автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.08, диссертация на тему:Разработка и моделирование процесса получения микропорошков путем диспергирования и сушки при отрицательных температурах

Зеркаев Александр Игоревич

РАЗРАБОТКА И МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССА ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОПОРОШКОВ ПУТЕМ ДИСПЕРГИРОВАНИЯ И СУШКИ ПРИ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ ТЕМПЕРАТУРАХ

05.17.08 Процессы и аппараты химических технологий

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

2 8 ЯНВ 2010

Москва - 2010

003490503

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете им. Д.И. Менделеева.

Научный руководитель Доктор технических наук, профессор

Меньшутина Наталья Васильевна

Официальные оппоненты Доктор технических наук, профессор,

заведующий кафедрой «Процессы и аппараты химической и нефтехимической промышленности» Московского государственного открытого университета Ефремов Герман Иванович

Кандидат технических наук, начальник Управления информационных технологий РХТУ им. Д.И. Менделеева Матасов Алексей Вячеславович

Ведущая организация Московский государственный университет

инженерной экологии (г. Москва)

Защита диссертации состоится «» 2010 г. в часов

в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д 212.204.03 в РХТУ им. Д.И. Менделеева по адресу: 125047, г. Москва, Миусская пл., д.9.

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ им. Д.И. Менделеева.

Автореферат диссертации разослан «¿0.» ^ 200^ г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.204.03

Женса А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В настоящее время актуальна задача создания новых сушильных технологий для получения материалов с заданной нано- и микроструктурой. Особенно важно разработать такое сушильное оборудование, которое позволит получать дорогостоящие термолабильные материалы при минимальных затратах энергии и ресурсов.

Разработанный в диссертационной работе процесс получения порошковых препаратов с заданной нанокомпозитной структурой путем диспергирования, замораживания и сушки при отрицательных температурах является востребованным в химико-фармацевтической отрасли промышленности, поскольку направлен на получение термолабильных продуктов в форме микродисперсных порошков, состоящих из частиц правильной сферической формы с развернутой внутренней пористой структурой, способствующей их быстрому растворению, что позволяет улучшать фармакокинетику и биодоступность ряда препаратов, в том числе и слаборастворимых.

Создание новых ресурсо- и энергосберегающих технологий для химико-фармацевтической отрасли требует проведения комплекса экспериментальных работ, глубоких теоретических исследований, разработки многоуровневого математического описания, позволяющего предсказывать не только направление и условия ведения процесса сушки, но и структурообразование, а также сохранение биологической активности получаемого фармацевтического продукта. Кроме того, требуется решение задач контроля и управления для получения качественного продукта, перехода на непрерывную технологию и снижения энергетических затрат.

Работа выполнялась в соответствии с заданием Министерства образования и науки РФ в рамках ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы»: ГК№ 02.513.11.3359 «Индустриализация

технологий получения наночастиц и наноструктурированных материалов как основы лекарственных препаратов нового поколения».

Цель работы заключается в разработке и моделировании нового процесса получения микропорошков путем диспергирования, замораживания и сушки при отрицательных температурах и атмосферном давлении в фонтанирующем слое.

Для достижения указанной цели поставлены следующие научно-технические задачи:

■ Анализ структурообразования в зависимости от температуры и скорости замораживания.

■ Проведение экспериментальных исследований:

гидродинамика фонтанирующего слоя микродисперсных частиц в аппарате собственной конструкции;

кинетика сушки при отрицательных температурах; анализ свойств модельных субстанций до и после сушки.

■ Анализ и моделирование поведения структуры молекулы белка под действием отрицательных температур.

■ Создание математической модели и программного продукта для расчета параметров ведения процесса атмосферной сублимационной сушки, а также определения стабильных режимов фонтанирования в течение сушки.

■ Анализ возможности перехода на непрерывный процесс, и проведение расчетов для проектирования нового аппарата, в котором происходит диспергирование и замораживание капель, сушка при отрицательных температурах и атмосферном давлении в непрерывном режиме.

Научная новизна. Предложен процесс получения микропорошков путем диспергирования, замораживания, сушки при отрицательных температурах и атмосферном давлении в фонтанирующем слое. Предложена экспериментальная установка собственной конструкции. Создана молекулярно-динамическая модель конформационного поведения белков при сверхбыстром

замораживании. Математическая модель, основанная на положениях механики гетерогенных сред, позволяет определять характеристики процесса по всему объему сублимационной камеры, учитывать кинетику сушки микродисперсных частиц при отрицательных температурах. Предложена конструкция аппарата для реализации процесса атмосферной сублимационной сушки в фонтанирующем слое в непрерывном режиме.

Практическая ценность. Установлена возможность использования атмосферной сублимационной сушки в фонтанирующем слое для получения микропорошков биологически активных веществ, характеризующихся сферичностью, узким гранулометрическим составом и высокой пористостью.

Проведены исследования кинетики сублимационной сушки и гидродинамики микропорошков в фонтанирующем слое, установлены закономерности влияния параметров проведения процесса на его продолжительность и характеристики продуктов сушки.

На основе математической модели сублимационной сушки в фонтанирующем слое разработано программное обеспечение, которое позволяет рассчитать характеристики процесса и параметры его ведения, соответствующие устойчивому режиму работы.

Апробация. Основные результаты диссертационной работы были доложены на «Всероссийском конкурсе инновационных проектов аспирантов и студентов», Москва, 2006 г. и получен диплом за лучший инновационный проект по приоритетному направлению "Индустрия наносистем и материалы"; Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии «МКХТ-2007», Москва, 2007 г.; 20ой Международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях», Ярославль, 2007 г.; 6СМ Европейском конгрессе по химической технологии «ЕССЕ-6», Копенгаген, 2007 г.; Международной научно-практической конференции «Биотехнология. Вода и пищевые продукты», Москва, 2008 г. и награжден медалью; 160м Международном симпозиуме по сушке «ГО8-2008», Хайдарабад,

2008 г.; 80м Мировом конгрессе по химической технологии «\VCCE-8», Монреаль, 2009 г.

В 2008/2009 учебном году диссертационная работа была поддержана стипендией Правительства РФ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объём и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, заключения и списка литературы из 168 наименований. Общий объём составляет 131 страницу печатного текста, включая 3 таблицы и 54 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении отражена и обоснована актуальность поставленной задачи.

В первой главе проведен обзор по современным технологиям замораживания растворов, предшествующим сублимационному обезвоживанию, определены закономерности структурообразования и влияния условий замораживания на свойства конечного продукта. Представлен анализ способов проведения сублимационной сушки, выявлены преимущества атмосферной сублимационной сушки по сравнению с вакуумной сублимационной сушкой. Дан обзор по математическим моделям, описывающим различные способы замораживания. Проведен анализ подходов к моделированию гидродинамики и тепло-, массообмена в аппаратах различной конструкции.

Во второй главе описан комплекс экспериментальных и аналитических исследований, которые были проведены в соответствии с предлагаемой схемой (рис. 1).

На первой стадии сублимационной сушки в фонтанирующем слое раствор, распыленный ультразвуковой форсункой, подвергается замораживанию в жидком азоте при температуре -19б°С. Было оценено влияние замораживания при диспергировании на противовирусную активность интерферона альфа-2Ь.

Удельная поверхность, форма частиц

ГИДРОДИНАМИКА

Исследуемые материалы:

■ целлюлоза.

- Исследование влияния

параметров:

■ масса загрузки;

■ размер частиц;

■ скорость воздуха.

Рис. 1. Схема экспериментальных и аналитических исследований сублимационной сушки в фонтанирующем слое

Специфическую противовирусную активность определяли в реакции подавления интерфероном цитопатического действия индикаторного вируса на культуре клеток, чувствительных к интерферону, и расчетным методом определяли удельную противовирусную активность субстанции интерферона альфа-2Ь.

После диспергирования и замораживания в жидком азоте удельная активность интерферона альфа-2Ь снизилась на 12% по сравнению с исходным раствором. В данном случае можно говорить о незначительном падении активности на стадии замораживания в жидком азоте и сильном падении активности на стадии ультразвукового распыления.

Выходящий

Рис. 2. Схема экспериментальной установки для сублимационной сушки в фонтанирующем слое: 1 - компрессор; 2 - вентиль; 3 - воздушный фильтр; 4 - осушитель воздуха; 5 -погружной теплообменник; 6 - электрический подогреватель воздуха; 7 - сублимационная камера фонтанирующего слоя.

Для определения температур проведения атмосферной сублимационной сушки были определены эвтектические температуры исследуемых растворов. Их определяли посредством измерения зависимости электрического

сопротивления замороженного раствора от температуры. Для раствора интерферона альфа-2Ь температура эвтектики составила - -28.6°С, альбумина --19.6°С, декстрана - -17°С.

Исследование кинетики и гидродинамики сублимационной сушки частиц микроразмера проводилось на экспериментальной установке собственной конструкции (рис. 2).

Количество удаленной влаги определялось косвенным методом, по влагосодержанию воздуха на входе и на выходе из сублимационной камеры путем измерения температур точек росы. По виду кинетических кривых для замороженных частиц декстрана и альбумина можно утверждать, что в данных условиях сублимационная сушка в фонтанирующем слое осуществляется в первом периоде (рис. 3).

Рис. 3. Зависимость влагосодержания частиц замороженного 10% раствора альбумина от времени

Было изучено влияние параметров проведения процесса на кинетические кривые: уменьшение концентрации целевого вещества в высушиваемом растворе увеличивает время проведения процесса, придавая зависимости влагосодержания от времени более прямолинейный характер, повышение температуры сушки сокращает время проведения процесса.

Далее были проведены аналитические исследования высушенных веществ, которые показали, что высушенные частицы имеют низкое влагосодержание от 1 % масс, до 2 % масс., узкое распределение по размерам, сферическую форму и высокую удельную поверхность (рис. 4).

Рис. 4. Форма, поверхность частицы альбумина

Для изучения гидродинамики в качестве модельного вещества была взята дисперсная целлюлоза. Было установлено влияние размера частиц и массы загрузки в сублимационную камеру на высоту слоя при варьировании скорости входящего воздуха.

Таким образом, экспериментальные исследования позволили оценить возможность диспергирования, замораживания и сушки белков, подобрать скорость воздуха на входе в сублимационную камеру, массу загрузки, температуру проведения сублимационной сушки в фонтанирующем слое, концентрацию высушиваемого раствора, определить устойчивые режимы работы, найти взаимосвязь между параметрами и временем проведения процесса.

В третьей главе было проведено математическое моделирование процесса сублимационной сушки в фонтанирующем слое. В том числе была рассмотрена стадия замораживания в жидком азоте.

Моделирование изменений конфигурации молекулы интерферона альфа-2Ь в водном окружении на первом этапе атмосферной сублимационной сушки -замораживания в жидком азоте, было осуществлено методом молекулярной динамики. Анализ изменений конфигурации молекулы позволит судить об изменении биологической активности под действием сверхбыстрого замораживания.

В методе молекулярной динамики рассчитываются ньютоновские траектории движения атомов макромолекулы в силовом поле эмпирического атом-атомного потенциала, т. е. моделируется детальная микроскопическая картина внутренней тепловой подвижности макромолекулы в субнаносекундных интервалах времени. Основу метода составляет численное решение классических уравнений Ньютона для системы взаимодействующих частиц.

Молекулярно-динамический расчет проводился в Научно-исследовательском вычислительном центре МГУ имени М.В. Ломоносова на вычислительном кластере с помощью программы СЯОМАСЗ 4.0 (рис. 5).

Тетр: 276 К -> 77 К

Рис. 5. Зависимость среднеквадратичного

-----*- отклонения атомов в молекуле

А ——'—интерФерона альФа 2_ь от вРемени

^ ' моделирования при сверхбыстром

замораживании в жидком азоте

Среди рассчитанных характеристик, для оценки конформационных изменений в молекуле интерферона альфа-2Ь были выбраны следующие: среднеквадратичное отклонение атомов в молекуле и изменение торсионных углов при а-атомах углерода в молекуле белка. Под действием отрицательных температур в молекуле интерферона альфа-2Ь не происходит значительного смещения атомов, как в основной цепи, так и в молекуле в целом. Более того, хорошо видно, что в ходе замораживания значения среднеквадратичных отклонений атомов уменьшаются.

Анализ динамики изменения карт Рамачандрана для торсионных углов при а-атомах углерода в молекуле интерферона альфа-2Ь при начальной температуре, температурном переходе при замораживании в жидком азоте и в

замороженном состоянии показал, что с понижением температуры количество разрешенных торсионных углов, образованных связями с а-атомами углерода в основной цепи молекулы интерферона альфа-2Ь сокращается, при том, что новые значения углов не возникают.

По итогам молекулярно-динамического моделирования можно говорить о сокращении количества возможных конформаций в пределах нативного состояния молекулы без возникновения новых конформаций. Таким образом, при замораживании раствора интерферона альфа-2Ь в жидком азоте нативная конформация молекулы белка не нарушается, а, наоборот, становится более стабильной, сохраняя начальную биологическую активность. Результаты моделирования подтверждены экспериментальными данными.

Математическая модель сублимационной сушки в фонтанирующем слое была создана в соответствии с положениями механики гетерогенных сред на базе термогидромеханических уравнений, используя блочный подход к построению модели.

Рис. 6. Изменение скоростей газовой и дисперсной фаз по высоте камеры в зонах ядра и кольца для частиц целлюлозы диаметром 60 мкм

Система уравнений гидродинамики процесса была записана для стационарного режима фонтанирования микрочастиц, без учета фазовых переходов, с учетом конструкционных особенностей сублимационной камеры фонтанирующего слоя. Решение системы уравнений математической модели позволило детально изучить гидродинамическую обстановку, в том числе

определить высоту фонтанирующего слоя, а также следующие характеристики по высоте сублимационной камеры для зон ядра и кольца: скорость частиц, скорость воздуха, число Рейнольдса.

Рис. 7. Объемное содержание дисперсной фазы в процессе сублимационной сушки в фонтанирующем слое частиц декстрана диаметром 60 мкм

Параллельно для визуализации результатов был проведен расчет гидродинамической обстановки в сублимационной камере с помощью программного пакета Fluent 6.3.26.

S га 77S 770 е: £ с

s °

■е-

2£ 0,05 0,1 0,15 0,2 Высота сублимационной камеры, м

Высота сублимационной камеры, м

а б

Рис. 8. Изменение коэффициентов теплоотдачи потока по высоте камеры для частиц дисперсного декстрана диаметром 60 мкм: а - в зоне ядра; б - в зоне кольца

Расчет тепло-, массообменных характеристик проводился по системе уравнений математической модели с учетом фазовых переходов. Математическая модель тепло-, массообмена была создана в соответствии с экспериментальными данными для первого периода сушки.

Результаты расчета свидетельствуют об интенсивном тепло-, массообмене в зонах ядра и кольца. При этом увеличение скорости подачи

сушильного агента приводит к повышению интенсивности тепло-, массообмена по всему сечению аппарата.

Расчетные характеристики гидродинамики и тепло-, массообмена имеют хорошую сходимость с экспериментальными данными, что говорит об адекватности проведенного расчета.

Был разработан алгоритм для определения скорости подачи воздуха в сублимационную камеру фонтанирующего слоя, который позволил избежать уноса частиц из фонтанирующего слоя при значительном уменьшении их массы в ходе сублимационной сушки.

Таким образом, в результате моделирования установлены значения основных параметров работы лабораторной установки, что позволило получать микродисперсные порошки, характеризующиеся сферичностью, узким гранулометрическим составом и высокой пористостью.

В четвертой главе предложена возможность развития процесса атмосферной сублимационной сушки в фонтанирующем слое - реализация процесса в непрерывном режиме. Предложена технологическая схема непрерывной сублимационной сушки, включающая три последовательно установленных секции фонтанирующего слоя (рис. 9).

Переток частиц из одной секции в другую осуществляется самопроизвольно вследствие уменьшения массы частиц в ходе сушки. Замораживание осуществляется в отдельной камере в противотоке холодного воздуха. Высота камеры была рассчитана, исходя из времени, требуемого для замораживания:

, (1) ' ЗСГ^ -Г„)^2Л а) 2 аВ1-1{ В1-\))

где - время замораживания, с; Я - радиус цилиндра или шара, м; р - плотность тела, кг/м3; ц - удельная теплота фазового перехода, Дж/кг; X - коэффициент теплопроводности замороженной части тела, Вт/(м2-К);

а - коэффициент теплопроводности замороженной части тела, Ткр - криоскопическая температура, К; Тхл - температура хладоагента, К; С - удельная теплоемкость замороженной части тела, Дж/(кг-К); 5/ = аЮ1 - число Био, безразмерное.

Рис. 9. Технологическая схема процесса непрерывной атмосферной сублимационной сушки: Е - емкость с исходным раствором; КЗ - камера для замораживания; АФ - трехсекционный аппарат фонтанирующего слоя; Ц - циклон; ВХ - воздуходувка; Ф- воздушный фильтр: О -осушитель; X — холодильник; П - подогреватель; В - вентиль

Снижение времени процесса, переход на непрерывный режим и возможность мониторинга, контроля и автоматизации при использовании данной технологии позволят организовать производство в соответствии с современными требованиями ОМР-стандартов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ

1. Предложены процесс получения микропорошков путем диспергирования, замораживания, сушки при отрицательных температурах и атмосферном давлении в фонтанирующем слое и экспериментальная установка собственной конструкции для его проведения.

2. Проведен комплекс экспериментальных и аналитических исследований, позволивший выявить температурные условия проведения сушки исследуемых растворов, оценить падение биологической активности интерферона альфа-2Ь в ходе диспергирования и низкотемпературной обработки, установить влияние параметров проведения процесса на вид кинетических кривых, соответствующих первому периоду сушки, найти скорости воздуха для создания стабильного фонтанирования в процессе сублимационной сушки, определить остаточное влагосодержание и гранулометрический состав высушенных частиц.

3. Проведены молекулярно-динамическое моделирование и анализ поведения структуры молекулы интерферона альфа-2Ь при замораживании в жидком азоте, которые показали, что нативная конфигурация молекулы не нарушается, а, наоборот, становится более стабильной, сохраняя начальную биологическую активность.

4. Созданы математическая модель и программный продукт, посредством которых были определены характеристики процесса атмосферной сублимационной сушки. По разработанному алгоритму найдены скорости подачи воздуха в сублимационную камеру фонтанирующего слоя, что позволило избежать уноса частиц из фонтанирующего слоя при значительном уменьшении их массы в ходе сублимационной сушки.

5. Проведен анализ возможности перехода на непрерывный режим реализации процесса и предложен новый аппарат, в котором происходит диспергирование и замораживание капель, сушка при отрицательных температурах и атмосферном давлении в непрерывном режиме.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Зеркаев А.И., Гузев О.Ю., Казеев И.В. Инновационная технология атмосферной сублимационной сушки с активной гидродинамикой для получения фармацевтических порошков с заданной наноструктурой // «Индустрия наносистем и материалы». Всероссийская конференция инновационных проектов аспирантов и студентов: материалы конференции. -М.: МИЭТ, 2006.-244 с.

2. Зеркаев А.И., Корнеева А.Е., Меньшутина Н.В. Моделирование атмосферной сублимационной сушки в аппаратах с активной гидродинамикой для получения тонкодисперсных фармацевтических порошков // Математические методы в технике и технологиях - ММТТ-20: сборник трудов XX Международной научной конференции в 10 т. - Т. 6. Секция 12 / под общ. ред. B.C. Балакирева. - Ярославль: Изд-во Яросл. гос. техн. ун-та, 2007, 330 с. -3 с.

3. Zerkaev A., Korneeva A., Menshutina N., Leuenberger Н. Innovative technology of atmospheric fluidized bed freeze drying for production of pharmaceutical powders with predefined structure // ECCE-6 Book of Abstracts -Volume 1. - Technical University of Denmark. Department of Chemical Engineering. Soltofts Plads, Building 229, DK-2800 Kgs. Lyngby, Denmark, pp. 1097-1098.

4. Меньшутина H.B., Леуенбергер Г., Зеркаев А.И., Корнеева А.Е. Инновационное оборудование для получения тонкодисперсных фармацевтических порошков // Химическая промышленность сегодня. - М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, ООО "Химпром сегодня", 2007. - Т. №11, -С. 33-35.

5. Зеркаев А.И., Корнеева А.Е., Меньшутина Н.В. Математическое моделирование процесса сушки вымораживанием в аппарате фонтанирующего слоя // Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр. Том XXI, № 1 (69) - М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2007, 136 с. - 4 с.

6. Зеркаев А.И. Технология атмосферной сублимационной сушки с активной гидродинамикой для получения тонкодисперсных фармацевтических порошков // Международная научно-практическая конференция

«Биотехнология. Вода и пищевые продукты»: материалы международной научно-практической конференции (Москва, 11-13 марта, 2008 г.) - М: ЗАО «Экспо-биохим-технологии», РХТУ им. Д.й. Менделеева, 2008, 472 с. - 1 с.

7. Menshutina N., Leuenberger H., Zerkaev A. and Guseva E. Modeling and control of atmospheric freeze spouted bed drying for micropowders production // CD-ROM Proceedings of 16th International Drying Symposium (IDS 2008) Hyderabad, India 9-12 November 2008. - 3 p.

8. Заявление о выдаче патента РФ на изобретение №2008140647 / Н.В. Меньшутина, А.И. Зеркаев, М.Г. Гордиенко, А.А. Диденко - дата приоритета 14.10.2008.

9. Zerkaev A., Didenko A., Korneeva A., Menshutina N., Leuenberger H. Modeling of freeze drying in fluidized bed // CD-ROM Proceedings of 8th World Congress of Chemical Engineering (WCCE 2009). - Montreal, Canada. - 2009. - 3p.

10. Маковская Ю.В., Зеркаев А. И., Гордиенко M. Г., Меньшутина H. В. Разработка альтернативного энергоресурсосберегающего способа производства гепатопротекторных препаратов // 1-ая Международная конференция РХО им. Д. И. Менделеева Ресурсо- и энергосберегающие технологии в химической и нефтехимической промышленности: Сб. тезисов докладов - М. : РХТУ им. Д. И. Менделеева, 2009. - С. 142.

Заказ № 111-а/12/09 Подписано в печать 25.12.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1

'^ч ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30

! у www.cfr.ru; е-таП:т/о@с/г.ги

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Замораживание как подготовительная стадия сублимационной сушки.

1.1.1. Структурообразование при замораживании растворов.

1.1.2. Технологические решения замораживания растворов.

1.2. Проведение процесса сублимационной сушки.

1.2.1. Вакуумная сублимационная сушка.

1.2.2. Атмосферная сублимационная сушка в активном гидродинамическом режиме, как способ получения тонкодисперсных фармацевтических порошков с заданной структурой.

1.3. Математическое моделирование процесса замораживания.

1.4. Математическое моделирование процесса сублимационной сушки.

1.5. Постановка задачи исследования.

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экспериментальная установка.

2.2. Объекты сушки.

2.2.1. Интерферон альфа-2Ь.

2.2.2. Альбумин.

2.2.3. Декстран.

2.3. Определение биологической активности интерферона альфа-2Ь.

1. Специфическая противовирусная активность.

2. Удельная противовирусная активность.

2.4. Определение эвтектических температур исследуемых растворов.

2.5. Исследование кинетики атмосферной сублимационной сушки в фонтанирующем слое.

2.6. Характеристика высушенных веществ.

2.6.1. Остаточное влагосодержание.

2.6.2. Гранулометрический состав.

2.6.3. Форма, поверхность высушенных частиц.

2.7. Исследование гидродинамики фонтанирующего слоя микрочастиц.

ГЛАВА 3. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ.

3.1. Молекулярно-динамическое моделирование влияния отрицательных температур на биологическую активность интерферона альфа-2Ь.

3.2. Математическое моделирование сублимационной сушки в фонтанирующем слое.

3.2.1. Математическая модель гидродинамики сублимационной сушки в фонтанирующем слое.

3.2.2. Математическая модель тепло-, массообмена сублимационной сушки в фонтанирующем слое.

3.2.3. Исследование гидродинамической обстановки по уравнениям математической модели.

3.2.4. Исследование тепло-, массообмена по уравнениям математической модели.

3.2.5. Параметры проведения процесса сублимационной сушки в фонтанирующем слое.

ГЛАВА 4. РАЗВИТИЕ ПРОЦЕССА АТМОСФЕРНОЙ

СУБЛИМАЦИОННОЙ СУШКИ В ФОНТАНИРУЮЩЕМ СЛОЕ.

ВЫВОДЫ.

В современном мире одной из наиболее важных и быстро развивающихся отраслей промышленности является химико-фармацевтическое производство. Здесь требуется постоянное совершенствование и внедрение новых технологий, которые позволят повысить производительность, снизят затраты и время на производство, повысят качество продукции.

Продуктами химико-фармацевтического производства являются лекарственные препараты и биологически активные вещества, требующие специальных методов обработки, что обусловлено необходимостью получения продукции высокого качества с заданными свойствами. Как правило, производство такой продукции является результатом большого количества технологических процессов, объединенных в рамках производства. При этом одной из наиболее ответственных стадий в производстве является сушка. Сложность задачи удаления влаги состоит в том, что большинство из высушиваемых субстанций являются термолабильными, и тепловое воздействие может привести к потере ценных свойств конечного продукта. Тепловая сушка для подобных веществ не приемлема. Эта задача для термолабильных веществ может быть решена с помощью сублимационной сушки, которая проводится при низких температурах.

Традиционно сублимационная сушка проводится под вакуумом. В связи с этим она является одним из самых дорогостоящих и энергоемких процессов производства. При этом получаемая продукция зачастую не удовлетворяет заявленному уровню качества, по причине спекания. Поэтому в настоящее время остро стоит задача совершенствования вакуумной сублимационной сушки, решение которой позволит снизить затраты на проведение процесса и получать высококачественную продукцию.

Альтернативой классической технологии вакуумной сублимационной сушки в неподвижном слое является сублимационная сушка при 4 атмосферном давлении в активном гидродинамическом режиме. В новой технологии исключено вакуумное оборудование, что делает ее более безопасной и менее энергозатратной. Наиболее высокая скорость сублимационной сушки с активной гидродинамикой достигается в режиме фонтанирования, что значительно сокращает время процесса. Сублимационная сушка в фонтанирующем слое реализуется в две стадии: стадия замораживания диспергированного раствора в жидком азоте и стадия сублимационной сушки в фонтанирующем слое.

Продукт, получаемый атмосферной сублимационной сушкой в фонтанирующем слое, сохраняет первоначальную форму и размер, имеет развитую пористую структуру, обладает свойствами быстрой и полной регидратации, что важно для создания современных лекарственных форм.

В связи с разработкой нового процесса сублимационной сушки в фонтанирующем слое возникают задачи проведения экспериментальных исследований и моделирования.

Диссертационная работа представлена в четырех главах и посвящена разработке и моделированию процесса получения микропорошков путем диспергирования и сушки при отрицательных температурах.

В первой главе проведен обзор по современным технологиям проведения стадии замораживания, предшествующей сублимационному обезвоживанию. Определены закономерности структурообразования при замораживании и влияния условий замораживания на свойства конечного продукта. Рассмотрен аспект сохранения биологической активности при замораживании и сублимационной сушке биологически активных веществ. Представлен анализ способов проведения сублимационной сушки, выявлены преимущества атмосферной сублимационной сушки по сравнению с классической вакуумной сублимационной сушкой. чДан обзор по математическим моделям, описывающим различные способы замораживания. Проведен анализ подходов к моделированию гидродинамики в аппаратах различной конструкции. Предложен обзор по моделям, описывающим тепло-, массообмен сублимационной сушки.

В соответствии с целью работы и на основании результатов анализа литературных источников, была сформулирована постановка задачи исследования и намечены этапы её решения.

Вторая глава посвящена экспериментальным исследованиям. Подробно описана экспериментальная установка собственной конструкции. Установлено и объяснено уменьшение биологической активности интерферона альфа-2Ь при диспергировании и последующем замораживании его раствора в жидком азоте. С целью определения температурных условий проведения сублимационной сушки, определены эвтектические температуры исследуемых растворов. Исследована гидродинамика в сублимационной камере фонтанирующего слоя при варьировании размера частиц и массы загрузки. Проведены исследования кинетики сублимационной сушки в фонтанирующем слое. Подобраны параметры проведения атмосферной сублимационной сушки в фонтанирующем слое, определены устойчивые режимы работы, найдена взаимосвязь между параметрами проведения процесса и свойствами продуктов сушки.

Третья глава посвящена математическому моделированию.

Рассмотрена стадия замораживания в жидком азоте. А именно, используя метод молекулярной динамики, было изучено влияние низкотемпературной обработки на структурные изменения в молекуле интерферона альфа-2Ь в водном окружении и изменение его противовирусной активности.

Математическое описание сублимационной сушки в фонтанирующем слое было создано в соответствии с основными принципами системного анализа для математического моделирования химико-технологических процессов, разработанными Кафаровым В.В. При описании процесса был применен блочный подход, в соответствии с которым, используя положения механики гетерогенных сред, отдельно были описаны гидродинамическая обстановка и тепло-, массообмен в сублимационной камере фонтанирующего слоя. Для визуализации гидродинамической обстановки во всём объеме сублимационной камеры фонтанирующего слоя был применен программный пакет Fluent 6.3.26. Был создан алгоритм для определения скорости подачи воздуха в сублимационную камеру фонтанирующего слоя, который позволил избежать уноса частиц из фонтанирующего слоя при значительном уменьшении их массы в ходе сублимационной сушки.

В четвертой главе предложена возможность развития процесса атмосферной сублимационной сушки в фонтанирующем слое. Предложена технологическая схема для реализации атмосферной сублимационной сушки в непрерывном режиме. Предложен новый аппарат. Проведение процесса в непрерывном режиме позволит осуществить внедрение данной технологии в фармацевтическую промышленность в соответствии с современными стандартами.

Работа выполнялась в соответствии с заданием Министерства образования и науки РФ в рамках ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса

России на 2007-2012 годы»: ГК № 02.513.11.3359 «Индустриализация технологий получения наночастиц и наноструктурированных материалов как основы лекарственных препаратов нового поколения».

Автор выражает глубокую благодарность руководителю работы д.т.н., профессору Меныиутиной Н.В., сотрудникам и аспирантам научной группы, аспиранту РУДН Страшнову П.В., а также сотрудникам ЗАО «Биокад» Казееву И.В. и Чугаинову А.С. за помощь в проведении аналитических исследований.

выводы

1. Предложены процесс получения микропорошков путем диспергирования, замораживания, сушки при отрицательных температурах и атмосферном давлении в фонтанирующем слое и экспериментальная установка собственной конструкции для его проведения.

2. Проведен комплекс экспериментальных и аналитических исследований, позволивший выявить температурные условия проведения сушки исследуемых растворов, оценить падение биологической активности интерферона альфа-2Ь в ходе диспергирования и низкотемпературной обработки, установить влияние параметров проведения процесса на вид кинетических кривых, соответствующих первому периоду сушки, найти скорости воздуха для создания стабильного фонтанирования в процессе сублимационной сушки, определить остаточное влагосодержание и гранулометрический состав высушенных частиц.

3. Проведены молекулярно-динамическое моделирование и анализ поведения структуры молекулы интерферона альфа-2Ь при замораживании в жидком азоте, которые показали, что нативная конфигурация молекулы не нарушается, а, наоборот, становится более стабильной, сохраняя начальную биологическую активность.

4. Созданы математическая модель и программный продукт, посредством которых были определены характеристики процесса атмосферной сублимационной сушки. По разработанному алгоритму найдены скорости подачи воздуха в сублимационную камеру фонтанирующего слоя, что позволило избежать уноса частиц из фонтанирующего слоя при значительном уменьшении их массы в ходе сублимационной сушки.

5. Проведен анализ возможности перехода на непрерывный режим реализации процесса и предложен новый аппарат, в котором происходит диспергирование и замораживание капель, сушка при отрицательных температурах и атмосферном давлении в непрерывном режиме.

1. Kim J.-W., Ulrich J. Prediction of degree of deformation and crystallization time molten droplets in pastillation process // International Journal of Pharmaceutics. -2003. V. 257. - pp. 205-215.

2. Faudi E., Andrieu J., Laurent P. Experimental study and modelling of the ice crystal morphology of model standard ice cream. Part I: Direct characterization method and experimental data // Journal of food engineering. -2001. V. 48. - pp. 283-291.

3. Современные подходы к исследованию и описанию процессов сушки пористых тел / Под. ред. В.Н. Пармона. Новосибирск.: Издательство СО РАН, 2001.-300 с.

4. Physical chemistry of freeze-drying: measurement of sublimation rates for frozen aqueous solutions by a microbalance technique/ J. Pikal, S. Shah, D. Senior, and J. E. Lang // J. Pharm. Sci. -1983. Vol. 72. - pp. 635-650.

5. Влияние условий замораживания белковых систем на интенсивность сублимационной сушки/ С.Н. Осипов, А.Д. Газзаева, Н.К. Журавская, Г.В. Хорольская // Холодильная техника. -1987. № 5. - С. 15-18.

6. Бражников С.М. Тепло-массообмен и структурообразование в вакуум-сублимационной технологии получения ультрадисперсных порошковыхматериалов: Автореф. дис. д-ра техн. наук. М., 2002. - 21 с.

7. Tang X., Pikal M.J. Design of freeze-drying processes for pharmaceuticals: practical advice //Pharm. Res. -2004. Vol. 21. - pp. 191-200.

8. Heller M.C., Carpenter J.F., Randolph T.W. Protein formulation and lyophilization cycle design: Prevention of damage due to freeze-concentration induced phase separation // Biotechnology and Bioengineering. -1999. Vol. 63(2). - pp. 166-174.

9. Chen Y. H., Cao E., Cui Z. F. An experimental study of freeze concentration in biological media // Food and Bioproducts Processing. -2001. 79(C1). - pp. 3540.

10. Protein spray freeze drying. Effect of atomization conditions on particle size and stability / H. Costantino, L. Firouzabadian, K. Hogeland at al. // Pharm. Res. -2000. Vol. 17. - pp. 1374-1383.

11. Генералов М.Б. Криохимическая нанотехнология: Учеб. пособие для1вузов. М.: ИКЦ «Академкнига», 2006. - 325 с.

12. Preparation and characterization of microparticles containing peptide produced by novel process: Spray freezing into liquid/ Z. Yu, T. Rogers, J. Hu at al. // Eur. J. Pharm. Biopharm. -2002. Vol. 54. - pp. 221-228.

13. Sonner C., Maa Y.-F., Lee G. Spray freeze drying for protein powder preparation: particle characterization and a case study with trypsinogen stability // J. Pharm. Sci. -2002. Vol. 91. - pp. 2122-2139.

14. Yu Z., Johnston K., Williams R. Spray freezing into liquid versus spray freeze drying: Influence of atomization on protein aggregation and biological activity //

15. Eur. J. Pharm. Sci. -2006. Vol. 27. - pp. 9-18.

16. Magdassi S., Kamyshny A. Introduction: surface activity and functional properties of proteins // Surface activity of proteins: Chemical and physicochemical modifications/ In: Magdassi S, editor. New York: Marcel Dekker, 1996. pp. 1-38.

17. Surface adsorption of recombinant human interferon-r in lyophilized and spray-lyophilized formulations/ D. Webb, S.T. Golledge, J.L. Cleland at al. // J. Pharm. Sci. -2002. Vol. 91. - pp. 1474-1487.

18. Spray freezing into liquid for highly stable protein nanostructured microparticles/ Z. Yu, A.S. Garcia, K.P. Johnston, R.O. Williams III // Eur. J. Pharm. Biopharm. -2004. Vol. 58. - pp. 529-537.

19. Dickinson E. Adsorbed protein layers at fluid interfaces: Interactions, structure and surface rheology // Colloids Surf. B. Biointerfaces. -1999. Vol. 15. -pp. 161-176.

20. Orogenic displacement of protein from the air/water interface by competitive adsorption/ A.R. Mackie, A.P. Gunning, P.J. Wilde, V.J. Morris // J. Colloid Interface Sci. -1999. Vol. 210. - pp. 157-166.

21. Eckhart B.M., Oeswein J.Q., Bewley T.A. Effect of freezing on aggregation of human growth hormone // Pharm. Res. -1991. Vol. 11. - pp. 1360-1364.

22. Chang B.Y., Kendrick B.S., Carpenter J.F. Surfaceinduced denaturation of proteins during freezing and its inhibition by surfactants // J. Pharm. Sci. -1996. -Vol. 85. pp. 1325-1330.

23. Strambini G.B., Gabellieri E. Proteins in frozen solutions. Evidence of ice-induced partial folding // Biophys. J. -1996. Vol. 70. - pp. 971-976.

24. Effects of annealing lyophilized and spray-lyophilized formulations of recombinant human interferon/ S.D. Webb, J.L. Cleland, J.F. Carpenter, T.W.

25. Randolph // J. Pharm. Sci. -2003. Vol. 92. - pp. 715-729.

26. Wei Wang. Protein aggregation and its inhibition // Biopharmaceutics International Journal of Pharmaceutics. -2005. Vol. 289; Issues 1-2. - pp. 1-30.

27. Белоус A.M., Гордиенко E.M., Розанов Л.Ф. Замораживание и криопротекция // Биохимия мембран: учебное пособие для биол. и мед. спец. ВУЗов / Под ред. А.А. Болдырева. Кн. 3. М.: Высш. шк., 1987. - 80 с: ил.

28. Нога M.S., Rana R.K., Smith F.W. Lyophilised formulation of recombinant tumor necrosis factor// Pharm.Res. -1992. Vol. 9. - pp. 33-36.

29. Franks F.R., Hatley H.M., Mathias S.F. Materials science and the production of shelfstable biologicals // J. BioPharm. -1991. Vol. 4. - pp. 38-55.

30. Slade L., Levine H. Beyond water activity: Recent advances based on an alternative approach to the assessment of food quality and safety // Crit. Rev. Food Sci. Nutrition. -1991. Vol. 30. - pp. 115-360.

31. Carpenter J.F., Crowe J.H. An infrared spectroscopic study of the interactions of carbohydrates with dried proteins // Biochemistry. -1989. Vol. 28. - pp. 39163922.A

32. Crowe J.H., Crowe L.M., Carpenter J.F. Preserving dry biomaterials: The water replacement hypothesis. Part 1 // BioPharm. -1993. Vol. 6. - pp. 28-33.

33. Physical factors affecting the storage stability of freeze-dried interleulcin-1 receptor antagonist: Glass transition and protein conformation/ B.S. Chang, R.M. Beauvais, A. Dong, J.F. Carpenter // Arch. Biochem. Biophys. -1996. Vol. 331. -pp. 249-258.

34. Lai M.C., Topp E.M. Solid-state chemical stability of proteins and peptides // J. Pharm. Sci. -1999. Vol. 88. - pp. 489-500.

35. Pikal M.J. Mechanisms of protein stabilization during freeze-drying and storage: The relative importance of thermodynamic stabilization and glassy state relaxation dynamics // Drugs and the Pharmaceutical Sciences. -1999. Vol. 96. -pp. 161-198.

36. DSC confirmation that vitrification is not necessary for stabilization of the restriction enzyme EcoRI dried with saccharides/ M.P. Buera, S. Rossi, S. Moreno, J. Chirife // Biotechnol. Prog. -1999. Vol. 15. - pp. 577-579.

37. Wang W. Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals // Int. J. Pharm. -2000. Volume 203, number 1. - pp. 1-60.

38. Davidson P., Sun W.Q. Effect of sucrose/raffinose mass ratios on the stability of co-lyophilized protein during storage above the Tg // J. Pharm. Res. -2001. -Vol. 18. pp. 474-479.

39. Аксенов С.И. Состояние воды и ее роль в динамике биологических систем: Автореф. дис. д-ра физ.-мат. наук. М., 1997. - 38 с.

40. Белоус A.M., Шраго М.И., Пушкарь Н.С. Криоконсерванты. Киев: Наукова Думка, 1979. - 198 с.

41. Кунтц И.Д. Физические свойства воды, связанной с биомакромолекулами // Вода в пищевых продуктах. М.: Пищевая промышленность, 1980. - С. 94-109.

42. Kuntz J.D. Hydration of macromolecules // J. Amer. Chem. Soc. -1971. -V.93; №2. pp. 514-516.

43. Kuntz J.D. Water in biological systems // N. Engl. J. Med. -1977. V. 297; №5. - pp. 262-266.

44. Белоус A.M., Бондаренко B.A., Бондаренко Т.П. Молекулярныемеханизмы криоповреждений мембран // Итоги науки и техн. ВИНИТИ АН СССР. Сер. Биофиз. -1979. вып. 9. - С. 80-114.

45. Стромберг А.Б., Семченко Д.П. Физическая химия: Учеб. для хим,-технол. спец. ВУЗов / Под. ред. А.Г. Стромберга. 2-е изд. перераб. и доп. -М.: Высш. шк., 1988. 496 с.

46. Промышленная технология лекарств: Учебник. В 2-х т. Том 2. / В.И. Чуешов, М.Ю. Чернов, JI.M. Хохлова и др. -X.: МТК-Книга, 2002. 716 с.

47. H.K. Барамбойм. Механохимия высокомолекулярных соединений. -М.: Химия, 1978. 384 с.

48. Influenza vaccine powder formulation development: Spray freeze drying and stability evaluation/ Y.-F. Maa, M. Ameri, C. Shu at al. // J. Pharm. Sci. -2004.s1. Vol. 93. pp. 1912-1923.

49. Rochelle C., Lee G. Dextran or hydroxyethyl starch in spray-freeze-dried trehalose/mannitol microparticles intended as ballistic particulate carriers for proteins // Journal of pharmaceutical sciences. -2007. Vol. 96; no. 9. - pp. 22962309.

50. Porosity of freeze-dried g-A1203 powders/ C. Tallon, M. Yates, R. Moreno, M.I. Nieto // Ceramics International. -2007. Vol. 33. - pp. 1165-1169.

51. Pore structure of porous ceramics synthesized from water-based slurry by freeze-drying process/ T. Fukasawa, Z.-Y. Deng, M. Ando at al. // J. Mater. Sci. -2001. Vol. 36. - pp. 2523-2527.

52. Heat transfer and power consumption in a scraped-surface heat exchanger while freezing aqueous solutions/ F.G.F. Qin, X.D. Chen, S. Ramachandra, K. Free // Separ. Purif. Technol. -2006. Vol. 48. - pp. 150-158.

53. Qin F.G.F., Chen X.D., Free K. Freezing on subcooled surfaces, phenomena, modeling and applications // International Journal of Heat and Mass Transfer. -2009. Vol. 52. - pp. 1245-1253.

54. Qin F.G.F., Chen X.D. The shaft torque in a laboratory scraped surface heat exchanger used for making ice slurries // Asia-Pac. J. Chem. Eng. -2007. Vol. 2 -pp. 618- 630.

55. Heat transfer with freezing in a scraped surface heat exchanger/ M. Ben Lakhdar, R. Cerecero, G. Alvarez at al. // Appl. Therm. Eng. -2005. Vol. 25. - pp. 45-60.

56. Influence of controlled nucleation by ultrasounds on ice morphology of frozen formulations for pharmaceutical protein freeze-drying/ K. Nakagawa, A. Hottot, S. Vessot and J. Andrieu// Chem. Eng. Process. -2006. Vol. 45. - pp. 783-791.

57. Leuenberger H. Spray freeze-drying the process of choice for low water soluble drugs // Journal of Nanoparticle Research. -2002. - Vol. 4 - pp. 111-119.

58. Бражников C.M. Тепло- и массообмен при испарительном замораживании в процессе гранулообразования в вакууме: Автореф. дис. канд. техн. наук. -М., 1983. 16 с.

59. Общий курс процессов и аппаратов химической технологии / Под ред. В.Г. Айнштейна. М.: Химия, 1999. - Кн. 1. - 888 с.

60. Гуйго Э.И., Журавская Н.К., Каухчешвили Э.И. Сублимационная сушка в пищевой промышленности. М.: Пищевая промышленность, 1972. - 354 с.

61. Чернов Н.Е., Шебанова С.Т., Городецкий И.П. Сушка лекарственных препаратов из растительного сырья сублимацией в вакууме. Холодильная техника, 1979. - 62 с.

62. Лыков А.В. Теория сушки. М.: Энергия, 1968. - 471 с.

63. Freeze-drying of pharmaceuticals in vials on trays: effects of drying chamber wall temperature and tray side on lyophilization performance/ K.H. Gan, R.

64. Bruttini, O.K. Crosser, A.I. Liapis // Int. J. Heat Mass Transf. -2005. Vol. 48. -pp. 1675-1687.

65. A finite volume analysis of vacuum freeze drying processes of skim milk solution in trays and vials/ C.S. Song, J.H. Nam, C.-J. Kim, S.T. Ro // Drying Technol. -2002. Vol. 20. - pp. 283-305.

66. Liapis A.I., Bruttini R. Freeze drying // Handbook of Industrial Drying, third ed. / In: A.S. Mujumdar, editor. Taylor&Francis; Boca Raton, Florida, USA. -2006. - pp. 257-283.

67. Гинзбург A.C. Основы теории и техники сушки пищевых продуктов. -М.: Пищевая промышленность, 1973. 528 с.

68. Камовников Б.П., Малков А.С., Воскобойников В.А. Вакуум-сублимационная сушка пищевых продуктов: основы теории, расчет оптимизация. М.: Агропромиздат, 1985. - 288 с.

69. Ceramic pigments with sphere structure obtained by both spray- and freeze-drying techniques/ T. Stoyanova-Lyubenova, F. Matteucci, A. Costa, M. Dondi, J. Carda // Powder Technology. -2009. Vol. 193. - pp. 1-5.

70. Liapis A.I., Bruttini R. A mathematical model for the spray freeze drying process: The drying of frozen particles in trays and in vials on trays // International Journal of Heat and Mass Transfer. -2009. Vol. 52. - pp. 100-111.

71. Атмосферная сублимационная сушка мясопродуктов/ Н.К. Журавская, Б.П. Камовников, М.А. Джамаль, Н.А. Бабицкая // Холодильная техника, 1986.-№1.-С. 32-34.

72. Исследование процесса производства сублимированных мясопродуктов при атмосферном давлении/ М.А. Джамаль, Б.П. Камовников, А.В. Антипов, Н.А. Бабицкая // Пути интенсификации производства и применения холода вотраслях АПК: тезисы докладов. М., 1985.

73. Matteo P. Di, Donsi G., FeiTari G. The role of heat and mass transfer phenomena in atmospheric freeze-drying of foods in a fluidised bed // Journal of Food Engineering. -2003. V. 59. - pp. 267-275.

74. Теоретические и практические основы технологии сублимационного высушивания биопрепаратов / А.А. Нежута, Э.Ф. Токарик, А.Я. Самуйленко и др. Курск: Изд-во КГСХА, 2002. - 239 с.

75. Stawczyk J., Li S., Modrzejewska Z. Chitosan stuffs atmospheric freeze-drying kinetics // Asia-Pac. J. Chem. Eng. -2007. Vol. 2. - pp. 124-129.

76. Wolff E., Gilbert H. Atmospheric freeze-drying part 1: Design, Experimental investigation and energy saving advantages // J. Drying Technology -1990. Vol. 8(2). - pp. 385-404.

77. Wolff E., Gilbert H. Atmospheric freeze-drying part 2: Modeling drying kinetics using adsorption isotherms // J. Drying Technology. -1990. Vol. 8(2). -pp. 405-428.

78. Liapis A.I., Brittini R. Exergy analysis of freeze drying of pharmaceuticals in vials on trays // International Journal of Heat and Mass Transfer. -2008. Vol. 51. -pp. 3854-3868.

79. Hanson M.A., Rouan S.K.E. Stability of protein pharmaceuticals. Part B: In vivo pathways of degradation and strategies for protein stabilization // In: Ahern TJ, Manning MC, editors. New York: Plenum, 1992. - pp. 209-233.

80. Manning M.C., Patel K., Borchardt R.T. Stability of protein pharmaceuticals // Pharm. Res. -1989. Vol. 6. - pp. 903-917.

81. Cleland J.L., Powell M.F., Shire S.J. The development of stable protein formulations: a close look at protein aggregation, deamidation, and oxidation // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. -1993. Vol. 10. - pp. 307-377.

82. JP Patent. Akimoto Hiromichi, Sama Ryoji. Apparatus and method for freeze drying food/chemical or the like. No. 2002310556. -2002.

83. Hosomi Hiroshi, Ikeda Yasuhiro. Method for freezing liquid material on internal surface of vertical tube of freeze dryer, and freeze dryer to be used for it.

84. JP Patent No. 2004330130. -2004.

85. Сублимационная сушка в фармацевтической и пищевой промышленности. Материалы международной технической конференции. -М.: МГУПБ, 2005. С. 13-15, 48-58.

86. A guide to freeze drying for the laboratory. An industry service publication -Labconco, 1997.

87. RU 2284737. Способ удаления жидкого или замороженного агента из продукта / С.А. Ермаков. Бюл. № 28. - Заявка: 2004136441/13; 14.12.2004. Опубликовано: 10.10.2006.

88. Третьяков Ю.Д., Олейников Н.Н., Можаев А.П. Основы криохимической технологии. М.: Высшая школа, 1987. - 143 с.

89. Pikal M.J., Roy M.L., Shah S. Mass and heat transferrin vial freeze-drying of pharmaceuticals: Role of the vial // J. Pharm. Sci. -1984. Vol. 73. - pp. 12241237.

90. Experimental analysis of fluidized bed freeze drying/ P. Tomova, W. Behns, M. Ihlow, L. Mori // International Drying Symposium: proceedings of symposium. -2002. Vol. A. - pp. 526-532.

91. Piskova E., Mori L. Fluidization regimes in different spouted bed apparatus constructions // Chemical Engineering and Processing. -2007. Vol. 46. - pp. 695702.

92. WO Patent. Pharmaceutical compositions in particulate form / Hwang C. Robin, Sullivan Vincent J., Huang Juan at al. No. 03/072016 A2. -2003.

93. US Patent. Method of and apparatus for freeze-drying previously frozen products / Henri Gilbert. No. 4175334. -1979.

94. Powder formation by atmospheric spray-freeze-drying/ Z.L. Wang, W.H. Finlay, M.S. Peppier, L.G. Sweeney//Powder Technology. -2006. Vol. 170. - pp.45.52.

95. Trojan particles: Large porous carriers of nanoparticles for drug delivery/ N. Tsapis, D. Bennett, B. Jackson at al. // PHAS. -2002. Vol. 99/19. - pp. 1200112005.

96. Improved Drug Delivery: Spray Freeze Dried Nano-Liposomal Inhaled Aerosols/ Z. Wang, R. Loebenberg, L. Sweeney at al. // International conference on MEMS, NANO and Smart Systems: proceedings of conference. -2004. 1 p.

97. Pakowski Z. Drying of nanoporous and nanostructured materials // 14th International Drying Symposium: proceedings of symposium. -2004. Vol. A. -pp. 69-88.

98. Effect of freeze-drying process conditions on the stability of nanoparticles/ M.J. Choi, S. Briancon, J. Andreu at al. // 13th International Drying Symposium: proceedings of symposium. -2002. Vol. A. - pp. 752-753.

99. Leuenberger H., Plitzko M., Puchkov M. Nanocomposites by spray freeze drying // PARTEC: proceedings of conference. -2004.

100. Новые материалы / B.H. Анциферов, Ф.Ф. Бездудный, Л.Н. Белянчиков и др. Под научной ред. Ю.С. Карабасова. М.: МИСИС, 2002. - 736 с.

101. Mumenthaler М. Sprueh Gerfriernrocknung bei Atmosphaerendruck: Moeglichkeiten und Grezen in der Pharmzeutischen Technjlogie und in der Lebensmittel. - Technologie; Dissertation. - Basel, 1990.

102. Petropoulus J.H., Petrou J.K., Liapis A.I. Network model investigation of gas transport in bidisperse porous adsorbent // Ind. Eng. Chem. Res. -1991. Vol. 30. -pp. 1281-1289.

103. Restricted diffusion of molecules in porous affinity chromatography adsorbents/ J.H. Petropoulus, A.I. Liapis, N.P. Kolliopoulus at al. // Bioseparation. -1990. Vol. 1. - pp. 69-88.

104. Experimental data and modeling of ice cream freezing/ C. Cogne, P. Laurent, J. Andrieu, J. Ferrand // Trans IChemE. -2003. Vol. 81; part A.

105. Махотин H.B. Численное моделирование процесса замораживания фармацевтического сырья // Труды ТГТУ: Сборник статей. Тамбов: Издательство ТГТУ, 2007. - С. 28-30.

106. Фролов С.В. О продолжительности промерзания цилиндра и шара // Инженерно-физический журнал. -1997. Том 70, №2; - С. 308-313.

107. Thermal properties of model foods in the frozen state/ T. Renaud, P. Briery, J. Andrieu and M. Laurent // J. Food Eng. -1992. Vol. 15. - pp. 83-97.

108. Use of nuclear magnetic resonance to model thermophysical properties of frozen and unfrozen model food gels/ P. Cornillon, J. Andrieu, J.C. Duplan, M. Laurent // J. Food Eng. -1995. Vol. 25. - pp. 1-19.

109. Experimental data and modelling of thermal properties of ice creams/ C. Cogne', J. Andrieu, J., P. Laurent, A. Besson, J. Nocquet // J. Food Eng. -2003. -Vol. 58. pp. 331-341.

110. Ho N.F.H., Roseman T.J. Lyophilization of pharmaceutical injections: Theoretical physical model // Journal of Pharmaceutical Sciences. -1979. Vol. 68(9).-pp. 1770-1174.

111. Measurement of lyophilization primary drying rates by freeze-drying microscopy/ S. Zhai, R. Taylor, R. Sanches, N.K.H. Slater // Chemical Engineering Science. -2003. Vol. 58. - pp. 2313-2323.

112. Diffusion Processes. Thomas Graham Symposium / Ed. J.N. Sherwood, A.V. Chadwick, W.M. Muir, F.L. Swinton. London: Gordon and Breach, 1971. -Vol.1, - pp. VI-VII.

113. Philibert J. One and a Half Century of Diffusion: Fick, Einstein, before and beyond // Diffusion Fundamentals. -2005. Vol. 2. - pp. 1-10.

114. Рудяк В.Я., Дубцов С.Н., Бакланов A.M. О зависимости коэффициента диффузии наночастиц от температуры // Письма в ЖТФ. -2008. Том 34; вып. 12.-С. 48-54.

115. Белащенко Д.К. Механизмы диффузии в неупорядоченных системах (компьютерное моделирование) // Успехи физических наук. -1999. Том 169; №4.-С. 361-384.

116. Orlovi A., Petrovi S. Skala D. Mathematical modeling and simulation of gel drying with supercritical carbon dioxide // J. Serb. Chem. Soc. -2005. Vol. 70(1). -pp. 125-136.

117. Liapis A. I., Litchfield R.D. Optimal control of Freeze dryer-I // Chemical Engineering. -1979. Vol. 34(7). - pp. 975-981.

118. La lyophilisation: Principes et Applis/ D. Simatos, G. Blond, P. Dauvois, F. Sauvageot. Paris: Collection de Г Association Nationale de la Recherche Technique, 1974.

119. Mellor J. D. Fundamentals of Freeze Drying. London : Academic Press Inc., 1978.

120. Skelland A. H. P. Molecular Diffusivitoies. Chapter 3 dans Diffusional Mass Transfer. New York: Interscience, 1974.

121. Crank J. Free and moving boundary problems. New York: Clarendon Press, 1984.

122. Nastaj J. F. A parabolic cylindrical stefan problem in vacuum freeze drying of random solids // International Communications in Heat and Mass Transfer. -2003.-Vol. 30; Issue 1.-pp. 93-104.

123. Khalloufi S., Robert J.-L., Ratti C. Simulation mathematique de la cinetique de lyophilisation // Procedes biologiques et alimentaires. -2003. Volume 1. - pp. 79-94.

124. Heat and mass transport in microwave drying of porous materials in a spouted bed/ H. Feng, J. Tang, R. P. Cavalieri, O. A. Plumb // AIChE Journal. -2001. -Vol. 47; No. 77. pp. 1499-1512.

125. Черных В.Б. Математическое моделирование тепло- и массообмена в процессах вакуум-сублимационной сушки: Дис. канд. техн. наук. Воронеж, 2007.- 152 с.

126. Markowski A. S. Drying Characteristics in a Jet-Spouted Bed Dryer // The Can. J. Chem. Eng. 1992. - Vol. 70; Issue 5. - pp. 938 - 944.

127. Kmiec A., Szafran R. Kinetics of drying of microspherical particles in athspouted bed dryer with a draft tube // 12 International Drying Symposium: proceedings of symposium. -2000. pp. 1573-1634.

128. Jamialahmadi M., Malayeri M.R., Muller-Steinhagen H. A unified correlation for the prediction of heat transfer coefficients in liquid/solid fluidized bed systems // ASME J. Heat Transfer. 1996. - Vol. 118. - pp. 952-959,

129. Haid M., Martin H., Muller-Steinhagen H. Heat transfer to liquid-solid fluidized beds // Chem. Eng. Process. -1994. Vol. 33. - pp. 211-225.

130. Kim S.D., Kang Y., Kwon H.K. Heat transfer characteristics in two and free phase slurry fluidized beds // AIChE J. 1986. - Vol. 32. - pp. 1397-1400.

131. Gimbun J., Stapley A.G.F., Rielly C.D. Application of computational fluid dynamic simulations tospray-freezing operations. Anandharamakrishnan // CD-ROM Proceedings of 16th International Drying Symposium (IDS 2008).-1. Hyderabad, India. -2008.

132. Hassanvand A., Hashemabadi S.H. CFD simulated based design of powder pneumatic conveying lines in drying processes // CD-ROM Proceedings of 16th International Drying Symposium (IDS 2008). Hyderabad, India. -2008.

133. CFD evaluation of droplet drying models in a spray dryer fitted with a rotary atomizer/ M.W. Woo, W.R.W. Ramli, A.S. Mujumdar at al. // Drying technology. -2008. Vol. 26; № 10-12. - pp. 1180-1198.

134. Wu J., Li X., Liu X., Shi Y. CFD modeling of heat transfer in an indirect heat transfer rotary-tubes dryer // CD-ROM Proceedings of 16th International Drying Symposium (IDS 2008). Hyderabad, India. -2008.

135. Заявление о выдаче патента РФ на изобретение №2008140647 / Н.В. Меныиутина, А.И. Зеркаев, М.Г. Гордиенко, А.А. Диденко дата приоритета 14.10.2008.

136. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты: Справочник. 2-ое издание. М.: «Геотар-Медиа», 2006. - 312 с.

137. Электронный ресурс Dextran Pharmacosmos Dextran Manufacturer. Режим доступа: http://www.dextran.net/.

138. Государственная фармакопея российской федерации. XII издание. М.: Издательство Научный центр экспертизы средств медицинского применения,2008. 704 с.

139. Spray freezing into liquid nitrogen for highly stable, protein nanostructured microparticles/ Yu. Zhongshui, Ana S. Garcia, Keith P. Johnston, Robert O. Williams // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. -2004. -Vol. 58. pp. 529-537.

140. Plitzko M. Gefriertrocknung in der Wirbelschicht: Moglichkeiten und Grenzen fur die Anwendung in der Pharmazie. Diss. phil.-nat. 2006.

141. Pikal M.J., Roy M.L., Shah S. Mass and heat transfer in vial freeze drying of pharmaceuticals: Role of the vial // J. Pharm. Sci. -1984. - Vol. 73. - pp. 12241237.

142. Шайтан K.B., Сарайкнн С.С. Метод молекулярной динамики / К.В. Шайтан, С.С. Сарайкин. -1992. Режим доступа: www.library.biophys.msu.ru/MolDyn.

143. GROMACS: Fast, flexible and free / D. van der Spoel, E. Lindahl, B. Hess at al. // J. Сотр. Chem. -2005. Vol. 26. - pp. 1701-1718.

144. Электронный ресурс RSCB Protein Data Bank. Режим доступа: http://www.rcsb.org.

145. Zinc mediated dimer of human interferon-alpha 2b revealed by X-ray crystallography / R. Radhakrishnan, L.J. Walter, A. Hruza at al. // Structure. -1996. -Vol. 4(12).-pp. 1453-1463.

146. The three-dimensional high resolution structure of human interferon a-2a determined by heteronuclear NMR spectroscopy in solution/ W. Klaus, B. Gsell,

147. A.M. Labhart, B. Wipf// J. Mol. Biol. -1997. Vol. 274. - pp. 661-675.

148. Determination of the human type I interferon receptor binding site on human interferon-a2 by cross saturation and an NMR-based model of the complex/ Quadt-S.R. Akabayov, J.H. Chill, R. Levy at al. // J. Protein science. -2006. Vol. 15. -pp. 2556-2668.

149. Меньшутина Н.В. Моделирование и оптимизация тепло и массообмена на основе механике гетерогенных сред и неравновесной термодинамики в фонтанирующем слое: Дис. канд. техн. наук. М.: РХТУ, 1985. - 174 с.

150. Электронный ресурс Fluent 6.3 User's Guide. Режим доступа: http /ту. fit.edu/itresources/manuals/fluent6.3/.

151. Романков П.Г., Рашковская Н.Г. Сушка во взвешенном состоянии. Изд. 3-е перераб. и доп. Л.: Химия, 1979. - 272 с.