автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.17, диссертация на тему:Разработка технологий и программно-аппаратного комплекса для внутрижелудочной рН-метрии

<1 ч

А/

На правах рукописи

0031Т0674

Ракитин Александр Борисович

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИЙ И ПРОГРАММНО-АППАРАТНОГО КОМПЛЕКСА ДЛЯ ВНУТРИЖЕЛУДОЧНОЙ рН-МЕТРИИ

Специальность 05 11 17 «Приборы, системы и изделия медицинского назначения»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

2 з (.:/ г, ¿г-

Москва-2008

003170674

Работа выполнена в ФГУ «Всероссийский научно-исследовательский и испытательный институ г медицинской техники» Росздравнадзора

Научный руководитель

кандидат технических наук Невский Дмитрий Ильич

Официальные оппоненты

дтн, профессор Бахир Витольд Михайлович д т н , профессор Парашин Владимир Борисович

Ведущая организация

ЗАО Научно-производственное предприятие «Исток-Система»

Защита состоится ¿выю>-<я ¿¿а-, / Л? 00 часов на заседании диссертационного совета Д 208 001 01 при ФГУ «Всероссийский научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники» Росздравнадзора (129301, Москва. ул Касаткина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Всероссийский научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники» Росздравнадзора

Автореферат разослан_

дата

Ученый секретарь диссертационного совета, к т н {> у Козловский Э Б

!. Обшая характеристика работы

Актуальность. Одними из наиболее распространенных заболеваний человека являются кислотозависимые заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКГ), такие как гаитроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь и др , которыми страдают в среднем около 10-20% взрослого населения Для качественной диагностики и подбора индивидуальных схем лечения этих заболеваний необходимы данные о наличии и выраженности кислотообразования в желудке В настоящее время наилучшим методом исследования секреторной функции желудка является внутрижелудочная рН-метрия, которая включена в современные отечественные и зарубежные стандарты лечения кислотозависи-мых заболеваний ЖКТ

рН-метрию проводят с помощью траксназального или перорального рН-зонда, измеряющего кислотность в исследуемых отделах ЖКТ Временные зависимости рН (рН-граммы) записываются регистрирующими устройствами и затем анализируются визуально или с помощью компьютерных программ Точность измерения кислотности - 0,2 рН Существуют различные эмпирические критерии, с помощью которых но рН-граммам судят об интенсивности кисло-тообразования ь желудке В некоторых случаях эти критерии введены формально и вызываю! дискуссии Поэтому неоднократно отмечалась актуальность выявления физически обоснованных взаимосвязей между уровнем рН и кисютообразованием в желудке, однако задача оставалась не решенной В то же время, компьютерная техника, используемая в приборах для внутрижелу-дочной рН-метрии, позволяет при анализе рН-грамм использовать достаточно с южные модели и алгоритмы, что было недоступно ранее Еще одним фактором коюрый необ\одимо учитывать при количественном анализе рН-грамм, является влияние нд показания рН-зонда резких неоднородностей рН вблизи стенок желудка Ранее работа внутрижелудочного рН-зонда в рН неоднородной среде никем не исследовалась

Таким образом, разработка новых более информативных технологий компьютерного анализа внутрижелудочных рН-грамм на основе физически обоснованных модеией и учитывающих особенности работы внутрижелудочного рН-зонда в рН неоднородной среде является актуальной задачей

Цель - разработать новые технологии внутрижелудочной рН-метрии и структуру компьютерного программно-аппаратного комплекса для внутрижелудочной рН-метрии, повышающих достоверность и клиническую ценность исследования для диагностики кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта

Направпение исследования

1 Разрабогка математической модели динамики рН при щелочном тесге Нолтера, позволяющей выявлять взаимосвязь между скоростью кислото-образования в желудке, щелочным временем и другими параметрами рН-граммы

2 Разработка автоматизированного метода анализа рН-грамм при выполнении щелочного теста

3 Исследование работы рН-зонда в рН неоднородной среде желудка

4 Исследование диффузии ионов водорода в желудочном соке и возникающих диффузионных потенциалов

5 Разработка структуры программно-аппартного комплекса для проведения внутрижелудочной рН-метрии и дополнительной оценкн скорости диффузии ионов водорода в желудочном соке

Методы исследования, достоверность и обоснованность результатов. В работе использованы экспериментальные и теоретические методы исследования Решения задач базируются на экспериментальных данных и ранее известных результатах Корректность предлагаемой математической модели и алгоритмов проверена на 37 рН-граммах, полученных с помощью прибора «Гастроскан-5М» в различных лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ)

На защиту выносятся

1 Математическая модель динамики рН при щелочном тесте Ноллера, впервые показавшая количественную взаимосвязь между скоростью кислото-образования в желудке, щелочным временем и другими параметрами рН-граммы в теле желудка

2 Алгоритмы компьютерного анализа внутрижелудочных рН-грамм на основе их аппроксимации математической моделью динамики рН при щелочном тесте методом наименьших квадратов и поиска минимума среднего квад-ратического отклонения в многомерном пространстье параметров, связанных с кислотообразованием в желудке

3 Два взаимно дополняющих подхода к исследованию работы внутриже-лудочного рН-зонда в среде с неоднородным рН Первый подход основан на измерении вольтамперных характеристик рН-зонда Второй - на экспериментальном моделировании контакта рН-зонда с жидкостями с разными рН

4 Результаты экспериментальных исследований, обнаруживших аномально низкую скорость диффузии ионов водорода в желудочном соке по сравнению с водными растворами соляной кислоты

5 Структура программно-аппаратного комплекса на базе прибора «Гаст-роскан-5М», которая позволяет повысить диагностическую информативность внутрижелудочной рН-метрии

6 Структура медицинских приборов для одновременного измерения рН и оценки скорости диффузии ионов водорода в желудочном соке больных в целях контроля за риском развития язвенной болезни

Научная новизна

1 Впервые установлено, что динамику рН в теле желудка при щелочном тесте можно описывать следующей математической моделью дифференциальным уравнением первого порядка, связывающим изменения концентрации ионов водорода и бикарбоната со скоростью поступления тестового раствора и

скоростью кислотообразования в желудке Аналитическое решение этого уравнения показало, что щелочное время пропорционально количеству тестового раствора и обратно пропорционально скорости кислотообразования, что согласуется с экспериментальными данными других авторов и подтверждает адекватность модели

2 Разработаны методы анализа внутрижелудочных рН-грамм с помощью аппроксимации экспериментальных данных зависимостями, определяемыми математической моделью и поиска минимума среднего квадратического отклонения аппроксимирующей функции в многомерном пространстве параметров моделей Это позволяет по рН-граммам вычислять параметры кислотообразования в желудке

3 Исследована работа сурьмяного внутрижелудочного рН-зонда в среде с неоднородным рН Измерены вольтамперные характеристики рН-зонда в растворе бикарбоната натрия и в желудочном соке, позволяющие рассчитывать зависимость показаний рН-зонда от соотношения площадей контакта с этими жидкостями С помощью экспериментального моделирования одновременного контакта рН-зонда с раствором бикарбоната натрия и желудочным соком получена зависимость показаний рН-зонда от рН желудочного сока в этих условиях Результаты позволи чн объяснить заниженный уровень рН при щелочном тесте

4 С помощью измерения диффузионных потенциалов впервые экспериментально обнаружена аномально низкая скорость диффузии ионов водорода в желудочном соке по сравнению с водными растворами соляной кислоты

Практическая полезность работы

1 Разработанные новые технологии анализа рН-1рамм и структура программно-аппаратного комплекса повышают клиническую ценность внутриже-лудочной рН-метрин, сокращая субъективный фактор при анализе рН-грамм и позволяя получать удельную скорость кислотообразования в желудке

2 Предложенный новый метод исследования желудочного сока на основе измерения диффузионно!о потенциала и рН используется для оценки риска развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Реализация результатов работы Разработанные новые технологии анализа внутрижелудочных рН-грамм адаптированы к использованию в составе отечественных компьютерных диагностических приборов для внутрижелудочной рН-метрии серии «Гастроскан», выпускаемых ЗАО НПП «Исток-Система»

Методика исследования подвижности ионов водорода в жеаудочном соке используется на кафедре №2 Военно-медицинской академии (г Санкт-Петербург) для исследования корреляций с заболеваниями ЖКТ

Апробация работы. Основные результаты работы и ее отдельные положения доклад! тались и получили положительную оценку на научных конференциях 4-я Научно-техническая конференция «Медико-технические технологии на страже здоровья» (Турция, г Анталия, 07-13 октября 2002), 6-я Научно-

техническая конференция «Медико-технические технологии на страже здоровья» (Греция, г Ираклион, 10-17 октября 2004), V Всероссийская конференция «Информационные технологии в медицине - 2004» (Москва, ВВЦ, 16-19 марга 2004), 7-я Научно-техническая конференция «Медико-технические технологии на страже здоровья» (Греция, г Салоники, 02-09 октября 2005), V Конференция гастроэнтерологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, Ростовский государственный медицинский университет, 27-28 апреля 2006) 8-я Научно-техническая конференция «Медико-технические технологии на страже здоровья» (Греция, о Родос, 24 сентября - 01 октября 2006), XXXIII Юбилейная сессия, посвященная 40-летию ЦНИИ Гастроэнтерологии и VII Съезд Научного общества гастроэнтерологов России «Болезнь и возраст» (Москва, Дом ученых, 20-23 марта 2007), VI Конференция гастроэнтерологов Южного федерального округа (Ессентуки, 26-27 апреля 2007), 9-я Научно-техническая конференция «Медико-технические технологии на страже здоровы» (Италия, о Сицилия, 0512 октября 2007)

Публикации, Основное содержание диссертации отражено в 15 научных работах, и патенте РФ на изобретение

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, заключения, библиографического списка, включающего 238 наименований Работа изложена на 190 страницах, содержит 75 рисунка, 22 таблицы

2 Краткое содержание работы

Во введении обоснована актуальность развития медицинских приборов для диагностики кислотозависимых заболеваний ЖКТ Сформулирована цель исследования, обоснованы новизна и практическая значимость результатов

В первой главе представлены данные о распространенности кислотозависимых заболеваний ЖКТ и роли кислотного фактора в их развитии Проведен анализ методов исследования кислотности желудочного сока Показано, что, несмотря на их многочисленность, в современной медицине основным методом является рН-метрия верхних отделов ЖКТ (внутрижслудочная рН-метрия)

Применяют следующие виды внутрижелудочной рН-метрии

1 Кратковременная рН-метрия (исследование динамики рН желудочною сока в ответ на различные препараты)

2 Суточное мониторирование рН различных отделов ЖКТ

3 Измерение пристеночного рН во время эндоскопии ЖКТ

Известно, что недостатком внутрижелудочной рН-метрии является отсутствие информации о количестве и скорости выделения кислоты в желудке

В разделе также изложены теоретические основы и методы измерения рН Представлен обзор основных технических средств, используемых для измерения рН

Показано, что для внутрижелудочной рН-метрии в настоящее время используются рН-зонды с сурьмяным измерительным электродом, вводимым в ЖКТ, и накожным хлоридсеребряным электродом сравнения

Во второй главе представлена новая технология анализа внутрижелу-дочных рН-грамм во время щелочного теста Ноллера, основанная на математической модели щелочного теста

Основным функциональным тестом при кратковременной внутрижелу-дочной рН-мегрии, является щелочной тест Ноллера (ЩТ) Он заключается в том, что пациенту через рот вводят в желудок 0,5-1 г бикарбоната натрия (пищевой соды), растворенного в 30 мл воды, и с помощью прибора для внутриже-лудочной рН-метрии регистрируют динамику рН в теле желудка В результате ввгдения щелочи происходит реакция нейтрализации соляной кислоты в желудочном соке №НСО, + НС1 -> №С1 + С02 + Н20, уровень рН повышается, а через, так называемое, щелочное время возвращается к исходному уровню из-за выделения соляной шслоты в желудке (рис 1) Щелочное время является основным параметром при Щ Г При анализе рН-грамм при ЩТ обычно используют трапециевидную аппроксимацию (рис 1), где щелочное время равно

Гщ=т4-т,

Рис 1 рН-грамма и аппроксимирующая трапециевидная функция при ЩТ

В настоящей диссертации разработан алгоритм нахождения параметров аппроксимирующей функции Ть Т2, Т,, Т4, Р,, Р2, Р-> (рис 1) методом наименьших квадратов путем минимизации по этим параметрам стандартного отклонения между аппроксимирующей функцией и измеренной рН-граммой

В дополнение к трапециевидной аппроксимации предложено использовать аппроксимацию на основе модели динамики рН при ЩТ

Для описания динамики рН вводится ионная функция 1(1), которая при избытке ЫаНСОт равна количеству молей №НСО„ а при избытке НС1 - количеству молей НС1 с обратным знаком Для ионной функции можно записать дифференциальное уравнение

<Н (1)

— = \vcx- и, '

(Н

где - скорость поступления в желудок ИаНСО, в моль/с, которая равна постоянной величине во Бремя поступления тестового раствора и нулю после окончания поступления, а - доля №НСОч, вступающая в реакцию в теле желудка (остальная часть задерживается в пищеводе или попадает в антральный отдьл), и - скорость выработки соляной кислоты в желудке в моль/с

Для постоянных а и и уравнение (1) имеет следующее решение

-С-Ча ^Д-^тЫ0-'^ при

у ^)-(^) Опри 1,«д+т<1<1„^ + 1с, (2)

-С'па при +

Ь , V (С'Н(

-с" ч

НГ1 / ,

(3)

1/де V - объем слизи и желудочного сока в складках в теле желудка, С ни - концентрация соляной кислоты в теле желудка до начала ЩТ, С'нс1 - концентрация соляной кислоты в теле желудка после окончания ЩТ, Ь - количество молей ИаНСОз в тестовом растворе, 1ВВСД - момент введения бикарбоната натрия (начало 1ЦТ), т=1У\У() - время, в течение которого тестовый раствор поступает в желудок, Тс - время нейтрализации тестового раствора в теле желудка (щелочное время) Щелочное время Тс, в формулах (2)-(3) в среднем на 30 % превышает щелочного времени Тщ, получаемое из трапециевидной аппроксимации

Вытекающая из модели обратно пропорционапьная зависимость (3) щелочного времени Тс от скорости кислотообразования и подтверждается экспериментальными данными других авторов

По ионной функции можно вычислять концентрацию сотяной кислоты Сна или бикарбоната натрия Сма1кхп

Сца = - 1/У при I < 0 или Склсот = 1/У при I > 0

и по известным формулам рассчитывать динамику рЫ

На рис 2 приведены примеры расчета рН-грамм по описанной модели для Ь = 6 ммоль (0,5 г бикарбоната натрия), а ~ 0,2 и разных вариантов С^нс^С^нсь V, и Варианты 1 и 2 соответствуют нормальному кислотообразова-нию, варианты 3 и 4 - гиперацидности Кривая 4 соответствует случаю, ко! да 0,5 г бикарбоната натрия не хватило, чтобы полностью нейтрализовать кислоту в теле желудка

рН

с?о у и

могь/л МП ММСПЬА)

003 01)9 0116"

Время (1) мин

Рис 2 Рассчитанные рН-граммы при различных величинах параметров Ошшд-О)

Описанную модель динамики рН при ЩТ можно использовать для аппроксимации измеренных рН-грамм Однако при этом необходимо учесть влияние неоднородности рН среды на работу измерительного электрода рН-

зонда, которое рассмотрено в главе 3 Для этого необходимо аппроксимирующую функцию Рм(1), полученную с помощью формул (2) и (3), ограничить величиной рНм, определяемой экспериментально из рН-граммы Пересчет выполняется следующим образом

в т 1Рм(0 прн рм(0^рНч,

рм(ОН „ „ „ (4)

[рНм при Рм(1)>рНч

Задача аппроксимации рН-граммы в этом случае сводится к нахождению минимума стандартного отклонения о между аппроксимирующей функцией Рм(0 и измеренной рН-граммой

1 -I[pH1-FM(1xA,,Cl'KI,Ci,r„^,^,T,t_,PHM)f

(5)

Минимум функции (5) находится по параметрам CjKi,C||CI,-^-,^-,T,tBBll,pH4 То,

что параметры a, u, V входят в выражение для FM в виде отношений u/V и а/V связано с инвариантностью выражения (2) к пропорциональным изменениям данных параметров

В связи со сложностью поиска минимума функции (5) сразу по 7-ми параметрам в настоящей работе задача разделена на два этапа На первом этапе проводится аппроксимация измеренных рН-грамм трапециевидной функцией Два параметра в выражении (5), а именно, рНм и С°ца исключаются из минимизации и вычисляются из трапециевидной аппроксимации Функция (5) упрощается до следующего вида

o(pHl,U,A,t,t„cJ = |—^¿[PH,-FM(iXAt,PHl,U,A,T,t_)f, (6)

i те U=u/V - удельная скорость кислотообразования, A=a/V, рН1 - уровень рН в конце ЩТ, соответствующий C\ju

Поиск минимума функции (6) в настоящей работе проводился методом «золотого сечения» в модернизации его применения к многомерной функции

Для отработки алгоритмов аппроксимации использовались 37 рН-грамм, полученные в различных ЛПУ на приборе «Гастроскан-5М» Моделирование проводилось с помощью языка Pascal Стандартное отклонение трапециевидной функции от измеренных величин рН составило в среднем 0,5 рН, а для модели ЩТ - 0,58 рН

Таким образом, с помощью предлагаемой модели динамики рН можно получать данные о скорости кислотообразования в желудке больного

В разделе 2 5 главы 2 анализируются проблемы оценки кислотообразующей функции желудка по данным 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии

Нормы кислотообразогания в желудке известны для базальных условий (в состоянии покоя натощак), поэтому сравнение с ними данных 24-часовых исследований, когда пациент ведет обычный образ жизни, дочжно учитывать,

чго прием пищи, дуоденогастральные рефлюксы и другие факторы, вызывают кратковременные подъемы рН, не связанные с кислотообразующей функции желудка Поэтому при 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии для оценки кислотообразующей функции желудка предлагается использовать медиану функции распределения рН, которая слабо зависит от амплитуды кратковременных аномальных отклонений На рис 3 представлен пример функции распределения рН в желудке, в котором медиана указывает на нормальный уровень кислотности, в то время, как среднее значение - на пониженную кислотность

1/рН Функция распределения значении рН 1 5 1 ^ ^_ медиана 1 8 рН

среднее значение 2 5 рН но рма

/

0 1 2 3 4 5 6 7 р Н

Рис 3 Пример функции распределения рН в желудке, полученной по 24-

часовой рН-грамме

В третьей главе приводятся результаты исследования работы внутриже-лудочного рН-зонда в рН неоднородной среде желудка

Задача связана с тем, что поверхность желудка изнутри покрыта слоем слизи толщиной около 0,5-1 мм Поверхность этого слоя, обращенная в просвет желудка, контактирует с желудочным соком с рН=-1 2, а в глубине у поверхности эпителия присутствуют ионы бикарбоната с рН-7-8 Поэтому измерительный электрод рН-зонда, имеющий размер в несколько мм, если он сильно прижимается к стенке желудка, может одновременно контактировать со средами с существенно различными рН Аналогично при 1_ЦТ измерительный электрод с одной стороны контактирует с кислым желудочным соком, а с другой стороны омывается раствором бикарбоната натрия с рН=8,3

В исследовании использованы два подхода Первый основан на измерении вольтамперных характеристик рН-зонда в исследуемых средах, второй - на моделировании рН неоднородной среды

На рис 4а схематически представлена ситуация, когда сурьмяный измерительный электрод у стенки желудка одновременно касается желудочного сока и раствора бикарбоната натрия, а также потенциалы, которые возникают на границах раздела сред Е[ - потенциал между сурьмяным электродом и желудочным соком, Е2 - потенциал между сурьмяным электродом и раствором бикарбоната натрия, Ед) - диффузионный потенциал между раствором бикарбоната натрия и желудочным соком, ЕД2 - диффузионный потенциал между бикарбонатом натрия и тканями тела человека, Е« - потенциал электрода сравнения Тонкими линиями на рис 4а показано соединение источников этих потенциалов в электрическую цепь

Величину рН определяют, измеряя напряжение иди между точками Л и В Экспериментально показано, что можно пренебречь диффузионными потенциалами Ед] и Ед2 и упростить эквивалентную электрическую схему (рис 46) Хотя через измерительный прибор (ИП) ток не идет, в цепи возникают внутренние токи, связанные с неравенством потенциалов Е] и Е2 Физически эго связано с замкнутой электрохимической цепью из трех элементов желудочный сок - сурьма - раствор ЫаНССЬ Появление токов на границах желудочный сок - сурьма и сурьма - бикарбонат натрия нарушает электрохимическое равновесие на этих границах и изменяет сами потенциалы Е| и Ео Для анализа этой цепи применен подход, используемый при исследованиях электрохимической коррозии дву \ контактирующих металлов в растворе, заключающийся в измерении вольтамперных (поляризационных) характеристик каждого металла в растворе и составления уравнения равновесия токов

(-Рьмят изперип« яьчаш э/ютроЗ

1 > ЖелуЗочныи 1 t 1

СОК. 1 D

-,---

HCl'

| ' 11

k-

, Ткачи тело — 1-r^-j

jnrK1l(.flL LpötbPBlr

d> d>

fr: Щ

Ф'

а) 6)

Рис 4 Схема одновременного контакта измерительного электрода рН-зонда с желудочным соком и раствором бикарбоната натрия и эквивалентные электрические схемы

Для схемы на рис 46 с помощью вольтамперных характеристик рН-зонда можно записать условие равновесия, когда токи, вызванные потенциалами на границах желудочный сок - сурьма и раствор ИаНССЬ - сурьма будут компен-сироват ь цру г друга

1 кс(иАв) х 5ЖС = -]вн(иАв) х 5БЦ, (7)

¡де }кс (13) и ]ьц (I)) - плотности электрического тока, проходящего через рН-зонд в желудочном соке и в растворе ЫаНСО,, в зависимости от напряжения и на рН-зонде, Бдс и 8Бц - площади контакта желудочного сока и раствора Ка-НСО, с измерительным электродом Зная функции ]жс(и,\и) и ^нС^ав). можно вычислить илв и его зависимость от площадей 8АС и Бы;

Эксперименгаиьно измеренные функции ^с (и) и ^н (и) представлены на рис 5 Вертикальным отрезком на 320 мВ показано условие равновесия (7) для равных площадей, горизонтальным - максимальная погрешность определения Идв

мкА/ ммг,'!

РссгоВор ИоНСРз

-15—

Рис 5 Вольтамперные характеристики рН-зонда в 0,2 М растворе Г>таНС05 и в желудочном соке с рН=1,4

Данный подход имеет свои ограничения, связанные с проблемами измерения малых токов Поэтому в настоящей работе использовался так же другой подход, основанный на экспериментальном моделировании контакта измерительного электрода с жидкостями с разными рН, а именно, с жел>дочным соком разной концентрации и 0,2 М раствором бикарбоната натрия На рис 6 представлена схема экспериментальной установки, в которой растворы с различным рН подводились к электродам рН-зонда с помощью капилляров Электродная паста, содержащая КС1, устраняла диффузионные потенциалы

Рис 6 Схема эксперимента

Результаты исследований представлены на рис 7, где по горизонтали отложено напряжение иж( , которое дает рН-зонд в желудочном соке, а по вертикали - напряжение иЛв, которое возникает при контакте с двумя растворами Линия 1 проведена через экспериментальные точки, в которых площади касания измерительного электрода с растворами бикарбоната натрия и желудочного сока были одинаковы Точка 2 рассчитана из уравнения (7) для равных площадей контакта по измеренным вольтамперным характеристикам (рис 5), штриховкой указана погрешность Крайняя левая точка линии 1 и точка 2 соответст-

вуют одинаковым условиям Видно хорошее соответствие между данными, полученными из разных экспериментов

иав, мВ^

500'

0 100 200 300 иже, мВ

Рис 7 Результаты экспериментальных исследований

Полученные результаты показывают обоснованность и необходимость введения формулы (4) в модель Щ1

В ра¡деле 3 2 главы 3 представлены экспериментальные исследования диффузии ионов водорода в желудочном соке

Известно что ионы водорода в водных растворах кислот имеют аномально высокую подвижность, так как происходит не только непосредственное движение ионов водорода (в составе иона шдроксония ЩО+), но и более быстрая цепная передача заряда от ионов к соседним молекулам воды Н20 и т д Индикатором аномальной подвижности ионов водорода служит диффузионный потенциал (ДП), возникающий при кошакте кислоты с другими растворами который измеряют с помощью электрохимической ячейки

Электрод сравн |Раствор 1||Раствор 2|Электрод сравн На рис 8 представлена схема измерения, использованная в настоящей работе, а в табл 1 результаты

хкктроч ь-рааиижя

■лектроцпая ти-та

Рис 8 Схема измерения диффузионного потенциала

Таблица 1

Измеренные величины диффузионного потенциала (НС1 - раствор соляной ки-

слоты с рН - 1,4, ЖС - сок желудочный натуральный «Эквин» с рН = 1.4)

№ Раствор 1 Раствор 2 Средняя величина ДП, мВ а, мВ

1 НС1 Вода 22,1 3,8

2 ЖС Вода -1,9 3,0

3 НС1 ЖС 26,6 4,6

Из табл 1 видно, что в ЖС в отличие от чистои соляной кислоты не возникает ДП при контакте с водой, а между соляной кислотой и ЖС имеется значительный ДП, несмотря на одинаковую активность ионов водорода (рН)

Отсутствие ДП на границе ЖС и воды указывает на то, что в ЖС более низкая скорость диффузии ионов водорода, чем в водных растворах соляной кислоты Возможно, это еще один защитный механизм, снижающий обратную диффузию ионов водорода в слизистую оболочку ЖКТ и предупреждающий ее повреждение Нарушение этого механизма может бьпь фактором риска развития язвенной болезни Эффект уменьшения подвижности ионов водорода при добавлении в раствор соляной кислоты некоторых органических соединений ранее был известен, однако в желудочном соке никем не отмечался

В четвертой главе представлена структура программно-аппаратного комплекса для внутрижелудочной рН-метрии с использованием новой технологии анализа рН-грамм при ЩТ на базе прибора «Гастроскан-5М» (рис 9)

Работа происходит в два этапа На первом этапе производится аппроксимация рН-грамм с помощью трапециевидной функции, а на втором - с помощью модели динамики рН при ЩТ

На первом этапе алгоритм А1 (рис 9) производит перебор параметров трапециевидной аппроксимации и передает в А2 параметры, которые в данный момент фиксируются, а в АЗ - диапазон изменения варьируемого параметра Алгоритмы А2 и АЗ подбирают наилучшую величину варьируемого параметра и передают его в А1 Алгоритм А1 фиксирует этот параметр и, повторяя описанные действия, варьирует следующий параметр После нескольких итераций вычисляются семь параметров трапециевидной функции Наибольший интерес для врачей представляют базальный уровень рН и щелочное время Тщ

Рассчитанные на первом этапе параметры трапециевидной функции используются на втором этапе в качестве начальных данных На втором этапе алгоритм А4 производит перебор параметров модели ЩТ и передает в А5 параметры модели ЩТ, которые в данным момент фиксируются, а в АЗ - диапазон изменения варьируемого параметра Алгоритмы А5 и АЗ подбирают наилучшую величину варьируемого параметра и передают его в А4 Алгоритм А.4 фиксирует этот параметр и, повторяя описанные действия, варьирует следующий параметр После нескольких итераций вычисляются пять параметров модели ЩТ Наибольший интерес представляют скорректированное щелочное время Тс и удельная скорость кислотообразования и Алгоритмы апробированы на рН-граммах, полученных с помощью прибора «Гастроскан-5М»

рНгроммо

Алгоритм расчета 1 зафиксированные I Алгоритм пидбора | отклонения | " параметры I 7 пс *

—- трапециевидной и-------*

Функции от _

; рН-граммы \А2

I функции

Варьщемыи параметр

"Г

Величина . отклонения

1

; Алгоритм

поиска минимума ! методом

, 'золотого сечения'

Диапазон варьируемого

ПИРОМРйвП_

1сч.ча минимума

Диапазон варьируемого параметра_

Точка минимуме

Варьируемый параметр

П

Величина отклонения

' Алгоритм расчета 1 ! отклонения —| модели ШТ от . оН-граммы \А5

Зафиксированные параметру

Параметры црапециедийнои функции

Алгоритм подбора \ 5" параметров модели ЩТ

Новые алгоритмы анализа рИ-грамм

Базапьный уровень рН щелочное бремя 1щ

Скорректированное щелочное врем 1

Чвепь иог, скорость кислстоодразования У=и/У

Рис. 9. Структура программно-аппаратного комплекса для исследования кислотообразующей функции желудка с помощью ЩТ: 1 - измерительный электрод рН в теле желудка, 2 — накожный электрод сравнения

Недостатком внутрижелудочной рН-метрии принято считать отсутствие данных о скорости выделения кислоты в желудке. Предложенные алгоритмы устраняют этот недостаток и тем самым повышают диагностическую информативность внутрижелудочной рН-метрии.

В разделе 4.4 главы 4 представлены структуры медицинских приборов, исследующих скорость диффузии ионов водорода в желудочном соке с помощью измерения ДП между желудочным соком и тестовой жидкостью.

Разработаны два варианта построения медицинской аппаратуры: а) для лабораторных исследований свойств желудочного сока после его аспирации; б) для внутрижелудочного исследования желудочного сока.

Схема лабораторной установки представлена на рис. 10.

Лабораторное устройство состоит из емкости 1, в которую помещают желудочный сок, емкости 2, в которую помещают тестовую жидкость, электрода сравнения 3 с измерительной диафрагмой 4, электрода сравнения 5 с измери-

тельной диафрагмой 6 и индикаторного электрода рН 7 Между емкостями 1 и 2 с помощью диафрагмы 8 формируется жидкостное соединение, на границах которого возникает ДП С помощью измерительного устройства измеряются напряжение ирН, используемое для определения рН, и диффузионный потенциал иДц В диссертации представлена структура микропроцессорной реализации измерительного устройства

Лабораторная установка предназначена для разовых измерений Для мониторинга состояния желудочного сока разработаны структурные схемы внут-рижелудочного зонда и микропроцессорного измеритетьного устройства

3. Заключение

1 Кислотозависимые заболевания (в первую очередь, гастроэзофаге-альная рефлюксная болезнь и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки) являются одними из самых распространенных патологий верхних отделов ЖКТ которыми страдают от 10 до 20% населения Для их адекватного лечения необходимо проводить исследование кислотообразующей функции желудка больного Так как существующие методы анализа рН-грамм не позволяют оценивать скорость кислотообразования в желудке, существует необходимость разработки новых технологий обработки данных внуприжел)дочной рН-метрии для повышения информативности метода

2 На основе анализа кислотно-щелочных реакций в теле желудка при щелочном тесте Ноллера, используемом в гастроэнтерологии для исследования кислотообразующей функции желудка, разработана математическая модель динамики рН в теле желудка, впервые показавшая количественную взаимосвязь между скоростью кислотообразования в желудке, щелочным временем и параметрами рН-граммы

3 Разработана технолог ия компьютерного анализа рН-грамм при щелочном тесте, позволяющая в автоматическом режиме с помощью математическом модели динамики рН и метода наименьших квадратов, вычислять удельную скорость кислотообразования в желудке и более точно, чем обычно, рассчитывать щелочное время Показано, что обычно используемые методы определения щелочного времени дают величину, заниженную в среднем на 30 %

4 Предложено для оценки кислотообразующей функции желудка по данным 24-часовой рН-метрии использовать не средний уровень рН, а медиану функции распределения рН, которая меньше зависит от аномальных отклоне-

ний в рН-граммах, связанных с приемом пищи, дуоденогастральным рефлюк-сом и друг ими возмущающими факторами

5 Разработаны два взаимно дополняющих подхода к анализу работы сурьмяного внутрижелудочного рН-зонда в среде с неоднородным рН Первый подход основан на измерении вольтамперных характеристик рН-зонда с последующим расчетом интересующих параметров Второй - на экспериментальном моделировании контакта рП-зонда с жидкостями с разными рН Первый подход позволяет более детально изучить зависимость напряжения на рН-зонде от соотношения площадей контакта с жидкостями, второй - зависимость от концентрации соляной кислоты в желудочном соке

6 На основе измерений диффузионных потенциалов впервые экспериментально обнаружена более низкая скорость диффузии ионов водорода в желудочном соке, чем в растворах соляной кислоты Пониженная скорость диффузии ионов водорода в желудочном соке, является еще одним, ранее не известным, фактором защиты от агрессивного воздействия соляной кислоты на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки Разработаны структуры медицинских приборов для исследования скорости диффузии ионов водорода в желудочном соке больных, в том числе совместно с измерением рН в целях контроля за риском развития язвенной болезни

7 Разработана структура программно-аппаратный комплекса на базе отечественного прибора «Гастроскан-5М», которая позволяет повысить диагностическую информативность данных внутрижелудочной рН-метрии При этом не требуется изменений аппаратной части прибора «Гастроскан-5М» и медицинских манипуляций с исследуемым больным Предлагаемые алгоритмы предназначены для дополнительной обработки рН-грамм и предоставления врачу новой информации о кислотообразующей функции желудка, содержащейся в рН-граммах

Публикации по теме диссертации

1 Ракитин Б В , Ракитин А Б Выявление пиков во внутрижелудочных рН-граммач // Медико-технические технологии на страже здоровья Сб докл -М Изд-во МГТУ им НЭ Баумана, 2002 - С 70

2 Ракитин Б В , Ракитин А Б Обработка внутрижелудочных рН-]рамм при щелочном тесте // Медико-технические технологии на страже здоровья Сб докл -М Изд-во МГТУ им НЭ Баумана, 2004 - С 79-80

3 Ракитин А Б , Ракитин Б В Оценка кислотообразующей функции желудка при 24-часовой рН-метрии // V Специализированная выставка и Всероссийская конференция «Информационные технологии в медицине - 2004», 16-19 марта 2004, Москва Тезисы докладов - М АРМИТ, 2004 - С 106-107

4 Ракитин А Б , Ракитин Б В Стандартизация обработки внутрижелудочных рНчрамм при щелочном тесте // V Специализированная выставка и Всероссийская конференция «Информационные технологии в медицине -2004», 16-19 марта 2004, Москва Тезисы докладов - М АРМИТ, 2004 - С

128-129

5 Михеев А Г , Ракитин А Б , Ракитин Б В Модель кислотопродуци-рующей функции желудка при щелочном тесте // Медико-технические технологии на страже здоровья Сб докл - М Изд-во МП У им Н Э Баумана, 2005 -С 106-107

6 Михеев А Г , Невский Д И , Ракитин А Б , Ракитин Б В Исследование динамики рН при щелочном тесте//Изв вузов Сев-Кавк регион Естеств науки Спецвыпуск 2006 - С 44-46

7 Невский Д И , Ракитин А Б , Ракитин Б В Исследование работы рН-зопда в неоднородной среде // Медико-технические технологии на сграже здоровья Сб докл - М Изд-во МГТУ им Н Э Баумана, 2006 - С 26-28

8 Ракитин Б В , Невский Д И , Ракитин А Б Диффузионный потенциал и подвижность ионов водорода в желудочном соке // Медико-техническис технологии на страже здоровья Сб докл - М Изд-во МГТУ им Н Э Баумана, 2006 - С 24-26

9 Невский ДИ, Ракитин АБ, Ракитин Б В Исследование работы вну грижелудочного рН-зонда в среде с неоднородным рН // Медицинская техника -2007 -№2 - С 17-19

10 Ракитин Б В , Невский Д И , Ракитин А Б Подвижность ионов водорода в желудочном соке // Тезисы VII съезда Научного общества гастроэнтерологов России, посвященного 40-летию ВНИИ гастроэнтерологии - ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва, 20-23 марта 2007 г - М Анахарсис, 2007 - С 19-20

11 Михеев А Г , Невский Д И , Ракитин А Б , Ракитин Б В Динамика рН в теле желудка при щелочном тесте // Тезисы VII съезда Научного общества гастроэнтерологов России, посвященного 40-летию ВНИИ гастроэнтерологии -ЦНИИ гастроэнтерочогии, Москва, 20-23 марта 2007 г - М Анахарсис, 2007 -С 91-93

12 Ракитин Б В , Невский Д И , Ракитин А Б Исследование подвижности ионов водорода в желудочном соке // Изв вузов Сев -Кавк регион Естеств науки Спецвыпуск «Проблемы гастроэнтерологии Юга России» 2007 -С 63-64

13 Невский Д И , Ракитин А Б , Ракитин Б В Анализ внутрижелудоч-ных рН-грамм при щелочном тесте // Медико-технические технологии на страже здоровья Сб докл -М Изд-во МГТУ им НЭ Баумана, 2007 - С 44-46

14 Ракитин Б В , Невскии Д И , Ракитин А Б Трифонов М М Способ и устройство для прогнозирования риска развития язвенной болезни Патент РФ на изобретение № 2318217, G01N 33/84, 2008

15 Невский Д И , Ракитин А Б , Ракитин Б В Анализ внутрижелудоч-ных рН-грамм при щелочном тесте // Медицинская техника - 2008 - №1 - С 23-27

16 Ракитин А Б Определение скорости кисчотообразования в желудке по рН-грамме при щелочном тесте // Гастроэнтерология Юга России Сб статей - Ростов-на-Дону Издательство АПСН Северо-Кавказского научного центра высшей школы ЮФУ, 2008 - С 36-40

Формат А5 Тираж 120 экз Цена договорная Заказ №933

Отпечатано в типографии «МастерЛайнПринт» тел 971-43-93, 725-04-73 www masierimes ru

Список обозначений и аббревиатур.

Введение.

Глава 1. Современные методы исследования желудочной секреции.

1.1. Роль исследования желудочной секреции в лечении кислотозависимых заболеваний.

1.2. Обзор методов исследования кислотности желудочного сока.

1.2.1. Титрационный метод.

1.2.2. Фракционное зондирование.

1.2.3. Беззондовое исследование желудочной секреции.

1.2.4. Диффузионный метод исследования кислотности желудочного сока.

1.2.5. Реогастрография.

1.2.6. Внутрижелудочная рН-метрия (история развития).

1.2.7. Современные медицинские методы исследования рН верхних отделов ЖКТ.

1.2.7.1. Кратковременная и экспресс рН-метрия.

1.2.7.2. Мониторирование рН.

1.2.7.3. Эндоскопическая рН-метрия.

1.3. рН-метрия. Технические и метрологические аспекты.

1.3.1. Определение рН.

1.3.2. Стандартные буферные растворы.

1.3.3. Потенциометрическое измерение рН.

1.3.4. Электроды сравнения.

1.3.5. Измерительные электроды.

1.3.6. Спектрофотометрическое измерение рН.

1.3.7. Индикаторные бумаги и тест-полоски.

1.4. Внутрижелудочные рН-зонды.

1.4.1. Основные требования к внутрижелудочным рН-зондам.

1.4.2. Точности и диапазон измерения рН-зондов.

1.5. Выводы.

Глава 2. Разработка математической модели кислотообразующей функции желудка и технологий обработки внутрижелудочных рН-грамм.

2.1. Анализ рН-грамм при кратковременной рН-метрии.

2.1.1. Щелочной тест Ноллера и его использование в клинической практике.

2.1.2. Анализ рН-грамм при щелочном тесте.

2.1.3. Анализ рН-грамм при ЩТ в приборе «Гастроскан-5М».

2.2. Анализ рН-граммы при щелочном тесте с использованием метода наименьших квадратов.

2.2.1. Аппроксимация рН-грамм методом наименьших квадратов.

2.2.2. Выбор метода поиска минимума функции нескольких переменных.

2.2.3. Аппроксимация экспериментальных рН-грамм.

2.3. Разработка модели кислотопродуцирующей функции желудка при щелочном тесте.

2.3.1. Разработка модели щелочного теста.

2.3.2. Сопоставление модели щелочного теста с экспериментальными данными

2.3.3. Аппроксимация рН-грамм с помощью модели ЩТ.

2.3.4. Анализ результатов применения модели ЩТ.

2.4. Выявление пиков во внутрижелудочных рН-граммах.

2.5. Оценка кислотообразующей функции желудка при 24-часовой рН-метрии

2.6. Выводы.

Глава 3. Экспериментальные исследования работы внутрижелудочного рН-зонда в рН неоднородной среде и диффузии ионов водорода в желудочном соке.

3.1. Исследования работы внутрижелудочного рН-зонда в рН неоднородной среде.

3.1.1. Конструкция внутрижелудочных рН-зондов.

3.1.2. Неоднородности рН в слизи и содержимом желудка.

3.1.3. Исследование работы рН-зонда с использованием вольтамперных характеристик.

3.1.3.1. Электрохимия сурьмяного электрода.

3.1.3.2. Модель работы сурьмяного электрода в рН неоднородной среде.

3.1.3.3. Измерение вольтамперных характеристик рН-зонда.

3.1.4. Экспериментальное моделирование работы рН-зонда в рН неоднородной среде.

3.1.5. Анализ результатов экспериментальных исследований.

3.2. Исследование диффузии ионов водорода в желудочном соке.

3.2.1. Роль диффузии ионов водорода как фактор риска развития язвенной^ болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

3.2.2. Взаимосвязь подвижности ионов водорода и диффузионного потенциала.

3.2.3. Экспериментальные исследования диффузионного потенциала желудочного сока.

3.3. Выводы.

Глава 4. Разработка программно-аппаратного комплекса для внутрижелудочной рН-метрии и нового метода исследования желудочного сока на основе измерения диффузионного потенциала.

4.1. Современные приборы для внутрижелудочной рН-метрии.

4.2. Прибор для кратковременной рН-метрии «Гастроскан-5М».

4.3. Структура программно-аппаратного комплекса для исследования кислотообразования в желудке с помощью щелочного теста Ноллера.

4.4. Структура медицинских приборов для исследования диффузии ионов водорода в желудочном соке и оценки риска развития язвенной болезни.

4.4.1. Лабораторная установка для исследования диффузии ионов водорода.

4.4.2. Внутрижелудочное исследование диффузии ионов водорода.

4.4.3. Способ и устройство для прогнозирования риска развития язвенной болезни.

4.5. Выводы.

Одними из наиболее распространенных заболеваний являются кислотоза-висимые заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), хронический гастрит и др., которыми страдают в среднем около 10-20% взрослого населения [56, 72, 88, 116, 118, 154].

Достижения фармакотерапии последних лет позволяют в короткие сроки добиваться успеха при лечении кислотозависимых заболеваний ЖКТ. Однако, для качественной-диагностики и подбора индивидуальных схем лечения этих заболеваний необходима информация о наличии и выраженности кислотообра-зования в желудке, а так же о возможной резистентности больного к действию лекарства [81, 88]. В настоящее время оценка секреторной функции желудка с использованием рН-метрии является наиболее информативной и совершенной. Внутрижелудочная рН-метрия рассматривается как самый физиологичный метод, поскольку не влияет на условия работы желудка, не стимулирует его сек реторную функцию, не провоцирует возникновение рефлюксов. Сегодня рН-метрия приобрела статус классического клинического метода, включенного в программы обучения студентов медицинских специальностей [57, 147].

В соответствии со сложившейся практикой, закрепленной в нормативных документах, под термином «внутрижелудочная рН-метрия» понимается рН-метрия всех верхних отделов ЖКТ, включая пищевод и двенадцатиперстную кишку.

Актуальность работы:

Внутрижелудочная рН-метрия включена в методические рекомендации по лечению кислотозависимых заболеваний Российской гастроэнтерологической ассоциации [55, 56], Научного общества гастроэнтерологов России [154] и гастроэнтерологических ассоциаций других стран, например, Американской гастроэнтерологической ассоциации [190] и Британского гастроэнтерологического общества [192, 193]. Внутрижелудочная рН-метрия входит в стандарты медицинской помощи больным язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, га-строэзофагальным рефлюксом, хроническим гастритом, дуоденитом, диспепсией, больным с термическими и химическими ожогами пищевода, с другими болезнями пищевода (пищевод Баретта), утвержденные Минздравсоцразвития России [128, 129, 130, 132, 134]. Приборы для рН-метрии включены в табельное оснащение городских поликлиник и поликлиник при городских больницах [133]. Учитывая г социальную важность этого направления, Минздравсоцразвития России приказом от 25 августа 2005 г. № 539 «О мерах по совершенствованию организации гастроэнтерологической помощи населению Российской Федерации» [131] установило, что к 2010 г. кабинеты и отделения гастроэнтерологии должны быть оснащены приборами для внутрижелудочной рН-метрии, а врачи-гастроэнетрологи должны уметь проводить рН-метрию верхних отделов пищеварительного тракта.Приказом Минздравсоцразвития России от 29 августа 2006 г. № 615 «О мерах по совершенствованию организации гастроэнтерологической помощи детскому населению Российской Федерации» [135] установлено, что приборами для внутрижелудочной рН-метрии должны быть оснащены отделения детской гастроэнтерологии и кабинеты врача-педиатра, оказывающего гастроэнтерологическую помощь детям.

Растущая потребность во внутрижелудочной рН-метрии в российском здравоохранении связана с тем, что российская медицинская "практика в этой области существенно отстает от медицинских стандартов развитых стран. Например, в соответствии с рекомендациями Британского гастроэнтерологического общества [192] только для диагностики ГЭРБ требуется примерно 125-130 суточных исследований рН в год на 100 тыс. чел. По приблизительным оценкам [100], в России для диагностики ГЭРБ в год на 100 тыс. чел. проводится в среднем 2 суточных исследования. Даже в Москве проводится только 11 суточных исследований на 100 тыс. чел. Выполнение мероприятий, принятых перечисленными выше приказами Минздравсоцразвития России, позволит ликвидировать сложившийся недостаток в количестве выполняемых исследований внут-рижелудочного рН. При этом медицинская промышленность должна обеспечить соответствующий количественный рост и качественное'улучшение в лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ) парка приборов для внутрижелу-дочной рН-метрии.

В последние 10-15 лет в России и за рубежом внутрижелудочную рН-метрию проводят в основном с использованием компьютерных систем, которые позволяют не только измерять уровень рН, но и рассчитывать параметры, характеризующие кислотообразующую функцию желудка [88, 223]. рН-метрию проводят с помощью трансназального или перорального рН-зонда, измеряющего кислотность в исследуемых отделах ЖКТ. Временные зависимости рН (рН-граммы) записываются регистрирующими устройствами и затем анализируются визуально или с помощью компьютерных программ. Точность измерения кислотности - 0,2 рН. Существуют различные эмпирические критерии, с помощью которых по рН-граммам судят об интенсивности кисло-тообразования в желудке. В некоторых случаях эти критерии введены формально и вызывают дискуссии. Поэтому неоднократно отмечалась актуальность выявления физически обоснованных взаимосвязей между уровнем рН и кислотообразованием в желудке [31, 36], однако задача оставалась не решенной. В то же время, компьютерная техника, используемая в приборах для внут-рижелудочной рН-метрии, позволяет при анализе рН-грамм использовать достаточно сложные модели и алгоритмы, что было недоступно ранее. Еще одним фактором, который необходимо учитывать при количественном анализе рН-грамм, является влияние на показания рН-зонда резких неоднородностей рН вблизи стенок желудка. Ранее работа внутрижелудочного рН-зонда в рН неоднородной среде никем не исследовалась.

Это делает актуальным разработку новых более информативных технологий анализа результатов исследования внутрижелудочной кислотности, которые могут быть реализованы в компьютерных приборах.

11

Цель работы:

Разработка новых технологий обработки рН-грамм и структуры компьютерных программно-аппаратных комплексов для внутрижелудочной рН-метрии, повышающих достоверность и клиническую ценность исследования для диагностики кислотозависимых заболеваний ЖКТ.

Для осуществления этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Проведение анализа современных методов внутрижелудочной рН-метрии, применяемых для диагностики кислотозависимых заболеваний, технологий анализа рН-грамм, и приборов используемых для этих целей.

2. Разработка математической модели динамики рН при щелочном тесте Ноллера, позволяющей выявлять взаимосвязь между скоростью кислотоI образования в желудке, щелочным временем и другими параметрами рН-граммы.

3. Разработка автоматизированного метода анализа рН-грамм при выполнении щелочного теста.

4. Исследование работы рН-зондов в рН неоднородной среде желудка.

5. Исследование подвижности ионов водорода в желудочном соке и возникающих диффузионных потенциалов.

6. Разработка структуры программно-аппартного комплекса для про> ведения внутрижелудочной рН-метрии и дополнительной оценки скорости диффузии ионов водорода в желудочном соке.

Научная новизна:

1. Впервые установлено, что динамику рН в теле желудка при щелочном I тесте Ноллера можно описывать математической моделью: дифференциальным уравнением первого порядка, связывающим изменения концентрации ионов водорода и бикарбоната натрия со скоростью поступления тестового раствора и скоростью кислотообразования в желудке. Аналитическое решение этого урав1

Е. нения показало, что щелочное время пропорционально количеству тестового раствора и обратно пропорционально скорости кислотообразования.

2. Разработаны методы анализа внутрижелудочных рН-грамм с помощью аппроксимации экспериментальных данных зависимостями, определяемыми математическими моделями, и поиска минимума-среднеквадратического отклонения аппроксимирующей функции в многомерном пространстве параметров моделей.

3. Впервые проведены исследования работы сурьмяного измерительного электрода внутрижелудочного рН-зонда в среде с неоднородным рН. С помощью измеренных вольтамперных характеристик рН-зонда в растворе бикарбоната натрия и в желудочном соке рассчитана зависимость показаний рН-зонда от соотношения площадей контакта с этими жидкостями. С помощью экспериментального моделирования одновременного контакта рН-зонда с раствором бикарбоната натрия-и желудочным соком получена зависимость показаний рН-зонда от рН желудочного сока.

4. Впервые экспериментально обнаружено отсутствие аномальной подвижности ионов* водорода в желудочном соке, такой как в обычных водных растворах соляной кислоты. Пониженная подвижность ионов водорода в желудочном соке, влияющая на скорость обратной диффузии ионов водорода в слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, является еще одним, ранее не известным, фактором защиты от агрессивного воздействия соляной кислоты.

Практическая значимость:

1. Разработаны технологии обработки рН-грамм в компьютерных приборах для внутрижелудочной рН-метрии, основанные на математической модели динамики рН при щелочном тесте Ноллера, позволяющие выявлять взаимосвязь между скоростью кислотообразования в желудке, щелочным временем и другими параметрами рН-граммы. Получаемая из рН-грамм дополнительная информация о кислотообразующей функции желудка повышает клиническую ценность внутрижелудочной рН-метрии.

2. Разработана структура программно-аппаратного комплекса, которая позволяет повысить диагностическую информативность данных внутрижелудочной рН-метрии.

3.Разработан новый метод исследования желудочного сока на основе измерения рН и диффузионного потенциала, позволяющий оценивать риск развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

4. Разработаны структура новых медицинских приборов для контроля за риском развития язвенной болезни, основанных на одновременном исследовании рН и подвижности ионов водорода в желудочном соке.

Внедрение:

Разработанные в настоящей диссертации технологии обработки рН-грамм и структура программно-аппаратного комплекса использованы при модернизации компьютерного прибора «Гастроскан-5М», выпускаемого ведущим производителем приборов для внутрижелудочной рН-метрии в России ЗАО НПП «Исток-Система». ;х>

Положения, выносимые на защиту:

1. Математическая модель динамики рН при щелочном тесте Ноллера, впервые показавшая количественную взаимосвязь между скоростью кислото-образования в желудке, щелочным временем и другими параметрами рН-граммы в теле желудка.

2. Алгоритмы компьютерного анализа внутрижелудочных рН-грамм на основе их аппроксимации математической моделью динамики рН при щелочном тесте Ноллера методом наименьших квадратов и поиска минимума среднего квадратического отклонения в многомерном пространстве параметров, связанных с кислотообразованием в желудке.

3. Два взаимно дополняющих подхода к исследованию работы сурьмяного внутрижелудочного рН-зонда в среде с неоднородным рН. Первый подход основан на измерении вольтамперных характеристик рН-зонда. Второй - на экспериментальном моделировании контакта рН-зонда с жидкостями с разным рН. Первый подход позволяет более детально изучить зависимость от соотношения площадей контакта с жидкостями, второй - зависимость от концентрации соляной кислоты в желудочном соке.

4. Результаты экспериментальных исследований, обнаруживших отсутствие аномальной подвижности ионов водорода в желудочном1 соке, такой как в, обычных водных растворах соляной кислоты.

5. Структура1 программно-аппаратного комплекса на базе отечественного прибора- «Гастроскан-5М», выпускаемого НПП «Исток-Система», которая позволяет повысить диагностическую, информативность данных внутрижелудоч-ной рН-метрии.

6. Структура медицинских приборов для одновременного исследования рН и оценки скорости диффузии ионов водорода в желудочном соке больных в целях контроля за риском развития язвенной болезни.

Основные положения работы докладывались и обсуждались на следующих научных конференциях:

1. 4-я Научно-техническая конференция «Медико-технические технологии на страже здоровья», Турция, г. Анталия, 07-13 октября 2002.

2. 6-я Научно-техническая конференция «Медико-технические технологии на страже здоровья», Греция, г. Ираклион, 10-17 октября 2004.

3. V Всероссийская конференция «Информационные технологии-в медицине - 2004», Москва, ВВЦ, 16-19 марта 2004.

4. 7-я Научно-техническая конференция «Медико-технические технологии на страже здоровья», Греция, г. Салоники, 02-09 октября 2005.

5. V Конференция гастроэнтерологов Южного федерального округа, Ростов-на-Дону, Ростовский государственный медицинский университет, 27-28 апреля 2006.

6. 8-я Научно-техническая конференция «Медико-технические технологии на страже здоровья», Греция, о. Родос, 24 сентября - 01 октября 2006.

7. XXXIII Юбилейная сессия, посвященная 40-летию ЦНИИ Гастроэнтерологии и VII Съезд Научного общества гастроэнтерологов России «Болезнь и возраст», Москва, Домтученых, 20-23 марта 2007.

8. VI Конференция гастроэнтерологов Южного федерального округа, Ессентуки, 26-27 апреля 2007.

9. 9-я Научно-техническая конференция «Медико-технические технологии на страже здоровья», Италия, о. Сицилия, 5-12 октября 2007.

Объем и структура работы:

Диссертация изложена на 190 страницах, включает введение, обзор современных методов исследования желудочной секреции, разработку математической^ модели кислотообразующей функции желудка и технологий обработки внутрижелудочных рН-грамм, описание экспериментальных исследований работы внутрижелудочных рН-зондов в рН неоднородной среде и подвижности ионов водорода в желудочном соке, разработку программно-аппаратного комплекса для внутрижелудочной рН-метрии и нового метода исследования желудочного сока на основе измерения диффузионного потенциала и заключение. Литературный указатель включает 238 источников информации. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 75 рисунками.

4.5. Выводы

1. Современные приборы для внутрижелудочной рН-метрии, выпускаемые отечественным (HlIII «Исток-Система») и зарубежными производителями, как правило, основаны на зондовом измерении pH и дальнейшей компьютерной обработке рН-грамм за все время исследования. Поэтому разработка новых алгоритмов, извлекающих из рН-грамм дополнительную информацию о кислотообразующей функции желудка, является важной и актуальной'задачей.

2. В настоящей главе разработана структура программно-аппаратный комплекса на базе отечественного прибора «Гастроскан-5М», которая позволяет повысить диагностическую информативность данных внутрижелудочной» рН-метрии. При этом не требуется изменений аппаратной части прибора «Гаст-роскан-5М» и медицинских манипуляций с исследуемым больным. Предлагаемые алгоритмы предназначены для« дополнительной обработки рН-грамм и, предоставления врачу новой информации о кислотообразующей^ функции желудка, содержащейся в рН-граммах и в настоящее время.

3. Разработаны структуры медицинских приборов для исследования ско- , рости диффузии ионов водорода с помощью измерения диффузионных потенциалов в желудочном соке больных в целях контроля за* риском развития язвенной болезни. В основе приборов лежит впервые обнаруженная в настоящей работе аномально низкая скорость диффузии ионов водорода в желудочном соке в норме, по сравнению с водными растворами соляной кислоты. Разработаны варианты микропроцессорной реализации измерительных устройств этих приборов: для лабораторной установки, выполняющей одномоментные исследования, и для прибора с внутрижелудочным зондом, проводящего мониторинг состояния желудочного сока.

165

Заключение

1. Кислотозависимые заболевания (в первую очередь, гастроэзофаге-альная рефлюксная болезнь и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки) являются одними из самых распространенных патологий верхних отделов ЖКТ, которыми страдают от 10 до 20% населения. Для их адекватного лечения необходимо проводить исследование кислотообразующей функции желудка больного. Так как существующие методы анализа рН-грамм не позволяют оценивать скорость кислотообразования в желудке, существует необходимость разработки новых технологий обработки данных внутрижелудочной рН-метрии для повышения информативности метода.

2. На основе анализа кислотно-щелочных реакций в теле желудка при щелочном тесте Ноллера, используемом в гастроэнтерологии для исследования кислотообразующей функции желудка, разработана математическая модель динамики рН в теле желудка, впервые показавшая количественную взаимосвязь между скоростью кислотообразования в желудке, щелочным временем и пара. метрами рН-граммы.

3. Разработана технология компьютерного анализа рН-грамм при щелочном тесте, позволяющая в автоматическом режиме с помощью математической модели динамики рН и метода наименьших квадратов, вычислять удельную скорость кислотообразования в желудке и более точно, чем обычно, рассчитывать щелочное время. Показано, что обычно используемые методы определения щелочного времени дают величину, заниженную в среднем на 30 %.

4. Разработан алгоритм расчета пиков во внутрижелудочных рН-граммах при дуоденогастральном рефлюксе, учитывающий изменение среднего уровня рН и случайных флуктуаций рН в антральном отделе желудка.

5. Предложено для оценки кислотообразующей функции желудка по данным 24-часовой рН-метрии использовать не средний уровень рН, а медиану функции распределения рН, которая меньше зависит от аномальных отклонений в рН-граммах, связанных с приемом пищи, дуоденогастральным рефлюк-сом и другими возмущающими факторами.

6. Разработаны два взаимно дополняющих подхода к анализу работы сурьмяного внутрижелудочного рН-зонда в среде с неоднородным рН. Первый подход основан на измерении вольтамперных характеристик рН-зонда с последующим расчетом интересующих параметров. Второй - на экспериментальном моделировании контакта рН-зонда с жидкостями с разными рН. Первый подход позволяет более детально изучить зависимость напряжения, на рН-зонде от соотношения площадей контакта с жидкостями, второй — зависимость от концентрации соляной кислоты в желудочном соке.

7. На основе измерений диффузионных потенциалов впервые экспериментально-обнаружена более низкая скорость диффузии ионов водорода в желудочном соке, чем в растворах соляной кислоты. Пониженная скорость диффузии ионов водорода в-желудочном соке, является еще одним, ранее не известным, фактором защиты от агрессивного воздействия соляной кислоты- на. слизистую- оболочку желудка- и двенадцатиперстной кишки. Разработаны-структуры медицинских приборов для исследования скорости диффузии, ионов водорода в желудочном, соке больных в целях контроля за риском развития, яз-.-венной болезни.

8. Разработана структура программно-аппаратный комплекса на базе отечественного прибора «Гастроскан-5М», котор ая позволяет повысить диагностическую информативность данных внутрижелудочной рН-метрии. При этом не требуется изменений аппаратной части прибора «Гастроскан-5М» и медицинских манипуляций с исследуемым больным. Предлагаемые алгоритмы предназначены для- дополнительной обработки рН-грамм и предоставления-врачу новой информации о кислотообразующей функции желудка, содержащейся в рН-граммах.

Автор выражает благодарность научному руководителю к.т.н. Д.И. Невскому за руководство, внимание и помощь при выполнении настоящей работы, а так же руководству Научно-производственного предприятия «Исток-Система» за содействие в проведении настоящих исследований.

1. Абакарова O.P. Электрод для измерения рН в тканях. Патент RU 2007118, А61В5/05, 1994.

2. Агафонова Г. А., Холопов А.П. Математическая обработка рН-гастрограмм и определение индекса ощелачивания // Лаб. дело. — 1986. — №6.-С. 350-352.

3. Антропов Л.И. Теоретическая электрохимия. М.: Высш. шк., 1969. - 512 с.

4. Аристов И.В., Бобрешова О.В., Елисеев С.Я., Кулинцов П.И. Подвижности ионов глицина и аланина в солянокислых водных растворах при 25 С // Электрохимия. 2000. - Т. 36, № 3. - С. 361-364.

5. Армстронг Ф.А. Вольтамперометрия белковых пленок: выяснение механизмов биологического окисления и восстановления // Электрохимия. -2002.-Т. 38,№1.-С. 58-73.

6. Ацидогастрометр АГМ-05К («Гастроскан-5М»). Руководство по эксплуатации. КЯШГ 941161.001 РЭ. 2005. - 13 с.

7. Бабский Е.Б., Сорин A.M., Давыдов С.Н. Приборы эндорадиозондирова-ния. -М.: Наука, 1975. 175 с.

8. Батыгин В.Н., Девятков Н.Д., Линар Е.Ю., Макеева Н.С., Новоселец С.А. Зонд для определения активности водородных ионов биологических сред. Авторское свидетельство на изобретение № 296346, 1969.

9. Байрамов В.М: Основы электрохимии. М.: ИЦ Академия, 2005. - 240 с.

10. Бейтс Р. Определение рН. Теория и практика / пер. с англ. Изд. 2-е, испр. Л.: Химия, 1972. - 400 с.

11. Бейтуганова И.М., Чучалин А.Г. Рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма // Российский медицинский журнал. 1998. - Том 6. - № 17. - С. 11021107.

12. Белоусов A.C. Дифференциальная диагностика болезней органов пищеварения: М.: Медицина, 1984. - 288 с.

13. Белоусов A.C., Водолагин В.Д., Жаков В.ГГ. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение болезней органов пищеварения. М.: Медицина,- 2002. - 424 с.

14. Бельмер C.B., Гасилина Т.В., Коваленко< A.A. Методы оценки индивидуальной эффективности антацидных и антисекреторных препаратов в детской гастроэнтерологии (опыт работы). М.: РГМУ, 2001. — 32 с.

15. Беспалов А.Н., Отт A.A., Коваленко Т.С. и др. Клинико-функциональные аспекты применения минеральной воды «Белокурихинская-восточная-2» в комплексном лечении больных ГЭРБ // РЖГТК. 2007. - Том XVÏÏI - № 5. — Приложение № 30. - С. 5.

16. Бетти А.Д. Диагностические тесты в гастроэнтерологии / Пер. с англ: — М.: Медицина, 1995. 224 с.

17. Бобрешова О.В., Аристов И.В., Кулинцов П.И. и др. Транспорт аминокислот в электромембранных системах // Мембраны. — 2000. № 7.

18. Болыпова Т.А., и др. Основы аналитической химии. Кн. 1. — М.: Высш. шк., 2002.-351 с.

19. Бонд А., Инцельт Д., и др. Электроаналитические методы. Теория и практика /под. ред. Ф. Шольца; пер. с англ. под ред. В.Н. Майстренко. М.: Бином, 2006.-326 с.

20. Борзяк Э.И., Волкова Л.И., Добровольская Е.А. и др. Анатомия человека. В двух томах. Т 1. Под ред. Сапина М.Р. М.: Медицина, 1997. - 544 с.

21. Будник Ю.Б. Возможности коррекции нарушенных функций желудка у больных язвенной болезнью антагонистами кальция и бета-адреноблокаторами. Дис. канд. мед. наук, Пермь, 1996.

22. Будников Г.К., Майстренко В.Н., Вяселев М:Р. Основы, современного электрохимического анализа — М.: Мир: Бином ЛЗ, 2003. — 592 с.

23. Булатов М.И. Примеры теоретических расчетов в химическом анализе. — Л.: ЛТИ, 1972.

24. Буслов В.А., Яковлев С.Л. Численные методы. Кн. 1. Исследование функций. СПб: СПбГУ, 2001. - 59 с.

25. Бут Ю.С., Разгуляев М.Е., Барабанов В.И., Бут Н.И. Устройство для рН-измерений в полых органах. Патент 1Ш 2063697, А61В5/00, 1996.

26. Вербжицкий Ф.Р., Циммерман Я.С. О графическом изображении результатов измерения внутрижелудочного рН электрометрическим способом // Казанский медицинский журнал. 1979. - №1. - С. 76-78.

27. Вербжицкий Ф.Р., Циммерман Я.С. Интрагастральная рН-метрия и пути повышения ее информативности^// Клин. мед. 1991. - №10. - С. 100-102.

28. Геллер Л.И:, Геллер А.Л. Статистическая оценка результатов внутриже-лудочной рН-метрии // Лабораторное дело. 1987. - №2. - С. 31-33.

29. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М., Практика, 1998.-459 с.

30. Гнусаев С. Фí,.IfeaнoвшИí.И{vAпeIraeнкo?Ю;^C.^Диaraocтикaíгacтpoэзoфa геального рефлюкса; при заболеваниях верхних отделов пищеварительног тракта у детей (пособие для врачей). Тверь: 2003. — 52 с.

31. Григорьева A.B. Желудочно-кишечный тракт как среда обитания бакт рий7/ Раздел 1. Морфология желудочно-кишечного биотопа; Киев-Москх 2004.-С. 124. }.

32. Девятков Н.Д.; КалюжныйВ.Н:;МатафоноваЛ.Ф.; Цыкин A.B.; Яковл Г.А. pH-зонд. Патент RU 2008035, A61N1/04, 1994.

33. Джахая H.JI., Трухманов A.C., Ивашкин В.Т. Современные возможности суточного мониторирования pH в пищеводе в диагностике и лечении больных с ГЭРБ // РЖГТК. 2007. - Том XVII. - № 5. - Приложение № 30. - С. 6.

34. Добреньков Г.А., Головин В.А. В редакцию «Казанского медицинского журнала» // Казанский медицинский журнал. — 1979: — №1. — С. 78-79.

35. Дронова О.Б., Мищенко А.Н. Варианты рН-грамм у больных гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезнью // РЖГГК. 2007. - Том XVII. — № 5. — Приложение № 30. - С. 6.

36. Дубинская Т.К., Волова A.B., Разживина A.A., Никишина Е.И. Кислото-продукция желудка и методы её определения. Учебное пособие. M.: РМА-ПО, 2004.-28 с.

37. Жан И., Чи К., Нильсен Е.У., Хансен А.Г., Андерсен Е.Е.Т., Вакербарт X., Ульструп Е. Организованные монослои биологически активных макромолекул на поверхности Au(l 11)-электрода // Электрохимия. 2002. - Т. 38, № 1. - --С. 79-89.

38. Заика C.B. Общность и отличия эрозивной и неэрозивной формы гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни (по данным суточного эзофаго-рН-мониторинга) // РЖГГК. 2007. - Том XVII. - № 5. - Приложение № 30. - С. 8.

39. Золотов Ю.А., Дорохова E.H., Фадеева В.И. и др Основы аналитической химии. Кн. 1.М:, 2002.

40. Ивашкин В.Т. Сравнительное изучение интенсивности кислотообразова-ния в желудке радиотелеметрическим и зондовым методами // Врачебное дело. 1975. -№12. - С. 37-40.

41. Ивашкин В.Т., Трухманов A.C. Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика, лечение. М'. — 2000.

42. Ивашкин В.Т. (под ред.) Клинические рекомендации: Гастроэнтерология / под ред. В.Т. Ивашкина. М.: ГЭОТАР-Медия, 2006. - 208 с.

43. Ивашкин В.Т., Шептулин A.A., Баранская Е.К. и др: Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни: Методическое пособие для врачей. — М.: Российская гастроэнтерологическая ассоциация, 2002.

44. Ивашкин В.Т., Шептулин A.A., Трухманов-A.C. и, др. Рекомендации по обследованию и леченикг больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: Пособие для врачей. М.: Российская-гастроэнтерологическая ассоциация, 2001. - 19 с.

45. Ивашкин В.Т. Пропедевтика внутренних болезней: Учебн. пособие / под ред. акад. РАМН В.Т. Ивашкина, проф. A.A. Шептулина. — М.:МЕДпресс-информ, 2007. 240 с.

46. Ильченко A.A., Селезнева Э.Я.* Компьютерная рН-метрия желудка и пищевода. Клиническое значение метода: Методические рекомендации № 15. М:, 2001

47. Исаков В.А. Новая парадигма ГЭРБ и длительная терапия ингибиторами-!' протонного насоса // Терапевтическая гастроэнтерология. 2006. - №4. — С. 53-58.

48. Калиткин H.H. Численные методы. М.: Наука, 1978. - 512 с.

49. Капралов Н.В., Шоломицкая И.А., Колтунчик Л.В. Эффективность Алма-геля Нео при комбинированной-терапии дуоденальных язв по результатам интрагастрального рН-мониторинга // Сучасна гастроентеролопя. 2004. — №3. - С. 68-71.

50. Картавенко И.М., Яковлев Г.А., Лапина Т.Л., Ивашкин В.Т. pH-зонд. Патент РФ на полезную модель № 62331 с приоритетом от 01.12.2006 г.

51. Корниенко Е.А., Дмитриенко М.А., Никулин Ю.А., Филюшкина Е.И., Филюшкин И.П. Применение медицинской техники при функциональнойдиагностике в гастроэнтерологии. Учебно-методическое пособие. — СПб.: 2006. -104 С.

52. Коровин Н.В. Общая химия: Учеб. для технических направо и спец. вузов.- М.: Высш. шк., 2004. 557 с.

53. Коротько Г.Г., Фаустов JI.A. Функциональные и* морфологические аспекты язвенной болезни (новое направление в диагностике и лечении заболевания). Краснодар, 2002. - 156 с.

54. Корыта И., Дворжак И:, Богачкова В: Электрохимия / пер. с чеш. М.: Мир, 1977.

55. Крылова Н.В:, Соболева Т.М. Пищеварительная и дыхательная:системы: Анатомия человека в схемах и,рисунках: Атлас-пособие. М.: Изд-во РУДН, 2006.-97 с.

56. Кубышкин В.А., Корняк Б.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь \ (диагностика, консервативное и, оперативное лечение).- М.: Издательство1 СПРОС, 1999.-208 с.

57. Кузнецов В.В. Определение pH // Соросовский образовательный журнал. -2001.-Том 7.-№4.

58. Курыгин A.A., Матросова E.H. Методы исследования кислотообразующей функции желудка у человека. JL: Наука, 1986. - 94 с.

59. Лазебник Л.Б: Избранные главы клинической гастроэнтерологии: сб. трудов / Под общей редакцией Л.Б. Лазебника; сост. Ю.В. Васильев, И.А. Морозов. М.: Анахарсис, 2005. — 464 с.

60. Лазебник Л.Б., Еремина Е.Ю., Машарова А.А. Диагностика и« лечение патологии пищевода, желудка и желчевыводящих путей, связанной с нарушением моторной функции: Саранск: Ковылк. тип., 2007. — 140 с.

61. Лапина Т.Л. Возможности лекарственного- воздействия, на цитопротек-тивные свойства гастродуоденальной слизистой оболочки // Российский: журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. — Т. Г4. — №5.

62. Левин А.И. Теоретические основы электрохимии. М.: ГНТИ- ЛЧЦМ; 1963.-432 с.

63. Леонов. Б.И., Прилуцкий В.И., Бахир В.М. Физико-химические аспекты биологического действия электрохимически! активированной- воды. — М.::: ВНИИИМТ, 1999: 244 с.

64. Лея Ю.Я. рН-метрия-желудка. Л.: Медицина, 1987. - 144 с.

65. Лея Ю.Я. Современная оценка кислотообразования желудка // Клин. Мед. 1996. -№ 3. - С. 13-16.

66. Лея Ю.Я. Новые подходы в рН-метрии желудка // Клин. Мед. 2005. - № 11.-С. 65-69.

67. Линар Е.Ю. Кислотообразовательная функция желудка в норме и патологии. -Рига: Зинатне; 1968. 438 с.

68. Логинов A.C., Амиров Н.Ш. О патогенезе язвенной болезни (обзор) // Новое в диагностике- и лечении болезней желудка и двенадцатиперстной кишки. Сборник трудов. М.: ЦНИИ гастроэнтерологии, 1985. - С. 5-15.

69. Логинов А.С., Ильченко А.А. Впутрижелудочная рН-метрия и терапия язвенной: болезни антисекреторными: препаратами. — М.: Департамент. здравоохранения-Правительства MocKBbij 1995; — 19 с.

70. Маев И;В;, Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г., Дичева Д:Т., Атггоненко:0:М*, Щербенков И.М. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Учебно-методическое пособие. М.: ВУНЦМЗ РФ, 2000. - 52 с.

71. Маев И.В., Салова Л.М., Самсонов А.А., Андреев Н.Г. Дуодсно-гастральный рефлюкс у больных хроническим гастритом. Учебно-методическое пособие. Mi: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001. - 48 с.

72. Маев И.В., Гуревич К.Г. Функциональные методы исследований в клинике внутренних болезней: М.: ГОУ ВУНМЦ, 2002. - 72 с.88; Маев ИЛЗ. Самсонов* А.А. Болезни; двенадцатиперстной! кишки. Mi: МЕДпресс-информ; 2005. - 512 с.

73. Маев ИШ;, Барер Г.М;, БусароваГ.А:.Стоматологические . проявления; га-строэзофагеальношрефлюкснош болезни // Клин. Мед. 2005; - №11. — С. 33-38.

74. Маев ИВ:, Гончаренко А.Ю., Кучерявый Ю:А. Эффективность монотерапии омепразолом и рабеиразолом у больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом в пожилом возрасте // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2007. - № 2. - С. 31-36.

75. Макарова Л.Л., Никольская Т.В., Костромин А.И. Исследование сурьмяного'» электрода? в кулонометрическом; анализе // Сборник аспирантских работ. Естественные науки. Биология: Химия. Казань: Изд-во? Казанского университета, 1975. - С 183-186.

76. Максимов В.А., Далидович К.К., Чернышев А.Л., Мельников В'.Л. Диагностические тесты при заболеваниях органов пищеварения. Пенза: Ин-формационно-издательчкий центр ПГУ, 2005. - 228 с.

77. Мануйлов A.M., Лищенко А.Н. Способ прогнозирования риска развития! язвенной болезни, патент РФ № 2231794, 7 G 01 N 33/84, 33/48, 2004.

78. Маркелов В .И., Трифонов М.М1.,. Яковлев. Г.А. рН-зонд. Патент RU 2068710, A61N1/04, 1996.98; Масленникова, Г.Н. Гастроэнтерологический рН-зонд. Патент RU 2251960, А61В5/00; A61N1/04, G01N33/84, 2005.

79. Минушкин О.Н. Антацидные средства в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Фарматека. 2007. - № 6. - С. 1-3.

80. Михеев А.Г., Ракитин Б.В., Трифонов М.М. Обеспеченность России,рН-метрией верхних отделов ЖКТ // Медико-технические технологии на страже здоровья. Сб. докл. М.: Изд-во МГТУ им. Н.Э. Баумана, 2001. - С. 113.

81. Михеев A.F., Невский Д.И., Ракитин А.Б., Ракитин Б.В. Исследование динамики рН при щелочном тесте // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион; Естеств. науки. Спецвыпуск. 2006. С. 44-46.

82. Мосин В.И. Резистентность гастродуоденальной слизистой: роль в ульце-. рогенезе. — Ставрополь: Кн. изд-во, 1989.- 127 с.

83. Мыш В.Г. Секреторная;функция желудка и язвенная:болезнь. — Новосибирск: Наука, 1987. 177 с.

84. Невский Д.И., Ракитин А.Б., Ракитин Б.В; Исследование работы рЫ-зонда в неоднородной среде // Медико-технические технологии на страже здоровья: Сб. докл. М.: Изд-во МГТУ им. Н.Э. Баумана, 2006. - С. 26-28.

85. Невский Д.И;, Ракитин? А.Б;, Ракитин? Б;В: Исследование работы внутри-желудочного рН-зонда в среде с неоднородным рН // Медицинская техника. -2007.-№2.-С. 17-19.

86. Немодрук A.A. Аналитическая химия сурьмы. (Серия «Аналитическая химия элементов»). — М.: Наука, 1978. — 222 с.

87. Новоселец С.А., Матафонова Л.Ф., Нескородова-.Е.Р. Зонд для определения pH-активности пищеводо-кишечного тракта. Патент RU 2005409® А61В5/03, А61М25/00, 1994.

88. Норакидзе И.Г., Казаков В.А., Ваграмян< А.Т. О природе поляризации, сурьмяного'электрода в сильнокислых растворах хлоридов // Электрохимия.- 1969. Том,5. - Вып. 8. - С. 970-972.

89. Оноприев В'.И:, Коротько Г.Ф.г, Корочанская Н.В. Осложненные формьв язвенной болезни двенадцатиперстной;кишки. — Краснодар: КГМА, 2004. — 540 с.

90. Орлов Ю.Н. Электроды для измерения биоэлектрических потенциалов: Учеб. пособие / Под ред. И.С. Щукина. М.: МГТУ им. Н.Э. Баумана, 2006.- 224 с.

91. Панцырев Ю.М., Агейчев В.А., Климинская И.В: Внутрижелудочная рН-метрия в хирургической практике. Методическое пособие. М.: 2-ой MOJI-ГМИ, 1972.-48 с.

92. Паицырев-Ю.М., Чернякевич С.А., Бабкова И.В. Внутрижелудочная рН-метрия в хирургической клинике. М.: 1999. - 27 с.

93. Пасечников В.Д., Ивахненко О.И., Слинько E.H., Ковалева Н.И. Гастро-эзофагеальная рефлюксная, болезнь с атипичными клиническими проявлениями // Гедеон Рихтер в СНГ. Научно-информационный медицинский журнал.-2000.-№3.

94. Погромов А.П., Шишлов А.Ю., Стремоухов A.A. Дымшиц М:А. Результаты одновременного pH и ЭКГ-мониторирования у больных с кардиалгия-ми // Клиническая медицина. 2001. - № 5. - С. 20-24:

95. Приказ Минздравсоцразвития России № 248 от 22 ноября 2004 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным хроническим гастритом, дуоденитом, диспепсией»

96. Приказ Минздравсоцразвития России № 539 от 25 августа 2005 г. «О мерах по совершенствованию- организации гастроэнтерологической- помощи населению Российской Федерации»

97. Приказ Минздравсоцразвития России № 652 от 27 октября 2005 г. «Стандарт медицинской помощи больным с другими болезнями пищевода. (Пищевод Баретта)»

98. Приказ Минздравсоцразвития России № 753 от 01 декабря 2005 г. «Об оснащении диагностическим оборудованием амбулаторно-поликлинических и стационарно-поликлинических учреждений муниципальных образований»

99. Приказ Минздравсоцразвития России № 525 от б июля 2006 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с термическими и химическими ожогамипищевода»

100. Приказ Минздравсоцразвития России №'615 от 29 августа 2006 г. «О мерах по совершенствованию организации4 гастроэнтерологической помощи' детскому населению Российской Федерации»

101. Прилуцкий В:И., Бахир В.М. Электрохимически активированная вода: аномальные свойства, механизм биологического действия. — М:: ВНИИИМФ АО НПО««Экран», 1997. 228 с.

102. Ракитин Б.В., Ракитин А.Б. Выявление пиков• во внутрижелудочных рН-граммах // Медико-технические технологии на страже здоровья. Сб. докл. — М.: Изд-во МГТУ им. Н.Э. Баумана, 2002. С. 70.

103. Ракитин Б.В., Ракитин А.Б. Обработка внутрижелудочных рН-грамм при щелочном тесте // Медико-технические технологии на страже здоровья: Сб. докл. -М.: Изд-воМГТУ им. Н.Э. Баумана, 2004. С. 79-80.

104. Ракитин Б.В., Невский Д.И., Ракитин А.Б. Диффузионный« потенциал и подвижность ионов водорода в желудочном соке // Медико-технические технологии на страже здоровья. Сб. докл. — М.: Изд-во МГТУ им. Н.Э. Баумана,.2006. С. 24-26:

105. Ракитин Б.В., Невский Д.И., Ракитин А.Б. Исследование подвижности ионов водорода в желудочном соке //Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. Спецвыпуск «Проблемы гастроэнтерологии Юга России». 2007. — С. 63-64.

106. Ракитин Б.В., НевскитД.И!, Ракитин А.Б., Трифонов М.М: Способ и устройство для прогнозирования риска развития язвенной болезни. Патент РФ на .«изобретение № 2318217, G01N 33/84, 2008.

107. Рапопорт С.И. Методы исследования секреторной функции желудка // Современные методы исследования« в гастроэнтерологии / Под ред. акад. РАМН В.Х. Василенко. М*.: Медицина, 1971. - С. 60-85.

108. Рапопорт С.И., Лакшин A.A., Ракитин Б.В., Трифонов М:М. рН-метрия пищевода и желудка при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта / Под ред. академика РАМН Ф.И. Комарова. М:: ИД Медпрактика-М, 2005.-208 с.

109. Рысс Е.С. Введение в гастроэнтерологию: Учебное пособие. СПб.: Спец Лит, 2005. - 175 с.

110. Рухляда Н*В^, Назаров В:Е., Ермолаев|И:А; Диагностика и лечение язвенной? болезни, осложненной; стенозом: — СПб.: Издательство: ДЕАН; 2006. — 240 с.

111. СоловьевагЗ:А^,С6лодковаШ:Н^ Электроосаждение:сурьмы и ее сплавов?// Итоги науки и техники. Серия. «Электрохимия». Том 8: М., 1972: — С. 215272.

112. Солодкова JI.H;, Соловьева; З.А., Ваграмян А.Т. Анодное: растворение сурьмы в тартратных растворах // Защита: металлов;,— 1970. Том 6. — Вып. 5. - С. 606-609.

113. Сотников BlHi, ДубйнскаяТ.К., Волова:А;В;, ЯковлевГ.А. Значение эн-; доскопической рН-метрии в определении кислотопродуцирующей функции желудка. Пособие для врачей. -М.: РМАПО, 2005. 35с.

114. Стандарты. Диагностика и терапия кислотозависимых заболеваний, в том числе и ассоциированных с Helicobacter pylori (Третье Московское соглашение; 4 февраля 2005' г.). М.: Научное общество гастроэнтерологов России, 2005.

115. Ступин В;А., Богданов А.Е., Закиров Д:Б., Силуянов С.В: Методическое руководство; пользователя программно-аппаратным, комплексом для: внут-рижелудочной рН-метрии «Гастроскан». Mi: РЕМУ,, НПО «Исток», «ВТМТ», 1995. - 56 с.

116. Стыркас А.Д. О кинетике электроосаждения-сурьмы из кислых, сернокислых электролитов // Электрохимия. — 1969: — Том 5. — Вып. 12. — С. 14881491.

117. Трифонов М.М. Внутрижелудочная рН-метрия: клинические методики и приборы // Здравоохранение и медицинская техника. — 2003. — № 4. — С. 40— 41.

118. Трофимова Т.Н. (под ред.) Лучевая анатомия человека. — СПб:: Изд. дом СПбМАПО, 2005. 496 с.

119. Тумбин Е.П. Сравнительный рН-электрод. Патент RU 2127427, G01N27/30, G01 N27/406, 1999.

120. Тумбин Е.П. Металлооксидный рН-электрод. Патент RU 2165615, G01N27/30, 2001.161ч Федотьев Н.П., Грилихес С.Я., Нарышкина И.Б. Гальваническое сурьмяное покрытие и его свойства //Журнал прикладной химии. 1959. - Том XXXII. - Вып. 12. - С. 2798-2799.

121. Феттер К. Электрохимическая кинетика. — М.: Химия. 1967. 856 с. !

122. Фишзон-Рысс Ю.И. Гастриты. М.: Медицина. 1974. - 224 с.

123. Фишзон-Рысс Ю.И. Современные методы исследования желудочной сек- . реции. - Л.: Медицина, 1972. - 245 с.

124. Циммерман Я.С., Вологжанина Л.Г. Особенности язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при их сочетанном течении // Клин. Мед. 2007. - № 3. - С. 53-58.

125. Циммерман Я.С. Диагностика и комплексное лечение основных гастроэнтерологических заболеваний. Пермь.: ПГМА, 2003. - 288 с.

126. Циммерман Я.С. Хронический гастрит и язвенная болезнь (очерки клинической гастроэнтерологии). Выпуск первый. Пермь: Изд-во Пермской гос. мед. акад., 2000. — 256 с.

127. Чернобровый В:Н. Показатели интрагастральной рН-метрии при осложненной язвенной болезни // Врачебное дело. 1975. - №12. - С. 18-22.

128. Чернов В:Н., Чеботарев-А.Н., Донсков А.М: Гастроэнтерология (Методы исследования, приборы, автоматизированные системы, и выбор метода лечения). Ростов-на-Дону: Изд-во Рост, ун-та, 1997.-464 с*

129. Швабе К. Основы техники измерения рН. — М.: Изд-во иностранной литературы, 1962.

130. Эрдеи-Груз Т. Явление переноса в водных растворах. М.: Мир, 1976. — 594 с.

131. Эрдели В.В., Кирсанова Л.И., Баландина Ю.С., Фадина Е.О. Внутрижелу-дочная рН-метрия, (от истории-к, клинике). Методические рекомендации. -Пенза, 1996.-31 с

132. Яковлев Г.А. рН-зонд. Патент RU 2063250, A61N1/04, 1996.

133. Яковлев Г.А. рН-зонд. Патент RU 2100955, А61В1/005, A61N1/04, 1998:182; Яковлев Г. А. рН-зонд. Патент RU 2114647, А61N1704j GO 1N33/8451998.

134. Яковлев^.А. р№зонд. Патент Ш 2114648, А61N1/04, GO 1N33/84, 1998.

135. Яковлев Г. А. рН-зонд. Патент RU 2115444, A61N1/04, G01N33/84, 1998.

136. Яковлев Г.А. Электродная паста для накожного хлорсеребряного электрода'сравнения рН-зонда;.Патент^и 2204994; А61К9/06, 2003.

137. Яковлев Г.А. Эндоскопический рН-зонд. Патент RIJ 2261647, А61В1/005,. A61N1/04, 2005.

138. Яковлев Г.А. Современные отечественные рН-зонды для гастроэнтероло-: гии (конструкционные;, анатомо-физиологические и другие особенности их применения). М:: Миклош, 2007. - 104 с:

139. Яковенко А.В;,. Григорьев П.Я'., Яковенко Э.И. и др. Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка. Оптимальный подход к. выбору препарата // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. - №2.

140. Abd El-RahmamEl-Sayed; Ali Mohamed';Shaker; Hatem Gad?El-Kareem. Anodic Behaviour, o£ antimony and antimony-tin alloys in alkaline solutions // Bulletin of the chemical! society of Japan: -2003. -Vol. 76.-No 8.-P. 1527-1535.

141. American Gastroenterological Association^ Medical Position Statement: Guidelines on the Use of Esophageal pH Recording. The official recommendations of the AGA, 1996.

142. Baron-J:H; The climcal use of gastric function itests. .— Scand. J: Gastroenterol., Supply 1970; 6; 9-46;

143. British Society of Gastroenterology. Guidelines for oesophageal manometry and pH monitoring. Clinical Guidelines, 1996.

144. British Society of Gastroenterology. Guidelines for oesophageal manometry and pH monitoring. Clinical Practice Guidelines, 2006.

145. Canosa C.A., Rehm W.S. Microelectrode studies of dog's gastric mucosa // Biophysical journal. 1968. - Vol. 8. - P. 415-430.

146. Dennis W.H., Rehm W.S. Effect of the bicarbonate ion on gastric potential difference//Am. J. Physiol. 1958. - Vol. 193. - No 1. - P.1 15-20.

147. Edwall G. Influence of crystallographic propetries on amtimony electrode potential -1. Polycrystalline material // Electrochimica Acta. 1979. - Vol. 24. - P. 595-603.

148. El-Egamy S.S. Electrochemical behavior of antimony and antimony oxide films in acid solutions // Corrosion. Vol. 62. - No 9.

149. Erb R.C., Senior K.L., J. Am. Osteopath Assoc. 1938. - Vol. 38. - P. 96.

150. Galster H. pH Measurement. Fundamentals, methods, applications,, instrumentation. Weinheim.: VCH, 1991.

151. Glass G.B.J., Speer F.D. h ap. Gastric atrophy, atrophic gastritis and gastric secretory failure. Gastroenterology, 39, 1960, 4, 429.

152. Haggard H.W., Greenberg L.A., Science. -1941. Vol. 39. - P. 479.

153. Hofstetter F. pH-Messungen mit der Glaselektrode im Magensaft. Gastroenterologie 72, 1947,3/4j 201.

154. Hokin L.E., Rehm W.S. Effect of dilute saline solutions on the gastric potential and the secretion of HCl // Am. J. Physiol. 1947. - Vol. 151. - P. 380-390.

155. Hollander F. Laboratory procedures in study of vagotomy (with particular reference to insulin test). Gastroenterology, 1948, 11, 419-425.

156. Johnson LF, DeMeester TR. Development of 24-hour intraesophageal pH monitoring composite scoring system // Esophageal Disorders: Pathophysiology and Therapy / Ed. by T.R. DeMeester and D.B. Skinner. NY: Raven Press, 1985. - P. 561-570.

157. Kay A.W. Effect of large doses of histamine on gastric secretion of HC1; an augement histamine test. Br. Med. J., 1953, ii, 77-80.

158. Keener J., Sneyd J. Mathematical Physiology. Springer, 2004. - 766 p.

159. Lambling A., Bernier J.J. Physiologie de la secretion gastrique. — Schweiz. Z. Path. Bakt., 21,1958, 2, 132.

160. McLauchlan G., Rawlings J.M., Lucas M.L., McCoy R.F., Crean G.P., McColl K.E.L. Electrodes for 24 hour pH monitoring a comparative study // Gut. — 1987.-28.-P. 935-939.

161. Noller H. G. The techniques of measuring by endoradiosonds and-their adaption to pediatrics // Proc. Second, intern. Conf. on medical electronics. — Paris, 1959.-P. 24-27.

162. Pantliutschko M., Schmid J. Uber pH-Messungen im Magen-Darmkanal. , , Gastoenterologia, 75, 1949/1950, 3, 138.

163. Pfeiffer C.J. Am. J. Physiol. 240 (1981) G176

164. Portnoy L.M. Radiologic Diagnosis of Gastric Cancer. A new Outlook. -Springer, 2006. 308.

165. Prout W. On the nature of acid and saline matters usually existing in the stomachs of animals. Phil. Trans., 1824, 114, 45-49.

166. Reamur R.A.S. Sur la digestion des oiseaux. Memoirs of the Academy of Science, Paris, Nouvelle Centurie Edition, Amsterdam, 1752, 72.

167. Rehm W.S., Hokin L.E. The effect of pilocaprine, mecholyl, atropine and alcohol on the gastric potential ane the secretion of hydrochloric acid // Am. J. Physiol.-1947.-Vol. 149.-P. 162-176.

168. Rosemann R. Pfluger's Arch. 1907. - Vol. 118. - P. 467.

169. Rovelstad R.A. Continuously recorded /« situ pH of gastric and duodenal contents in patients with and without duodenal ulcers. — Gastroenterology, 31, 1956, 3,530.

170. Sorensen, S.P.L. Rnzymstudien, II. Uber die Messung und die Bedeutung der Wasserstoffionenkonzentration bei enzimatischen Prozessen — Biochemische: Zeitschrift -1909. Bd. 21. -P. 131. P. 201.

171. Stendal C. Practical guide to gastrointestinal function testing7 Medtronic Gastrointestinal. Blackwell Science, 1997. - 280 p.

172. Stock J.T., Purdy W.C., Garcia L.M. The antimony-antimony oxide electrode // Chem. Rev. 1958. - Vol. 58. - P. 611-626.

173. Tourky A.R., Mousa A.A. Studies on some metal electrodes. Part III.Does the antimony electrode behave simply as a metal-metal oxide electrodes in air? // J. Chem. Soc. 1948; -P. 752-756;

174. Tourky A.R., Mousa A.A. Studies on some metal electrodes. Part IV. The behavior of the anrimony electrode out of contact with air// J. Chem. Soc. 1948. — P. 756-759.

175. Tutuian R., Castell D. Diagnosis of GERD: Multichannel intraluminal impedance // Practical Gastroenterology March 2005. - P. 13-29.

176. Tutuian-R., Castell D. Gastroesophageal reflux monitoring: pH and impedance // GI Motility online 16 May 2006 ('www.nature.com/gimo/contents/ptl/full/gimo31 .html).

177. Vandenplas Y., Helven R., Goyvaerts H. Comparative study of glass and antimony electrodes for continuous oesophageal pH monitoring // Gut. — 1991. — 32.-P. 708-712.

178. Wikstrom» L.L., Thomas N.T., Nobe K. Electrode kinetics of antimony in acidic chloride solutions // Journal of the electrochemical society. 1975. — Vol. 122.-Issue 9.-P. 1201-1206.

179. Wikstrom L.L., Nobe K. Potentiodynamic studies of antimony in acodoc and alkaline solutions // Corrosion. 1975 - Vol. 31. - No 10. - P. 364-369.

180. Wikstrom L.L., Nobe K. Electrode kinetics of antimony in alkaline solutions // Journal of applied electrochemistry. 1984. - Vol. 14. - No 2. - P. 257-263.

181. Williams S.E., Turnberg L.A. Gastroenterology. 1980. - Vol. 79» - P. 299.

182. Ракитин А.Б. Определение скорости кислотообразования в желудке по рН-грамме при щелочном тесте // Гастроэнтерология Юга России. Сб. статей. Ростов-на-Дону: Издательство АПСН Северо-Кавказского научного центра высшей школы ЮФУ, 2008 - С. 36-40.