автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.16, диссертация на тему:Оценка радиационного риска заболевания лейкозами среди участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС методом случай-контроль по данным Российского государственного медико-дозиметрического регистра

#

ОБНИНСКИЙ ИНСТИТУТ АТОМНОЙ ЭНЕРГЕТИКИ

/

На правах рукописи УД К 614.876(470):616.155.392:519.25

КОНОГОРОВ АНДРЕЙ ПЕТРОВИЧ

ОЦЕНКА РАДИАЦИОННОГО РИСКА ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕЙКОЗАМИ СРЕДИ УЧАСТНИКОВ ЛИКВИДАЦИИ ПОСЛЕДСТВИЙ АВАРИИ НА ЧАЭС МЕТОДОМ СЛУЧАЙ-КОНТРОЛЬ ПО ДАННЫМ РОССИЙСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИКО-ДОЗИМЕТРИЧЕСКОГО РЕГИСТРА

Специальности:

05.13.16 - Применение вычислительной техники, математического моделирования ii математических методов в научных исследованиях 03.00.01 - Радиобиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата технических наук

ОБНИНСК - 1998

Работа выполнена о Медицинском радиологическом научном центре Российской академии медицинских наук, г. Обнинск.

Научный руководитель:

член-корреспондент PATH, доктор технических наук, профессор В. К. Иванов

Официальные оппоненты:

доктор технических наук, профессор A.B. А шпонов (ОИ АТЭ) доктор биологических наук Л. И. Ульянсико (ВНИИСХРАЭ РАСХН)

Ведущая организация:

Институт проблем безопасного развития атомной энергетики Российской академии наук, г. Москва

Зашита состоится " ¿¿-¿¿У-^-^ 1998 г. ъ^ часов на заседании Диссертационного совета К 064.27.01 в Обнинском институте атомной энергетики по адресу: 249020 Калужская обл., г. Обнинск, Студгородок, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОИАТЭ.

Автореферат разослан

.1998 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат технических наук, доцент

A.A. Повякало

Актуальность темы. Влияние относительно больших поглощённых доз ионизирующего излучения (больше 0,5 Гр) на здоровье облучённых людей достаточно хорошо изучено и описано в литературе. Существует недостаток прямых оценок рисков развития радиацнонно-индуциров^нных раков при малых дозах облучения (менее 0,2 Гр). Оценка рисков онкологических заболеваний при таких дозах внешнего радиационного облучения, как правило, проводится путём линейной экстраполяции рисков из области больших доз в область малых доз [ЮЯР, 1991].

Участники ликвидации последствий аварии на ЧЛЭС (ликвидаторы) составляют группу, наиболее подвергшуюся воздействию радиации вследствие аварии на ЧАЭС. Они получили преимущественно дозы внешнего облучения до 0,25 Гр при средней дозе по всей когорте в 0,1 Гр и заслуживают особого внимания при исследовании степени влияния малых доз радиации на здоровье человека [В.К. Иванов и др., 1995].

Одним из самых ранних и выраженных стохастических эффектов радиационного облучения является повышенный риск заболевания лейкозами [иЫБСЕЛЯ, 1994].

От правильного выбора подхода в проведении эпидемиологического исследования и математических методов анализа данных зависит точность получаемых оценок и корректность основанных на них выводов. Исследование должно быть настолько детальным и комплексным, чтобы впоследствии быть уверенными в получении полного набора требуемых данных и исключении всех искажающих обстоятельств. В анализе должны быть использованы математические и статистические методы, позволяющие наиболее точно и полно учесть особенности собранных данных для того, чтобы получить верные рисковые оценки.

До настоящего времени не было проведено случай-контроль эпидемиологического исследования по всей когорте ликвидаторов, проживающих в Российской Федерации (РФ). Российский государственный медико-дозиметрический регистр (РГМДР) содержит уникальные медико-дозиметрические данные по когорте ликвидаторов. Поэтому случай-контроль анализ по случаям заболевания лейкозами среди ликвидаторов по данным РГМДР при выборе модели расчёта радиационных рисков, наиболее полно удовлетворяющей требованиям исследования, является особо важным и актуальным.

Цель и задачи исследования. Цель работы состоит в выборе наиболее приемлемой модели оценки радиационных рисков заболевания лейкозами среди ликвидаторов при

использовании метода случай-контроль и вычислению оценок радиационного риска заболевания лейкозами в когорте ликвидаторов по медико-дозиметрическим данным РГМДР.

Основными задачами диссертационной работы являются.

• Рассмотрение, наряду с дозой внешнего облучения, факторов, косвенно связанных с полученными ликвидаторами радиационными нагрузками: даты въезда в зону ЧАЭС, продолжительности пребывания в зоне ЧЛЭС.

• Учёт в расчетах рисков влияния смешивающих факторов.

• Разработка схемы идентификации случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов в рамках РГМДР.

• Разработка схемы расчёта рисков заболевания лейкозами среди ликвидаторов методом случай-контроль по данным РГМДР и соответствующего программно-математического обеспечения (ПМО).

Научная новизна работы. Исследована применимость основных классов математических случай-контроль моделей в эпидемиологии к исследованиям заболеваемости лейкозами среди ликвидаторов. Обоснован выбор модели условной логистической регрессии (УЛР) для расчёта радиационных рисков заболевания лейкозами среди ликвидаторов методом случай-контроль по данным РГМДР.

Впервые проведён случай-контроль анализ и получены оценки относительных и превышающих относительных рисков развития радиационно-индуцированных лейкозов для всех ликвидаторов и ликвидаторов, работавших в зоне в 1986-1987 гг. (ликвидаторы 1986-87 гг.), из РФ. Отдельные случай-контроль анализы были проведены по всем случаям заболевания лейкозами и по случаям лейкозов, исключая хронический лимфолей-коз (ХЛЛ). В анализе было учтено влияние на исследуемые зависимости смешивающих факторов: пола, возраста и региона проживания, проведением процедуры случайного индивидуального подбора контролен к случаям.

Исследовано взаимодействие двух факторов риска: даты въезда в зону ЧАЭС и продолжительности пребывания в зоне; через рассмотрение набора трёх вложенных моделей. При этом:

• идентифицирована модель, в которой добавление члена взаимодействия рассмотренных факторов риска значимо;

о получены значимые опенки относительного риска заболевания лейкозами для ликвидаторов, которые въехали в зону в 1986 г. и находились в ней больше трёх месяцев, по сравнению с группой ликвидаторов, въехавшими в зону после 1986 г. и находившимися в зоне больше трех месяцев.

Практическая лшчичпеть работы. Разработана схема сбора и верификации данных по случаям заболевания лейкозами среди ликвидаторов в рамках РГМДР, позволяющая идентифицировать все случаи заболевания лейкозами в наблюдаемой популяции.

Созданное в рамках подрегнетра лейкозов РГМДР специальное ПМО позволяет проводить автоматизированное накопление и обработку информации по случаям заболевания лейкозами среди ликвидаторов, предоставляет набор эффективных программных средств по ведению базы данных подрегнетра и доступа к ней.

Разработана схема расчёта рисков заболевания лейкозами среди ликвидаторов методом случай-контроль по данным РГМДР. Созданное в рамках данной схемы специальное ПМО полностью автоматизирует весь процесс расчёта рисков.

Разработанные в диссертации схемы сбора, верификации, обработки, анализа данных и соответствующее ПМО используются в работе РГМДР и позволяют эффективно проводить случай-контроль исследования среди ликвидаторов в рамках РГМДР.

На защиту выносится,

1. Результаты сравнительного анализа основных классов математических случай-контроль моделей в эпидемиологии применительно к исследованиям заболеваемости лейкозами среди ликвидаторов в рамках РГМДР.

2. Результаты случай-контроль анализа, оценки относительных и превышающих относительных рисков заболевания лейкозами среди всех ликвидаторов и ликвидаторов 1986-87 гг. по данным РГМДР, в зависимости от: дозы внешнего облучення, даты въезда в зону ЧАЭС, продолжительности пребывания в зоне, отдельно по всем случаям заболевания лейкозами и по случаям лейкозов, исключая ХЛЛ.

3. Результаты исследования эффектов взаимодействия факторов риска: даты въезда в зону ЧАЭС и продолжительности пребывания в зоне.

4. Схема идентификации случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов в рамках РГМДР.

5. Схема расчёта рисков заболевания лейкозами среди ликвидаторов методом случай-контроль по данным РГМДР и разработанное в рамках её специальное ПМО.

Апробииия работы. Результаты работы докладывались автором на: ежегодной научной конференции Американской ассоциации развития науки (г. Балтимор, 1996 г.), международном симпозиуме "Влияние многолетнего радиационного загрязнения Челябинской области на окружающую среду и здоровье населения: оценка рисков" (г. Балтимор, 1996 г.), рабочем совещании по международным проектам исследования риска заболевания лейкозами среди ликвидаторов в Беларуси, России и Украине (г. Киев, 1997 г.); использовались при разработке протокола проведения международного проекта "Исследование риска заболевания лейкозами и неходжкннскими лнмфомами среди ликвидаторов в Беларуси и России методом случай-контроль" (гг. Минск, Москва, Обнинск, Лион, 1997 г.) и опубликованы в статьях [1-11]. Апробация работы проведена на расширенном заседании НТС радиацнонно-эпидемиологического сектора МРНЦ РАМН (1 апреля 1998 г.) и семинаре кафедры АСУ ОИАТЭ (3 апреля 1998 г.).

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, четырёх глав, заключения, списка литературы и приложения. Текст изложен на 155 страницах, включая 16 рисунков и 20 таблиц. Список литературы содержит 150 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность темы диссертационной работы, отражаются её цель и задачи, научная новизна, практическая значимость, методы решения. Даётся краткий обзор предшествующих работ.

В первой главе в разделе 1.1 рассматриваются вопросы использования случай-контроль подхода в эпидемиологических исследованиях. Основными преимуществами случай-контроль метода являются его: информативность, применимость к редким заболеваниям, сравнительно небольшие временные и финансовые затраты. К главным недостаткам подхода можно отнести его чувствительность к смещённости выборок и ретроспективному смещению.

Вопросы устранения смещений и учёта эффектов смешивания требуют тщательного рассмотрения ещё на этапе планирования исследования. Неправильный выбор мето-

дов их решения может привести к неудовлетворительным результатам исследования. Важно правильно сформировать группы случаев и контролен из исследуемой популяции, чего нельзя сделать без наличия качественных источников информации и механизмов сбора данных, знаний о факторах риска исследуемого заболевания и факторах смешивания.

Любое эпидемиологическое исследование и анализ должны включать проверку на возможные смешивающие эффекты, например: возраста, пола, социально-экономического статуса. Наиболее прямым и эффективным методом контроля смешиваний, а а некоторых случаях и смещений, является индивидуальный подбор контролей к случаям. Оценка относительного риска при анализе с подбором всегда точнее, чем оценка, полученная при игнорировании подбора.

В разделе 1.2 описываются статистические методы оценки риска и анализа случай-контроль данных, обсуждаются их слабые и сильные стороны. В случае редких заболеваний (например, лейкозов), когда вероятности заболевания малы, относительный риск заболевания 1Ш хорошо аппроксимируется величиной отношения шансов (/, которое может быть выражено через вероятности быть облучённым для случая р| и контроля р0:

Ро('-Р.)

Основой для оценивания ЯЯ в классических методах случай-контроль анализа является выражение (1). Данные методы дают возможность: получать оценки по категориальным рисковым переменным, контролировать эффекты смешивают, исследовать эффекты взаимодействия нескольких факторов риска через применение процедур группировки, стратификации и подбора данных. Однако данным методам недостаёт статистической мощности при исследовании эффектов взаимодействия нескольких многоуровневых факторов риска, контроле нескольких факторов смешивания, использовании индивидуального подбора контролей к случаям. Поэтому использование традиционных методов во многих реальных ситуациях случай-контроль анализа ограничено.

Альтернативой классическим методам анализа случай-контроль исследования является применение логистической регрессионной модели. Своё название модель получила от логит преобразования. Если Р означает вероятность заболевания, то логит пре-

образование у определяется как: у = 1оеИ Р = 1п

(тУ

, или, наоборот, выражая Р через у:

р _ "Р(У) 1 + схр(у)

Тогда выражения для логистической модели и вероятности ,т выбора случая с данным набором регрессионных переменных 7. запишутся как

1о811* = р + /йГи <т = -— '

1 + ехр (¿< + /К)

где ¡л - свободный член, (3 - вектор оцениваемых параметров. Откуда получается выражение для ЯЯ:

ЯИ = ехр (рг). (2)

Учёт эффектов взаимодействия нескольких факторов риска и факторов смешивания проводится введением соответствующих членов в состав регрессионных переменных и тогда выражение для ИИ запишется:

= ехр(>С+ /IX) (3)

где X - вектор переменных риска, С - вектор смешивающих переменных. Большое количество всевозможных взаимосвязей может быть представлено в данной форме, включая, наряду с индикаторными, непрерывные переменные, их преобразования и взаимодействия. Это позволяет проводить наиболее полный и точный учёт эффектов взаимодействия нескольких факторов при контроле факторов смешивания.

Использование УЛР предлагает важные концептуальные преимущества для статистического анализа результатов случай-контроль исследования. Функция плотности вероятности в УЛР для ¡-го случай-контроль набора запишется как

(4)

£>хр(/й5.)

где 2Л и вектора переменных регрессии для случая и .¡-го контроля в наборе, соответственно, т - количество контролей в наборе. Функция (4) зависит только от параметров относительного риска и поэтому позволяет получать точные оценки данных параметров и тесты на их значимость. При индивидуальном подборе контролей к случаям лучше всего использовать подход с УЛР, т.к. использование безусловной модели для подобранных данных может приводить к неверным оценкам относительного риска.

Вторая глава посвящена исследованиям по случаям заболевания лейкозами среди ликвидаторов в рамках РГМДР. В разделе 2.1 описываются организационная структура и система функционирования РГМДР, подсистема баз данных РГМДР - главный источник медико-дозиметрической информации о ликвидаторах.

Раздел 2.2 посвящен подрегистру

{ ГЛАВНАЯ 1 Г" \ [ ВАЗА ДАННЫХ ]

РГМДР, МРМЦ РАМН X

' ЛОДРЕГИСТР ^ I

ЛЕЙКОЗОВ 1*4. I

ПОДРЕГИСТР ] {ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ] I СМЕРТНОСТИ ] [ ПОДРЕГИСТР ] Я

БОЛЬНИЦЫ. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ЦЕНТРЫ. ПОЛИКЛИНИКИ И ДРУГИЕ МЕДИКО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ УЧРЕЖДЕНИЯ

лейко-зов РГМДР, который является источником случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов. Описывается разработанная схема идентификации случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов в рамках РГМДР (рис. 1), включающая индивидуальную верификацию каждого диагноза. С помощью данной схемы возможно формирование полной и верифицированной группы случаев.

Описываются разработанные схема информационно-технического обеспечение подрегистра лейкозов РГМДР и соответствующее ПМО, которое позволяет проводить автомати-

зме. 1. Схема идентификации случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов в РГМДР зированное накопление и оперативную обработку информации по случаям заболевания лейкозами среди ликвидаторов, предоставляет набор эффективных программных средств по ведению базы данных подрегистра и доступа к ней.

Использование УЛР для подобранных данных позволило в рамках международного пилотного проекта "Случай-контроль исследование заболеваемости лейкозами среди ликвидаторов" получить рисковые оценки, учитывая влияние смешивающих факторов: пола, возраста и региона проживания, при 16 случаях.

Расчеты количества случаев необходимого для обнаружения ожидаемого эффекта при заданных мощности (а = 0,8) и уровне значимости (а = 0,05) критерия проверки гипотез (использовался тест отношения правдоподобий) показали, что по 34 постла-

- условная модель

------ безусловная модель

В 120 ? 100

о 10

ь

в 40

В 20

о

1.0 1.6 2.0 2,6 3.0 3.6 4.0 4,6 6.0 относительный риск

Рис.2. Зависимости количество случаев -относительный риск для логистических регрессионных моделей оценки рисков (а -0,05. со = 0,8)

тентным случаям заболевания лейкозами среди ликвидаторов можно получить значимые оиенки относительного риска при использовании УЛР (рис. 2). Поэтому проведение случай-контроль исследования по данным случаям является вполне обоснованным.

Использование модели безусловной логистической регрессии (БЛР) при выбранных значениях со и а не позволяет в ближайшем бу-

дущем значимо зарегистрировать ожидаемые эффекты (рис. 2). Мощность критерия для УЛР выше в сравнении с БЛР при заданных а, ЯЯ и количестве случаев (рис. 3), что может являться причиной для её предпочтения.

В третьей главе описываются разработанные схема расчёта рисков заболевания лейкозами среди ликвидаторов методом случай-контроль (рис. 4) и соответствующее ПМО, которое автоматизирует весь процесс расчёта рисков от выгрузки требуемой информации из баз данных до получения численных значений рисков, позволяет быстро и удобно для пользователя подготавливать данные, оперируя большими массивами информации.

Описывается алгоритм программы подбора контролей к случаям. Данная программа с использованием генератора псевдослучайных чисел подбирает из общего з о.ав

0,84

массива ликвидаторов заданное 0 82

о во

число контролен к каждому случаю по определённым параметрам. Критериями могут быть: пол, возраст, регион проживания, дата

условная модель безусловная модель

30 40 s0 <0 leo 200 240 2в0 320 количество случаев

Рис. 3. Зависимости мощность - количество случаев для логистических регрессионных моделей оценки рисков (а - 0,05, RR = 3,5)

^ —-

ГЛАВНАЯ ВАЗА БАЗА ДАННЫХ

ДАННЫХ ПОДРЕГИСТРА

РГМДР ЛЕЙКОЗОВ

SQL*3ATIPOC

ЭКСПОРТ ЗАПРОС-ТАБЛИЦЫ

ФАЙЛ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ КОНТРОЛЕЙ

Л

с

11

въезда в зону ЧАЭС.

Для получения численных значений оценок относительного и превышающего относительного рисков заболевания лейкозами среди ликвидаторов используются специализированные статистические паке-

( ФАЙЛ СЛУЧАЕВ Ь _ _

v | ш ты обработки, анализа эпидемиологических данных EPICURE и EGRET. Данные пакеты позволяют проводить полный случай-контроль анализ современными математическими и статистическими методами и получать результаты в виде, сравнимом с результатами других исследований.

Четвёртая глава посвящена результа-

там случай-контроль анализа данных

Рис. 4. Схема расчёта рисков заболевания пг..„„ .„ ,

г РГМДР по 48 случаям заболевания леико-

лейкозат среди ликвидаторов методом случай-контроль в РГМДР

зами, выявленными в 1986-1993 гг. среди 155680 ликвидаторов из РФ. Анализ был проведён: для всех ликвидаторов и ликвидаторов 1986-87 гг., отдельно по всем случаям заболевания лейкозами и по случаям лейкозов, исключая ХЛЛ. Для учёта латентного периода развития раднационно-индуцированных лейкозов случаи, диагностированные в период до двух лет после первого въезда в зону ЧАЭС, были исключены из анализа. В главный анализ вошли только 34 постлатентных случая.

К каждому случаю из главной базы данных РГМДР были подобраны по 4 контроля, ликвидаторов: не имеющих диагноза лейкоза; живых на момент постановки диагноза случая; в возрасте, отличающимся от возраста случая не более чем на 3 года; проживающих в той же области, что и случай. В анализе использовались две выборки контролей к случаям: по всем ликвидаторам н ликвидаторам 1986-87 гг.. Для ликвидаторов 1986-87 гг. вводился дополнительный критерий подбора: контроли, как и случаи, должны были работать в зоне в 1986-1987 гг..

За факторы риска принимались: доза внешнего облучения, дата въезда в зону ЧАЭС, продолжительность нахождения в зоне. Было исследовано взаимодействие между факторами: датой въезда в зону и продолжительностью пребывания в ней.

Оценки относительных рисков в главном анализе были получены для подобранных наборов случаев и контролей с использованием УЛР, в которой RR принимался в форме (2). 95% доверительные интервалы (ДИ) вычислялись из

RRU.l = ехр(/3 tZaSp), (5)

где RRn, RRl - верхний и нижний доверительные пределы RR, соответственно, Z„ - отточка стандартного нормального распределения, a Sp - асимптотическая стандартная ошибка оценённого коэффициента.

Для исследования эффектов взаимодействия двух факторов относительный риск представлялись через набор трёх вложенных моделей, процесс подгонки по которым проводился последовательно:

RR, = ехр(/?£лг) (первая модель),

RR2 = ехр(/?, Ent + PîDur) (вторая) и (6)

RR] = exp(fl,EM + /},Dur + foEntDur) (третья), где Ent и Dur - вектора переменных регрессии, представляющие дату въезда в зону и продолжительность пребывания в ней, соответственно. 90% ДИ вычислялись из (5).

Для оценки превышающего относительного риска (ПОР) на 1 Гр относительный риск моделировался как линейная функция дозы:

RR = 1 + 0D,

где D - поглощённая доза внешнего облучения в Гр и р- ПОР на 1 Гр. 95% ДИ вычислялись из'

RRu.l ~ Р- Т-Лр. (7)

Тесты на нулевую гипотезу Н0: RR = 1 были получены из статистики отношения правдоподобий. В исследовании эффектов взаимодействия двух факторов проверялось: лучше ли модель в подгонке параметров по сравнению с предыдущей. Статистическая значимость дополнительных параметров в каждой последующей из вложенных моделей проверялась тремя тестами: тестом отношения правдоподобий, score тестом и Wald тестом.

В случай-контроль анализе по всем ликвидаторам дополнительно вычислялись оценки с использованием БЛР, в которой ЯЯ принимался в форме (3). В данном анализе последовательный процесс подгонки начинался с рассмотрения модели, включающей в себя свободный член ц, затем подгонялась модель с добавленными членами контролируемых переменных, последней подгонялась модель с добавленными членами рисковых переменных. Для исследования эффектов взаимодействия двух факторов, как и в случае УЛР, использовались три вложенные модели с добавлением в выражения (6) членов контролируемых переменных. Для оценки ПОР на 1 Гр относительный риск моделировался как

ЯЯ = (1 +/?£>)ехр(>С).

95% и 90% ДИ вычислялись из (5) и (7). При проверке Н0 и идентификации модели в исследовании эффектов взаимодействия двух факторов применялись те же тесты, что и в случае УЛР.

В однофакторном анализе по всем ликвидаторам оценки относительных рисков вычислялись также с использованием классических методов анализа 2 х К таблиц. Проводился анализ со стратификацией и без неё. В качестве страт рассматривались случай-контроль наборы. В анализе без стратификации для каждого уровня рисковых переменных вычислялись: оценки ЛЯ с 95% ДИ и проводился двусторонний тест на Н0: ЯЯ = 1. По каждой рисковой переменной проводился двусторонний тест на однородность, в котором Н0: ЯЯ[ = ЯЯз = ... = ЯЯл. где N - количество уровней, при альтернативной гипотезе НА: 31,] RRi * ЯЯ;, ¡^ = . В стратификационном анализе для каждого уровня рисковых переменных вычислялись: оценки ЯЯ с 95% ДИ и проводились двусторонние тесты на Н0: ЯЯ = 1 и общий ЯЯ между стратами, в котором Н0: ЯЯ, = ЯЯ2 = ... = ЯЯМ и НА: 3>о ЯР* * ЯЯ;. и = 1,М, где М - количество страт.

В разделе 4.2 приводятся основные характеристики исследуемой популяции ликвидаторов: распределения по возрасту, дозе внешнего облучения, дате въезда в зону ЧАЭС, продолжительности пребывания в зоне. Приводятся и обсуждаются базовые характеристики исследуемых групп случаев и контролей: распределения по времени, прошедшему от даты въезда в зону до даты установления диагноза, возрасту, дозе внешнего облучения, дате въезда в зону ЧАЭС, продолжительности пребывания в зоне.

Результаты сравнения оценок ЯЯ и их уровней значимости, полученных при использовании УЛР, БЛР и классических методов анализа 2 х К таблиц, показали сле-

Таблица 1. дующее. Классические ме-Значения ЛИ с 95% ДИ по случаям заболевания лейкозами тоды в нестратификацнон-среди ликвидаторов в зависимости от даты въезда в зону ном анализе дают более

ЧАЭС продолжительности пребывания в зоне, дозы внешнего облучения (р - уровень значимости в проверке Н0)

консервативные оценки ЯЯ с более широкими ДИ и низкими уровнями значимости по сравнению с оценками, полученными при использовании моделей логистической регрессии. Стратификационный анализ 2 х К таблиц предоставляет некорректные оценки ЯЯ с многоуровневыми рисковыми переменными. Использование БЛР' для подобранных случай-контроль наборов даёт более консервативные оценки ЯЯ со значимостью несколько меньшей чем при использовании УЛР. Следует отметить, что оценки ЯЯ достаточно близки между сравниваемыми логистическими моделями.

В однофакторном случай-контроль анализе не удалось установить связи между риском заболевания лейкозами и выбранными факторами (табл. 1). Следующие результаты анализа заслуживают внимания. Все ПОР и большинство ЯЯ больше для лейкозов, исключая ХЛЛ, чем для всех лейкозов, как среди всех ликвидаторов, так и ликвидаторов 1986-87 гг.. Этот результат согласуется с результатами других эпидемиологических исследований, свидетельствующими, что включение ХЛЛ в рассмотрение может только ослабить величину регистрируемого риска. Значения ПОР на 1 Гр для лейкозов, исключая ХЛЛ (табл. 2), согласуются и не противоречат данным НКДАР ООН по эпидемиологическим исследованиям в других облучённых популяциях, что указывает на

Уровень риска У5. нулевой уровень Все лейкозы Лейкозы, пекл. ХЛЛ

Р RR 95% ДИ Р RR 95% ДИ

Дата въезда в зону ЧАЭС (годы)

1986 vs. 1987-1990 0.34 1,53 (0,64; 3,65) 0,39 1,52 (0,59; 3,91)

Продолжительность пребывания в зоне ЧАЭС (месяцы)

[3, +) vs. < 3 0,79 1,12 (0,48; 2,62) 0,76 1.16 (0,44 3,09)

[2,3) vs. < 2 [3, +) vs. < 2 0,86 0,79 1,03 (0,30; 2,11) (0,41; 2,57) 0,91 0,84 1,09 (0,28 (0,37 2.52) 3,16)

Цоза внешнего облучения (мГр)

[50,100) vs. < 50 [100,200) vs. <50 [200, +)vs. <50 0,97 1,03 0,76 0,92 (0,29; 3,58) (0,21; 2,76) (0,26; 3,32) 0,91 1.53 1,04 1,49 (0,37; 6,29) (0,22; 4,93) (0,33; 6,79)

:100, 200) vs. < 100 [200, +) vs. < 100 0,89 0,75 0,91 (0,23; 2,44) (0,29; 2,86) 0,90 0,84 1,17 (0,22; 3,21) (0,33; 4,11)

приемлемое качество использованного метода и данных. Значения в зависимости от

дозы внешнего облучения

Таблица 2.

ПОР на I Гр. 95% ДИ и / тестовые статистики с одной степенью свободы по случаям заболевания лейкозами среди ликвидаторов

Г ПОР на 1 Гр 95% ДИ

Все ликвидаторы

все лейкозы 0,01 0,24 (-3,89; 4,36)

лейкозы, исключая ХЛЛ 0.31 1,67 (-5,90; 9,23)

Ликвидаторы 1986-87 гг. все лейкозы лейкозы, исключая ХЛЛ 0,14 0,01 -0,59 0,28 (-3,17; 2,00) (-4,68; 5,24)

согласуются в пределах ДИ с опубликованными данными других исследований, проведённых в России и Украине, по заболеваемости лейкозами в популяции ликвидаторов.

Использование УЛР позволило идентифицировать модель в анализе для всех

ликвидаторов и зарегистрировать значимые ЯЯ (табл. 3). Для лейкозов, исключая ХЛЛ, было установлено, что модель, содержащая отдельные члены рисковых переменных: даты въезда в зону ЧАЭС и продолжительности пребывания в зоне, и член их взаимодействия, значимо отличается при уровне значимости р < 0,1 от модели, в которую входят рассматриваемые переменные по отдельности.

Относительный риск для ликвидаторов, которые въехали в зону в 1986 г. и находились в ней больше трёх месяцев, при сравнении с ликвидаторами, въехавшими в зону после 1986 г. и находившимися там

тоже больше трёх месяцев, оказал- Таблица 3.

ся значимым: 5,20 (90% ДИ: 1,13 - Значения ЯЛ с 90% ДИ по совестному эффекту

23,99). Данный результат подтвер-

дился и при исследовании взаимодействия той же самой переменной по дате въезда в зону, но с другой переменной по продолжительности пребывания в зоне. Относительный риск оказался значимым и равным 5,00 (90% ДИ: 1,08 - 23,02). Данный риск мало .отличается от ранее приведённого риска и имеет с ним

даты въезда в зону ЧАЭС (годы) и продолжительности пребывания в зоне (месяцы) по случаям заболевания лейкозами, исключая ХЛЛ, среди всех ликвидаторов (р - уровень значимости при проверке Н0)

Уровень риска уэ. нулевой уровень Р ЛЯ 90% ДИ

1986 Ув. 1987-1990 0,08 0,79 (0,29; 2,16)

[3, +) УБ. < 3 0,42 (0,10; 1,72)

1986 & 3+ Ув. 1986 &<3 2,78 (0,86; 9,04)

1986 &3+У5.1987-1990 &3+ 5,20 (1,13; 23,99)

1986 & 3+ УЗ. 1987-1990 & <3 2,20 (0,74; 6,51)

почти одинаковые ДИ. Убедительность полученных результатов подтверждается так же и тем, что оценки ИИ по данным переменным оказались значимыми и при использовании БЛР.

Результаты оценки ЯЯ показали, что значимо были зарегистрированы риски величиной порядка пяти. Это согласуется с зависимостью относительный риск - мощность (рис. 5) при минимальном и максимальном количестве случаев, включённых в анализ: 21 случай заболевания лейкозами, исключая ХЛЛ, для ликвидаторов 1986-87 гг. и 34 случая заболевания лейкозами для всех ликвидаторов. По имею-

с.о

4.5

;

: 3.5 3.0

! 26 2,0 1.5 1.0

— 21 случай

— 34 случая

щимся случаям можно было обнаружить с мощностью аз > 0,8 только эффекты с величиной относительного риска ИИ > 3. Для обнаружения меньших эффектов необ-

о.о о,1 о.2 о.з о.* 0,5 о.в о,7 о.» о.» i.o ходима группа случаев большего мощность

размера.

Подготовка данных для расчётов: формирование массивов

Рис. 5. Зависимости относительный риск -.мощность для УЛР модели оценки рисков при количестве случаев равном 21 и 34 (а = 0. OS) случаев и потенциальных контролен, случай-контроль наборов, была проделана по разработанной схеме расчёта рисков с помощью оригинального ПМО. Значения RR, ДИ, все тесты, зависимости между мощностью, количеством случаев и относительным риском вычислялись при помощи статистических пакетов EGRET, EGRET SIZ и EPICURE.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итоги диссертационной работы можно сформулировать следующим образом. I. Исследована применимость основных классов математических случай-контроль моделей в эпидемиологических исследованиях заболеваемости лейкозами среди ликвидаторов по данным РГМ ДР.

2. Показано, что для исследованной когорты ликвидаторов наиболее мощные статистические тесты на наличие радиационных рисков основаны на модели условной логистической регрессии.

3. Показано, что для исследованной когорты ликвидаторов доверительные интервалы оценок относительных рисков минимальны в случае использования логистических регрессионных моделей.

4. Установлены индикаторы радиационных нагрузок: дата въезда в зону ЧАЭС и продолжительность пребывания в зоне. Их использование оправдано в условиях больших неопределённостей в дозе внешнего облучения.

5. Впервые проведён случай-контроль анализ и получены оценки относительных и превышающих относительных рисков развития радиационно-индуцированных лейкозов для всех ликвидаторов и ликвидаторов 1986-87 гг. из РФ. Исследования проведены отдельно по всем случаям заболевания лейкозами и по случаям лейкозов, исключая ХЛЛ. В анализе было учтено влияние на исследуемые зависимости смешивающих факторов: пола, возраста и региона проживания, через процедуру случайного индивидуального подбора контролен к случаям.

6. Результаты случай-контроль анализа показали следующее.

• Относительные риски для случаев лейкозов, исключая ХЛЛ, превышают риски для всех лейкозов. Это согласуется с результатами других эпидемиологических исследований, свидетельствующими, что включение ХЛЛ в рассмотрение может только ослабить величину регистрируемого риска.

• Значения относительных рисков в зависимости от дозы внешнего облучения согласуются в пределах доверительных границ с опубликованными данными других исследований, проведённых в России и Украине, по заболеваемости лейкозами в когортах ликвидаторов.

• Значения превышающих относительных рисков на 1 Гр для лейкозов, исключая ХЛЛ: 1,67 (95% ДИ: -5,90; 9,23) для всех ликвидаторов и 0,28 (95% ДИ: -4,68; 5,24) для ликвидаторов 1986-87 гг. не противоречат данным НКДАР ООН по эпидемиологическим исследованиям в других облучённых популяциях, что указывает на приемлемое качество использованного метода и данных.

7. Исследовано взаимодействие факторов риска: даты въезда в зону ЧАЭС и продолжительности пребывания в зоне, через рассмотрение набора трёх вложенных моделей. Идентифицирована модель, в которой добавление члена взаимодействия рассмотренных факторов риска значимо (р <0,1). При этом получены значимые относительные риски заболевания лейкозами для ликвидаторов, которые въехали в зону в 1986 г. и находились в ней больше трёх месяцев, по сравнению с ликвидаторами, въехавшими в зону после 1986 г. и находившимися в зоне больше трёх месяцев, при двух разных наборах переменных риска: 5,20 (90% ДИ: 1,13 - 23,99) и 5,00 (90% ДИ: 1,08 - 23,02).

8. Полученные оценки риска заболевания лейкозами среди ликвидаторов по дозе внешнего облучения не значимы по уровню р < 0,05, что может служить признаком неопределённости в дозе внешнего облучения.

9. Определено, что по имеющимся случаям заболевания лейкозами среди ликвидаторов (34 случая) можно зарегистрировать значимые радиационные эффекты при относительном риске RR > 3. Последующие исследования при формировании группы случаев большего размера могут привести к более значимым результатам в оценке радиационных рисков.

10. Разработанные схемы сбора, верификации, обработки, анализа данных и соответствующее программно-математическое обеспечение позволяют эффективное проведение случай-контроль исследований среди ликвидаторов в рамках РГМДР.

Основные материалы диссертации опубликованы в работах:

V.K. Ivanov, A.F. Tsyb, А.Р. Konogorov, Е.М. Rastopchin and S.E. Khait Case-control analysis of leukemia among accident emergency workers residing in the Russian Federation, 1986-1993//J. Radiol. Prot.-1997,-v.l7.-3.-p,137-157.

Иванов В.К., Цыб А.Ф., Коногоров А.П., Растопчии Е.М., Хаит С.Е. Анализ заболеваемости лейкозами среди ликвидаторов, проживающих в Российской Федерации, с использованием метода случай-контроль, 1986-1993 гг.//Радиация и риск.-1996.-8.-с.110-126.

1.

2.

3. Ivanov, A.F. Tsyb, A.I. Gorsky, M.A. Maksyutov, Eu.M. Rastopchin, A.P. Konogorov, A.M. Korelo, A.P. Biryukov, V.A. Matyash Leukemia and thyroid cancer in emergency workers of the Chernobyl accident: estimation of radiation risks (1986-1995)//Radiat. Environ. Biophys.- l997.-36.-p.9-I6.

4. Иванов В.К., Цыб А.Ф., Горский А.И., Максютов М.А., Растопчин Е.М., Коногоров А.П., Бирюков А.П., Матяш В.А. Лейкозы и рак щитовидной железы у участников ликвидации последствий Чернобыльской катастрофы: оценка радиационных рисков (1986-1995)//Раднацня и риск.-1996.-8.-с.47-58.

5. Е. Cardis, A. Kesminiene, D. Guo, Е. Amoros, Н. Renard, V.K. Ivanov, A.P. Konogorov, E.M. Rastopchin, V.A. Pitkevitch, V. Krjuchkov, M. Savkin, A. Tukov, I. Shantyr, A.E. Okeanov, N.I. Bazoulko, S. Poliakov, E.P. Demidchik, E. Ivanov, V. Chumak, S. Illychov, P. Jacob, R. Meckbach, A. Bouville Health consequences of the Chernobyl accident. Chernobyl accident recovery workers//IARC Biennial report 1996-1997,-Lyon: IARC, 1997.-p.44-45.

6. Цыб А.Ф., Иванов B.K., Айрапетов C.A., Гагин Е.А., Коногоров А.П., Максютов М.А., Растопчин Е.М., Рожков О.В., Саакян А.К., Стадннк О.Е., Чекин С.Ю.1 Системный раднационно-эпидемиологический анализ данных Российского государственного медико-дозиметрического регистра об участниках ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС/Л'адиация и риск.-1992.-2.-с.69-109.

7. V.K. Ivanov, A.F. Tsyb, Eu.M. Rastopchin, M.A. Maksyutov, A.I. Gorsky, A.P. Biryukov, S.Yu. Chekin, A.P. Konogorov. Planning of long-term radiation and epidemiological research on the basis of the Russian National Medical and Dosimetric Registry.-Nagasaki Symposium on Chernobyl: Update and Future/ed. S. Nagataki.-Amsterdam: Elsevier, 1994,-p.203-216.

8. Цыб А.Ф., Иванов B.K., Максютов M.A., Чекин С.Ю., Горский А.И., Растопчин Е.М., Коногоров А.П., Матяш В.А., Севанькаев В.А. Радиационно-эпидемиологические исследования в системе Российского Национального Чернобыльского Регистра.-Док. B03.-WH0/E0S/94.17.-Женева, 1994.

9. Иванов В.К., Цыб А.Ф., Максютов М.А., Горский А.И., Питкевич В.А., Растопчин Е.М., Чекин С.Ю., Коногоров А.П. Радиационно-эпидемиологический анализ

данных РГМДР об участниках ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС//Атомная энергия.-1995.-т.78.-2.-е. 121 -127.

10. S. Chekin, А: Gorski, V. lvanov, A. Konogorov, М. Maksiutov, Е. Rastopchin, A. Tsyb Health status irtdicators//Mathematical Modelling with Chernobyl Registry Data/eds. W. Morgenstern, V.K. lvanov, A.I. Michalski, A.F. Tsyb, G. Schettler.-Berlin: SpringerVerlag, 1995.-p.45-64.

11. V.K. lvanov, A.F. Tsyb, M.A. Maksyutov, E.M. Rastopchin, A.I. Gorsky, A.P. Konogorov, S.Yu. Chekin, V.A. Pitkevich, R.F. Mould. Cancer morbidity and mortality among Chernobyl accident emergency workers residing in the Russian Federation//Curr. Oncol.- 1995.-v.2.-3.-p. 102-110.

S21 — 90 von - 9»