600, г. Тула,ул. Болдина, 151.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 .ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2.МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. СИСТЕМНЫЙ АНАЛИЗ ФАКТОРОВ, УЧАСТВУЮЩИХ В ФОРМИРОВАНИИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ НА УРОВНЕ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ.

3.1. Характеристика факторов, определяющих развитие хронического активного гепатита вирусной этиологии.

3.2. Характеристика факторов, определяющих развитие хронического персистирующего гепатита вирусной этиологии.

3.3. Характеристика факторов, определяющих развитие цирроза печени вирусной этиологии.

3.4. Факторный анализ механизмов развития патологического процесса.

ГЛАВА 4. МОДЕЛИРОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТЕЙ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ РАЗВИТИЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ С ПОМОЩЬЮ ЛИНИЙ РЕГРЕССИИ.

4.1. Зависимость между тяжестью морфологических изменений в печени и литогенными свойствами желчи.

4.2. Зависимость между структурой камней и литогенными свойствами желчи.

4.3. Зависимость между тяжестью морфологических изменений в печени и биохимическими и иммунологическими показателями крови.

ГЛАВА 5. МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ТИПОВЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ, ФОРМИРУЮЩИХСЯ НА УРОВНЕ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ.

Последние десятилетия характеризуются не только интенсивным развитием всех естественных наук, но и взаимным их проникновением друг в друга. Особенно заметно влияние точных наук (физики и математики) на биологию и медицину: возникли новые направления "биофизика", "математическая биология". Математическое моделирование помогает понять принципы работы биологических систем, так как, несмотря на сложность, управление ими осуществляется по методу наибольшей простоты. Именно это обстоятельство и позволяет надеяться на успешное применение физических и математических методов для описания живой природы.

В биологии и медицине широко используются методы физического и математического моделирования. Так, созданы многочисленные математические модели нейронных сетей, отражающие функции зрительного и слухового анализаторов, модели функциональной активности головного мозга. Большое внимание уделяется математическому моделированию функционирования процессов и систем управления жизненно важных органов и процессов метаболизма, в частности, созданы математические модели работы сердца, математическая модель внешнего дыхания и тканевого метаболизма, модели процессов терморегуляции человека, модели водно-солевого обмена. Особое место в биологии отводится моделированию периодических процессов в различных биологических системах - так называемая проблема биологических часов. Исследование автоколебательных биологических систем является важным этапом для выявления основных принципов саморегулирования живых организмов. Созданы математические модели различных инфекционных болезней: гриппа, туберкулеза, вирусного гепатита, математические модели роста опухолей; модели воспалительных процессов. Большое внимание уделяется экологическим моделям распространения эпидемий.

Актуальность проблемы.

Организм человека представляет собой сложную полифункциональную систему, основу которой составляют многочисленные взаимосвязанные и взаимозависимые процессы, обеспечивающие нормальную жизнедеятельность на всех уровнях организации живого. Согласованная работа всех функциональных систем является основой поддержания гомеостаза. Изменение, либо выпадение даже одного звена закономерно ведет к формированию последовательных нарушений во всей функциональной системе и развитию патологического процесса.

В результате патологических изменений нормально функционирующая система трансформируется в цепь патогенеза конкретного заболевания, которая также характеризуется наличием жесткой взаимосвязи между пусковым механизмом — главным звеном патогенеза и последующим формированием ведущих звеньев патологического процесса. До настоящего времени исследование функциональных систем в норме и при патологии в основном носят описательный характер, что исключает возможность точного прогнозирования развития заболеваний, последовательности формирования реакций в ответ на повреждение и их исходов. Практически отсутствует системный подход к математическому моделированию патологических процессов. Вместе с тем, наличие строго детерминированных причинно-следственных отношений в нормально функционирующих системах и в цепях патогенеза позволяют создавать математические модели указанных функциональных систем, как в норме, так и при патологии. Одними из наиболее часто встречающихся заболеваний, при которых происходит вовлечение в патологический процесс многих функциональных систем, являются хронические гепатиты и циррозы печени. Несмотря на то, что отдельные звенья патогенеза хронических поражений печени изучены достаточно хорошо, их взаимосвязь окончательно не установлена, а системный подход к математическому моделированию патогенеза разработан недостаточно полно. В связи с этим хронические гепатиты и циррозы печени можно рассматривать, как заболевания, на основе патогенеза которых возможно построение математических моделей, системно отражающих формирование патологических изменений.

В настоящее время разработаны различные математические методы, которые используются при моделировании процессов, протекающих в организме, в частности, при моделировании патологических процессов. Наряду с методами математической статистики, при описании моделей используются дифференциальные и интегральные уравнения, векторный анализ и другие математические методы. Создавая математическую модель, исследователю приходится упрощать реальную ситуацию, пренебрегая рядом второстепенных, с его точки зрения, зависимостей. Поэтому модель отражает реально существующие процессы схематично, однако, при правильном моделировании, удается получить результаты, которые позволяют установить взаимосвязи между показателями, определяющими данный процесс и предсказать течение этого процесса.

Цель исследования.

На основе методов математической статистики и аппарата дифференциальных уравнений создать математические модели, отражающие механизмы формирования хронических патологических процессов на примере хронических заболеваний гепатобилиарной системы.

Задачи исследования.

1. Провести системный анализ факторов, участвующих в формировании нарушений желчеобразующей и желчевыделительной функций печени, на основе которых разработать прогностические математические модели.

2. Построить модели полиномиальной линейной регрессии, отражающие прямые и обратные взаимозависимости между звеньями в цепях патогенеза при хронических поражениях печени.

3. Построить системы дифференциальных уравнений, описывающих патогенетические особенности формирования хронических поражений печени различной степени тяжести.

4. На основе построенных дифференциальных уравнений создать математические модели, описывающие механизмы нарушения процессов желчеобразования, желчевыведения и формирования холелитиаза в зависимости от тяжести хронических поражений печени.

5. На базе созданных математических моделей построить схему, отражающую патогенетические закономерности хронических поражений гепатобилиарной системы.

Научная новизна.

Научная новизна работы заключается в системном анализе и создании математических моделей патологических процессов на системном уровне. Впервые выведены математические формулы, описывающие сложный патологический процесс на примере гепатобилиарной системы.

Практическая значимость работы.

Разработанные методы являются универсальными для системного анализа патологических процессов сложного генеза. Предложенный математический анализ является объективным критерием, отражающим формирование ^ патогенетических закономерностей на различных уровнях организации: от субклеточного до сложных полифункциональных систем на органном и организменном уровнях.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Системный анализ факторов, участвующих в формировании нарушений желчеобразующей и желчевыделительной функций печени, необходим для прогнозирования течения патологического процесса.

2. Линейные регрессионные модели объективно отражают прямые и обратные взаимозависимости между звеньями в цепях патогенеза при хронических поражениях печени.

3. Системы дифференциальных уравнений являются способом описания течения типовых патологических процессов, формирующихся на уровне гепатобилиарной системы.

4. Разработанная на примере хронических поражений печени методика построения математических моделей актуальна при описании любого патологического процесса.

Апробация диссертации.

Основные результаты работы были представлены в период с 1997 по 2004 гг. 13 докладами на 12 научных конференциях международного и всероссийского уровня, в том числе: Международный конгресс "Медицинские технологии на рубеже веков: медицина - биология - техника - экономика" (Тула, 1997); Всероссийская конференция "Фридмановские чтения" (Пермь, 1998); 2-ой Международный симпозиум "Биофизика полей и излучений и биоинформатика" (Тула, 1998); 3-я Международная конференция "Радиоэлектроника в медицинской диагностике" (Москва, 1999); 7-я Международная научно-техническая конференция "Электродинамика и техника СВЧ и КВЧ" (Самара, 1999); 1-я Международная конференция "Циклы" (Ставрополь, 1999); 1-й Всесибирский конгресс женщин-математиков, посвященный 150-летию со дня рождения С.В.Ковалевской (Красноярск, 2000); Российская конференция по биомеханике — 1999 (Усть-Качка, 1999); 3-й Международный симпозиум "Биофизика полей и излучений и биоинформатика" (Тула, 2000); XVIII научная конференция, посвященная Дню радио (Тула, 2001); 1-я международная научно-технической конференция "Физика и технические приложения волновых процессов" (Самара, 2001); XXI научная конференция, посвященная Дню радио (Тула, 2004).

Публикации.

По тематике настоящего исследования опубликовано 16 работ, из них 13 в центральной и 3 в региональной печати.

Внедрение результатов исследования.

Материалы диссертационной работы внедрены в практику проведения научных исследований в области биологии и медицины, а также в учебный процесс в ГУЛ НИИ новых медицинских технологий (Тула), Тульском государственном университете, Тульском государственном педагогическом университете им. Л.Н.Толстого, Курском государственном медицинском университете, Новгородском государственном университете им. Ярослава Мудрого (Великий Новгород), Киевском научном центре квантовой медицины "Видгук".

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (100 отечественных и 63 зарубежных источника), приложений. Общий объём работы составляет 203 страницы. Работа содержит 18 иллюстраций, 20 таблиц.

149 ВЫВОДЫ

1. Разработаны основные принципы системного анализа патологических процессов, построенные на факторном анализа биологических данных, составлении, исходя из этого, многопараметрических уравнений регрессии, и построении систем дифференциальных уравнений, адекватно описывающих данные патологические процессы.

2. Разработаны прогностические математические модели, отражающие механизмы нарушений синтеза желчи и желчевыделительной функции печени в зависимости от этиологических и патогенетических особенностей развития патологического процесса.

3. Построены модели полиномиальной линейной регрессии, отражающие прямые и обратные взаимозависимости между звеньями в цепях патогенеза при хронических поражениях гепатобилиарной системы.

4. Созданные математические модели являются универсальными для построения схем, отражающих патогенетические закономерности формирования патологических процессов, динамику их развития и исходы.

5. На основании систем дифференциальных уравнений выведены математические формулы, описывающие многокомпонентный патологический процесс на системном уровне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Разработанные методы математического моделирования рекомендуется использовать для описания и прогнозирования развития сложных патологических процессов, реализующихся на уровне функциональных систем.

Предложенные математические модели и формулы логически описывают закономерности развития морфо-функциональных нарушений на системном уровне и рекомендуются к использованию в качестве математического аппарата, позволяющего прогнозировать формирование многокомпонентных порочных кругов в цепях патогенеза, а также эффективность механизмов "аварийного регулирования".

1. Андронов, A.A. Теория колебаний / A.A. Андронов, A.A. Витт, С.Э.Хайкин. М.: Физматгиз, 1959. - 915 с.

2. Арнольд, В.И. Дополнительные главы теории обыкновенных дифференциальных уравнений / В.И. Арнольд. М.: Наука, 1978. - 304 с.

3. Асаченков, A.JI. Уточненная математическая модель инфекционного заболевания / A.JI. Асаченков, Г.И. Марчук // Математическое моделирование в иммунологии и медицине: Сб. научн. тр. Новосибирск: Наука, 1982. - С.40-44.

4. Афифи, А. Статистический анализ. Подход с использованием ЭВМ: Пер. с англ. / А. Афифи, С. Эйзен. М.: Мир, 1982. - 488 с.

5. Афромеев, В.И. Математические методы современной биомедицины и экологии. / В.И. Афромеев, A.A. Протопопов, В.П. Фильчакова, A.A. Яшин. — Тула: ТулГУ, 1997. 223 с.

6. Балантер, Б.И. Вероятностные модели в физиологии / Б.И. Балантер. — М.: Наука, 1977.-341 с.

7. Балантер, Б.И. Введение в математическое моделирование патологических процессов / Б.И. Балантер, М.А.Ханин, Д.С. Чернавский. -М.: Наука, 1980.-254 с.

8. Баутин, H.H. Методы и приёмы качественного исследования динамических систем на плоскости / H.H. Баутин, Е.А. Леонтович. — М.: Наука, 1976.-496 с.

9. Бейли, Н. Математика в биологии и медицине / Н. Бейли.- М.: Мир, 1970.-376 с.

10. Беллман, Р. Математические методы в медицине / Р. Беллман.- М.: Мир, 1987.-452 с.

11. Белоусов, Б.П. Колебательная реакция и ее механизм./ Б.П. Белоусов // Сб. рефер. по радиац. медицине за 1958 г. М.: Медгиз, 1959. - 145 с.

12. Белюстина, Л.Н. Предельные циклы в фотосинтезе. / Л.Н. Белюстина, Г.А. Кокина // Колебательные процессы в биологических и химических системах: Сб. научн. тр. М.: Наука, 1967. - С.67.

13. Бикел, П. Математическая статистика: Пер. с англ. / П. Бикел, К. Доксам,- М.: Финансы и статистика, 1983. 254 с.

14. Благуш, П. Факторный анализ с обобщениями / П. Благуш. М.: Финансы и статистика, 1988. — 186 с.

15. Блюгер, А.Ф. Вирусный гепатит и его исходы / А.Ф. Блюгер. Рига: Звайгзне, 1970.-546 с.

16. Блюгер, А.Ф. Основы гепатологии / А.Ф. Блюгер — Рига: Звайгзне, 1975.-470 с.

17. Блюгер, А.Ф. Практическая гистология / А.Ф. Блюгер, И.М. Новицкий.- Рига: Звайгзне, 1984. — 350 с.

18. Болч, Б. Многомерные статистические методы для экономики / Б. Болч, К.Д. Хуань.-М.: Мир, 1979. 225 с.

19. Ван-дер-Варден, Б.П. Математическая статистика / Б.П. Ван-дер-Варден М.: Наука, 1960. - 340 с.

20. Вольтерра, В. Математическая теория борьбы за существование: Пер. с англ./ В. Вольтерра. М.: Наука, 1976. - 286 с.

21. Воробьев, С.А. Математическая обработка результатов исследования в медицине, биологии и экологии / С.А. Воробьев, A.A. Яшин. Тула: ТулГУ, 1999.-150 с.

22. Гальперин, Э.И. Недостаточность печени / Э.И. Гальперин, М.И. Семидяева, Е.А. Неклюдова-М.: Медицина, 1978. -328 с.

23. Гласс, Л. От часов к хаосу: Ритмы жизни: Пер. с англ./ Л. Гласс, М. Мэки,-М.: Мир, 1991.-248 с.

24. Дедерер, Ю.Н. Желчнокаменная болезнь / Ю.Н. Дедерер, Г.Г. Устинов, Н.П. Крылова. -М.: Медицина, 1983. 172 с.

25. Джеффрис, Г. Методы математической физики: Пер. с англ. Вып.1 / Г. Джеффрис, Б. Свирлс. М.: Мир, 1969. - 424 с.

26. Джеффрис, Г. Методы математической физики: Пер. с англ. Вып.2 / Г. Джеффрис, Б. Свирлс. М.: Мир, 1970. - 344 с.

27. Джеффрис, Г. Методы математической физики: Пер. с англ. Вып.З / Г. Джеффрис, Б. Свирлс. М.: Мир, 1970. - 352 с.

28. Дрейпер, Н. Прикладной регрессионный анализ: Пер. с англ./ Н. Дрейпер, Г. Смит. — М.: Статистика, 1973. 373 с.

29. Дубров, A.M. Обработка статистических данных методом главных компонент / A.M. Дубров. М.: Статистика, 1978. — 248 с.

30. Дюран, Б. Кластерный анализ: Пер. с англ./ Б. Дюран, П. Оделл. М.: Статистика, 1977. - 128 с.

31. Ерохин, Ю.А. Исследование поверхностно-активных свойств желчи у больных желчнокаменной болезнью с различными морфологическими изменениями в ткани печени / Ю.А. Ерохин, Т.И. Субботина // Вестник новых медицинских технологий. 1997. — №4. - С.84-86.

32. Жуланов, C.B. Математическая модель транспорта билирубина / C.B. Жуланов, И.Б. Токин, Г.Ф. Филимонова // Биофизика. 1997. - т.42, вып.5.-С. 1094-1096.

33. Жуковская, В.М. Факторный анализ в социально-экономических исследованиях / В.М. Жуковская, И.Б. Мучник. М.: Статистика, 1976. - 264 с.

34. Идельсон, Л.И. Гемолитические анемии / Л.И. Идельсон, H.A. Дидковский, Г.В. Ермильченко. М.: Медицина, 1975. - 280 с.

35. Иберла, К. Факторный анализ: Пер. с нем./ К. Иберла- М.: Статистика, 1980.-398 с.

36. Кадыров, Х.К. Синтез математических моделей биологических и медицинских систем / Х.К. Кадыров, Ю.Г. Антомонов. Киев: Наукова думка, 1974.- 231 с.

37. Камке, Э. Справочник по обыкновенным дифференциальным уравнениям: Пер. с нем. / Э. Камке. М.: Физматгиз, 1961. — 703 с.

38. Кендалл, М. Статистические выводы и связи: Пер. с англ./ М. Кендалл, А. Стьюарт. М.: Наука, 1973. - 899 с.

39. Козырев, О.А Факторный анализ при оценке функционального состояния мужчин молодого возраста с заболеваниями сердечно-сосудистой системы / O.A. Козырев, И.В. Алдушина, С.А. Исаева // Вестник новых медицинских технологий. — 1998. №3-4. - С.34-36.

40. Колесов, Ю.С. Автоколебания в системах с запаздыванием / Ю.С. Колесов, Д.И. Швитра. Вильнюс: Мокслас, 1979. — 146 с.

41. Колесов, Ю.С., Швитра, Д.И. Исследование двухчастотных колебаний в задаче "хищник-жертва " // Дифференциальные уравнения и их применение. — Вильнюс: 1979. Вып.24. - С.49-66.

42. Комол ев, И.В. Кровоснабжение и регенерация печени. II Эмпирическая формула увеличения во времени массы печени после частичной гепатэктомии / И.В. Комолев // Биофизика. 1990. - т.35, вып.З. — С. 876-880.

43. Корзухин, М.Д. Математическая модель малярии / М.Д. Корзухин, Т.В. Феофанова // Колебательные явления в биологических и химических процессах: Сб. научн. тр. М.,1971, т.2. - С.241-246.

44. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин- М.: Высшая школа, 1990. 352 с.

45. Лайтфут, Э. Явления переноса в живых системах. Пер. с англ./ Э. Лайтфут. М.: Мир, 1977. - 392 с.

46. Марри, Дж. Нелинейные дифференциальные уравнения в биологии. Лекции о моделях. Пер. с англ./ Дж. Марри,- М.: Мир, 1983. 397 с.

47. Марри, Р. Биохимия человека. Т. 1. Пер. с англ./ Р. Марри, Д. Гренер,

48. B. Родуэлл. М.: Мир, 1993. - 567 с.

49. Марчук, Г.И. Математические модели в иммунологии / Г.И. Марчук. -М.: Наука, 1980.-264 с.

50. Марчук, Г.И. Математические модели в иммунологии. 2-е изд. / Г.И. Марчук. М.: Наука, 1985. - 240 с.

51. Милованов, A.B. Математическое моделирование гемодинамических процессов в сердечно-сосудистой системе человека. Часть 1. Движение жидкой среды в ветвящейся структуре / A.B. Милованов, Б.А. Никаноров,

52. C.Ю. Федоров, A.A. Хадарцев // Вестник новых медицинских технологий. -1997.- №3.- С.26-31.

53. Милованов, A.B. Математическое описание дыхательных процессов / A.B. Милованов, Б.А. Никаноров, С.Ю. Федоров, A.A. Хадарцев // Вестник новых медицинских технологий. 1996. - №3. - С.6-11.

54. Молчанов, А.Н. Многобарьерный иммунитет / А.Н. Молчанов // Биофизика. 1971. - №16, л.З. - С.482-486.

55. Морфологическая диагностика заболеваний печени. — М.: Медицина, 1989.-367 с.

56. Муратов, A.B. Особенности морфологических изменений в ткани печени при различных режимах пережатия печеночно-двенадцатиперстной связки / A.B. Муратов, Т.И. Субботина // Вестник новых медицинских технологий. 1997.- №3.- С.70-71.

57. Николис, Г. Познание сложного / Г. Николис, И. Пригожин. — М.: Мир, 1990.-342 с.

58. Николис, Г. Самоорганизация в неравновесных системах / Г. Николис, И. Пригожин. М.: Мир, 1979. - 378 с.

59. Нисевич, Н.И. Математическое моделирование вирусного гепатита / Н.И. Нисевич, Г.И. Марчук, И.И. Зубикова, И.Б. Погожев. М.: Наука, Главная редакция физико-математической литературы, 1981.— 291 с.

60. Окунь, Я. Факторный анализ / Я. Окунь. М.: Статистика, 1974.-450 с.

61. Петровский, И.Г. Лекции по теории обыкновенных дифференциальных уравнений / И.Г. Петровский. М.: Наука, 1964. - 272 с.

62. Писаренко, В.Н. Планирование кинетических исследований /

63. B.Н. Писаренко, А.Г. Погорелов. М.: Наука, 1969. - 192 с.

64. Подымова, С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей /

65. C.Д. Подымова. М.:Медицина, 1993. - 544 с.

66. Попов, A.B. Клиническая картина желчнокаменной болезни у лиц с персистенцией HBsAg в ткани печени / A.B. Попов, Т.И. Субботина // Вестник новых медицинских технологий. 1997. - №1-2. - С.61-63.

67. Пригожин, И. От существующего к возникающему: время и сложность в физических науках / И. Пригожин. М.: Наука, 1985. - 326 с.

68. Пригожин, И. Порядок из хаоса. Новый диалог человека с природой / И. Пригожин, И. Стергерс.-М.: Прогресс, 1986.-431 с.

69. Пуанкаре, А. Избранные труды в трёх томах. Т.1. / А. Пуанкаре. -М.: Наука, 1971.-771 с.

70. Пуанкаре, А. Избранные труды в трёх томах. Т.2. / А. Пуанкаре. -М.: Наука, 1972.-999 с.

71. Пуанкаре, А. Избранные труды в трёх томах. Т.З. / А. Пуанкаре. — М.: Наука, 1974.-771 с.

72. Рао, С.Р. Линейные статистические методы и их применение: Пер. с англ. / С.Р. Рао. М.: Наука, 1968. - 547 с.

73. Романовский, Ю.М. Математическая биофизика / Ю.М. Романовский, Н.В. Степанова, Д.С. Чернавский, М.: Наука, 1984. -304 с.

74. Романовский, Ю.М. Математические модели в биологии / Ю.М. Романовский, Н.В. Степанова, Д.С. Чернавский. М.: Наука, 1975. -257 с.

75. Романовский, Ю.М. Математическое моделирование в биофизике / Ю.М. Романовский, Н.В. Степанова, Д.С. Чернавский. М.: Наука, 1975. -168 с.

76. Себер, Дж. Линейный регрессионный анализ: Пер. с англ./ Дж. Себер. М.: Мир, 1980. - 456 с.

77. Сельков, Е.Е. Использование механизма гликотических колебаний. Релаксационная модель / Е.Е. Сельков // Математические модели биологических систем: Сб. научн. тр. М.: Наука, 1971. - С. 123-125.

78. Смирнова, O.A. Математическая модель колебаний при инфекционном иммунитете / O.A. Смирнова, Н.В. Степанова // Колебательные явления в биологических и химических процессах: Сб. научн. тр. М.,1971, т.2. - С.247.

79. Степанова, Н.В. Математическая модель иммунодепрессии, вызываемой системным действием опухоли на организм / Н.В. Степанова, Д.С. Чернавский // Математические модели в иммунологии и медицине: Сб. научн. тр. М.: Мир, 1986. - С. 92-94.

80. Субботина, Т.И. Клиническое течение желчнокаменной болезни у лиц с алкогольным поражением печени / Т.И. Субботина // Вестник новых медицинских технологий. 1998. - T.V., №3-4. - С.77-78.

81. Субботина, Т.И. Морфологические и функциональные изменения печени как фактор патогенеза желчнокаменной болезни при микросфероцитарной анемии / Т.И. Субботина // Вестник новых медицинских технологий. 1998. - T.V., №1. — С.136-137.

82. Субботина, Т.И. Особенности компенсаторно-приспособительных реакций на уровне гепатоцитов при желчнокаменной болезни / Т.И. Субботина // Вестник новых медицинских технологий. 1998. - T.V., №2. - С.76-79.

83. Субботина, Т.И. Состояние ультраструктуры гепатоцитов при желчнокаменной болезни у лиц, страдающих алкоголизмом / Т.И. Субботина // Вестник новых медицинских технологий. 1998. - №2. - С.70-71.

84. Субботина, Т.И. Ультраструктурные изменения гепатоцитов как показатель тяжести функциональных нарушений печени / Т.И. Субботина // Вестник новых медицинских технологий. 1997. - №4. - С.42-45.

85. Субботина, Т.И. Ультраструктурные изменения гепатоцитов как фактор патогенеза желчнокаменной болезни / Т.И. Субботина // Материалы Международного конгресса «Медицинские технологии на рубеже веков». -Тула, 1998.- С.50.

86. Судаков, К.В. Общая теория функциональных систем / К.В. Судаков. М.: Медицина, 1984. - 224 с.

87. Федоров, С.Ю. К математическому и физическому моделированию процесса ингаляции в системе ингалятор-респираторный тракт./ С.Ю. Федоров, Б.А. Никаноров, A.A. Хадарцев // Материалы 5 Конгресса по пульмонологии. Пульмонология (приложение). 1995. — С.809.

88. Фильчакова, В.П. Математическое моделирование физиологических систем с учетом многопараметрических динамических изменений в состоянии патологии / В.П. Фильчакова, A.A. Яшин // Вестник новых медицинских технологий. 1995. - Т.2, №1-2. - С.21-27.

89. Хакен, Г. Синергетика: Иерархия неустойчивостей в самоорганизующихся системах и устройствах: Пер. с англ. / Г. Хакен. — М.: Мир, 1985.-423 с.

90. Ханин, М.А. Математические модели воспалительных процессов / М.А. Ханин // Вопр. Кибернетики. 1975. - вып. 12. - С.169-177.

91. Ханин, М.А. Математическая модель популяции микробактерий / М.А. Ханин, Л.И. Элькин. М.: Наука, 1976. - 152 с.

92. Хартман, Г. Современный факторный анализ / Г. Хартман. М.: Статистика, 1972.-244 с.

93. Чернавская, Н.М. Предельные циклы в фотосинтезе / Н.М. Чернавская, Д.С. Чернавский // Успехи физических наук. 1960. -T.XXII, вып.З. - 627с.

94. Чернавский, Д.С. Предельные циклы в фотосинтезе. / Д.С. Чернавский, Н.М. Чернавская // Колебательные процессы в биологических и химических системах: Сб. научн. тр. М.: Наука, 1967. -С.5.

95. Швитра, Д.И. Динамика физиологических систем / ДИ. Швитра. -Вильнюс: Мокслас, 1989. -169 с.

96. Шкарин, В.В. Анализ и прогнозирование гипотензивного эффекта медикаментозной терапии по данным суточного мониторирования артериального давления / В.В. Шкарин // Вестник новых медицинских технологий. 1999. - № 1. - С. 102-106.

97. Adam, J. A. Self-action and inhibition: a simple nonlinear model / J. A. Adam // Appl. Math. Lett. 1991. - 4, №2. - P.85-87.

98. An der Heiden, U. Delays in physiology systems / U. An der Heiden // J. Math. Biol. 1979. - №8. - P.345-364.

99. An der Heiden, U. The dynamics of production and destruction: Analytic insight into complex behavior / An der Heiden, U., Mackey V.C. // J. Math. Biol. -1982.- №16.- P.75-101.

100. An der Heiden, U. Stochastic properties of simple differential-delay equation. In Delay Equations, Approximation and Application, G. Meinardus and G. Nürnberger. Basel: Birkhauses, 1985. - P. 231-239.

101. Arnold, V.l. Small denominators. I. Mappings of the circumference onto itself / V.l. Arnold // Am. Math. Soc. Translations, Ser.2. 1965. - №42. - P.213-284.

102. Belleni, M. A. A mathematical model for human body temperature / M. A. Belleni, S. Totaro // Conf. Semin. Mat. Univ. Bari. 1990. - №235. - P.l-26.

103. Benett, S. Log-logistic regression models for survival data / S. Benett // Appl. Statist. 1983.- №2.- P.165-171.

104. Boiteux, A. Control of oscillating glycolysis of yeast by stochastic, periodic and steady source of substrate: a model and experimental study / A. Boiteux, A. Goldbeter, В. Hess // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1975. - №72. -P.3829-3833.

105. Carosso, V. Reaction-diffusion models for the spread of a class of infections diseases / V. Carosso // Proc. 2nd Eur. Symp. Math. Ind., Oberwolfach, Mach 1-7,1987: ESMIII. Stuttgart, Dordrecht, 1988. - P.181-198.

106. Cartwright, M.L. On non-linear differential equations of the second order. I. The equation y"-k(l-^)/y'+y=bAJc-cos(^+a), k large / M.L. Cartwright, J.E. Littlewood // J. London. Math. Soc. 1945. - №20. - P. 180-189.

107. Chaplain, M.A.J. A mathematical model for the production and secretion of tumour angiogenesis factor in tumours / M.A.J. Chaplain, B.D. Sleeman // IMA Math. Appl. Med. and Biol. 1990. - 7, №2. - P.93-108.

108. Chay, T.R. Bursting, beating and chaos in an excitable membrane model / T.R. Chay, J. Rinzel // Biophis. J. 1985. - №45. - P.357-366.

109. Dietz, K. Proportionate mixing models for age-dependent infection transmission / K. Dietz, D. Schenzle // J. Math. Biol. 1985. - 22, №1. - P. 117120.

110. Field, R.J. Oscillations in chemical systems. Limit cucle behavior in a model of a real chemical reaction / R.J. Field, R.M. Noyes // J. Chem. Phys. -1974.-№60.- P.1877-1884.

111. Glass, L. Pathological conditions resulting from instabilities in physiological control systems / L. Glass, M.C. Mackey // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1979.- №316. P.214-235.

112. Goodvin, B.C. Oscillatory behavior in enzymatic control processes / B.C. Goodvin // Adv. In Enzyme Regulation. 1965. - №3. - P.425-438.

113. Grodins, F.S. Control Theory and Biological Systems / F.S. Grodins. -New York: Columbia University Press, 1963. P. 355-367.

114. Hanusse, P. De 1'existence d'un cycle limit dans Involution des systemes ^ chimique ouverts / P. Hanusse // C. R. Acad. Sci. Paris, Ser. 1972. - P. 12451247.

115. Hastings, S.P. The existence of oscillatory solutions in the Field-Noyes model for the Belousov-Zhabotinskii reaction / S.P. Hastings, J.D. Marray // SIAM J. Appl. Math. 1975. - №28.- P.678-688.

116. Hirch, M.W. Differential Educations, Dynamical Systems and Jinear Algebra / M.W. Hirch, S. Smale. New York: Academic, 1974. - 322 p.

117. Hodgkin,A.L. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve / A.L. Hodgkin, A.F. Huxley //

118. J. Physiol. (Lond.). 1952. - №117 - P.500-544.

119. Hoppensteadt, F.C. Phase locking of biological clocks / F.C. Hoppensteadt, J. Keener // J. Math. Biol. 1982. - №15. - P.339-349.

120. Janardan, K.G. Log-linear models in a study of gall bladder disease / K.G. Janardan, S. Pandarinath // Biom. J. 1987. - 29, №2. - P. 189-197.

121. Keener, J.P. Global befurcation of a periodically forced oscillator / J.P. Keener, L. Glass //J. Math. Biol.- 1984.-№21.- P.175-190.

122. Khoo, M.C.K. Factors inducing periodic breathing in humans: A general model / M.C.K. Khoo, R.E. Kronauer, K.P. Strohl, A.S. Slutsky // J. Appl. Phisiol. 1982. - №53. - P.644-659.

123. Lara-Ochoa, F. Conflicting density dependent dynamics of a bacterial population / F. Lara-Ochoa, V. P. Bustos // Appl. Math. Lett. 1990. - 3, №4. -P.81-84.

124. Lasota, A. Ergonic problems in biology / A. Lasota // Asterisque. 1977. -№50.- P.239-250.

125. Lauffenburger, D. Traveling bands of chemotactic bacteria in the context of population growth / D. Lauffenburger, C.R. Kennedy // Aris R. Bull. Math. Biol. 1984. - 46, №1. - P. 19-40.

126. Lefever, R. Chemical instabilities and sustained oscillations / R. Lefever, ** G. Nicolis // J. Theor. Biol. 1971. - №30. - P.267-284.

127. Levinson, N. A second order differential equation with singular solutions /N. Levinson // Annals of Mathematics. 1949. - №50. - P.127-153.

128. Longobardo, G.S. Cheyne-Stokes breathing produced by a model of the human respirator system / G.S. Longobardo, N.S. Chemiack, A.P. Fishman // J. Appl. Phisiol. 1966. - №21. - P. 1839-1846.

129. Lotka, A.J. Analytical note on certain rhythmic relation in inorganic systems / A.J. Lotka // Proc. Nate. Acad. Sci. USA. 1920. - №6. - P.410-415.

130. Lotka, A.J. Contribution to the theory of periodic reactions / A.J. Lotka // J. Phys. Chem.- 1910. №14. - P.271-274.

131. Lotka, A.J. Undamped oscillations derived from the low of mass action / A.J. Lotka // J. Am. Chem. Soc. 1920. - №42. - P.1595-1599.

132. Mackey, M.C. Oscillation and chaos in physiological control systems / M.C. Mackey, L. Glass // Science. 1977. - №197. - P.287-289.

133. Marray, J.D. On a model for temporal oscillations in the Belousov-Zhabotinskii reaction / J.D. Marray // J. Chem. Phys. 1974. - №16. - P.3610-3613.

134. McAllister, R.E. Reconstruction of the electrical activity of cardiac Rurkinie fibers / R.E. McAllister, D. Noble, R.W. Tsien // J. Physiol. (Lond.). -1975.-№251.- P.l-59.

135. Milhorn, H.T. The Application of Control Theory to Physiological Systems / H.T. Milhorn. Philadelphia: W.B.Saunder, 1966. - 334 p.

136. Mono, J. General condusions: teleonomic mechanisms in cellular metabolism, growth and differentiation / J. Mono, F. Jacob // Gold spring Harbor Symp. Quant. Biol.-1961.- №26.- P.389-401.

137. Noble, D. Ionic mechanisms of rhythmic firing / D. Noble // Symp. Soc. Exp. Biol.-1983.-№37.- P.l-28.

138. Noble, D. The surprising heart. A review of recent progress in cardiac electrophysiology /D. Noble // J. Physiol. (Lond.). 1984. - №353. - P.l-50.

139. Noyes, R.M. Oscillatory chemical reactions / R.M. Noyes, R.J. Field // Ann. Rev. Phys. Chem. 1974. - №25. - P.95-119.

140. Olsen, R.J., Farkas, G. Conception intervals and the substitution of fertility over time. //J. Econometr. 1985. - 28, №1. - P.103-112.

141. Peters, H. Comportment chaotique d'une equation différentielle retardee /

142. H. Peters // C.R. Acad. Sei. Paris. 1980. - 290A. - P. 1119-1122.

143. Prigogine, I. Symmetry breaking instabilities in dissipative systems, II /

144. Prigogine, R. Lefever // J. Chem. Phys. 1968. - №48.- P.1665-1700.

145. Reich, J.G. Mathematical analysis of metabolic networks / J.G. Reich, E.E. Selkov // FEBS Lett.40, Suppl. 1974. - P. 119-127.

146. Richards, T.G., Tindall, V.R., Young, A. // Clinical Science. 1959. -№18. - 499p.

147. Saupe, D. Beschleunigte PL-Kontinuitatsmethoden und periodische Losungen parameterisierter. Differentialgleichungen mit Zeitverzogerung /

148. D. Saupe. FRG: Doctoral dissertation, University of Bremen, 1982. - 452 p.

149. Seelig, F.F. Chemical oscillations by substrate inhibition / F.F. Seelig // Z. Naturforseh. — 1976. №31a.- P.731-738.

150. Selkov, E.E. Self-oscillations in glycolisis. A symple kinetic model /

151. E.E. Selkov //Eur. J. Biochem. 1968.- №4.- P.79-86.

152. Smale, S. Differentialle dynamical systems / S. Smale // Bull. Am. Math. Soc. 1967. - №73. - P.748-817.

153. Stark, L.W. Neurological Control Systems: Studies in Bioengineering / L.W. Stark. New York: Plenum., 1968. - 258 p.

154. Thom, R. Topological models in biology. / R. Thom //In Towards a Theoretical Biology. 3: Drafts, ed. C.H. Waddington. Chicago: Aldine, 1970. -P.89-166.

155. Troy, W.C. The amplication before decay of perturbation around stable states in a model of the Zhabotinskii reactin / W.C. Troy, R.J. Field // SIAM J. Appl. Math. — 1977. №32.- P.306-322.

156. Ulm, K. Classification on the basis of successive observations / K. Ulm // Biometrics. 1984. - 40, №4. - P. 345-356.

157. Van der Pol, B. On relaxation oscillations / B. Van der Pol // Phil. Mag. 1926. - №2. - P.978-992.

158. Van der Pol, B. The heartbeat considered as a relaxation oscillation and an electrical model of the heart / B. Van der Pol,, J. Van der Mark // Phil. Mag. -1928. №6. - P.763-775.

159. Volterra, V. Variazione fluttuazione del numero d'individui in specie animali convivelnti / V. Volterra // Mem. Acad. Lincei. 1926. - №2. - P.31-113.

160. Walther, H.O. Dynamics of feedback systems with time lag / H.O. Walther // In Temporal Order, ed. L. Rensing and N.I. Jaeger. Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo: Springer-Verlag, 1985. - P.281-290.

161. Wazewska-Cryzewska, M. Matematyczne problemy dinamiki ukladu krwinck czerwonych / M. Wazewska-Cryzewska, A. Lasota // Roczniki Polskiego Njwarzystwa Mathematychnego, 3d ser., Matematyka Stosowana. 1976. - IV. -23-39.

162. Winfree, A.T. Resetting biological clocks / A.T. Winfree // Physics Today. 1975. - №24. - P.34-39.

163. Winfree, A.T. The Geometry of Biological Time / A.T. Winfree. New York: Spuinger Verlog, 1980. - P. 56-61.