автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.09, диссертация на тему:Основы автоматизации индивидуального генетического прогноза

Академия наук Украинской ССР Ордена Ленина Институт кибернетики имени В. М. Глушкопа

На правах руг<описи

РОСТОВЦЕВ Владимир Николаевич

УДК 61:007 + 575.191

ОСНОВЫ АВТОМАТИЗАЦИИ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПРОГНОЗА

05.13.09 — управление в биологических и медицинских системах (включая применение вычислительной техники)

03.00.15 — генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Киев 1989

Работа выполнена в Белорусском государственном ордена Трудового Красного Знамени институте усовершенствования врачей.

Официальные оппонентьц доктор медицинских наук,

профессор МЕЛЬНИКОВ В. Г.,

доктор медицинских наук, профессор БУЖИЕВСКАЯ Т. И.,

доктор технических наук, профессор НИКИТИН А. И.

Ведущая организация: Вычислительный центр СО АН СССР.

Защита состоится «-»---19 г. в-

часов на заседании специализированного совета Д 016.45.05 при Институте кибернетики имени В. М.. Глушкова АН УССР по адресу:

252028 Киев 28, проспект Науки, 41.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-техническом архиве института.

Автореферат разослан «-»-198 г.

Ученый секретарь специализированного совета

КОЗАК Л. М.

' ОНЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Диссертация посвящена разработке нового научного направления на стыке профилактической медицины, информатики и генетики, а именно создании теоретических, методических и программных основ решения исследовательских задач индивидуального генетического прогноза с целью первичной медицинской профилактики распространенных заболеваний.

Отправной точкой изучения генетических задач медицинской профилактики послужили труды И.П.Бочкова, ГЛ.З.Вартаняна.В.М.Гкн-дилиса, Л.А.Еивотовского, А.С.Серебровского, Д.С.Фальконера, Р.А.Фишера, З.И.Чазова. Научной основой теоретических и методических изысканий явились работы Ю.А.Ивахненко, И.Кпмуры, Р.Левон-тина, А.А.Малиновского, Б.М.Медникова, Г.Мёллера, В.А.Ратнера, Р.Улльшса, Ю.А.Урманцева, Г.Харриса. Исследование прикладных аспектов проблемы первичного прогноза опиралось на труда Б.В.Рль-инского, С.В.Клюевой, В.А.Кошечкина, О.Г.Когана, О.П.ГЛшщера, Л.Б.Наумова, Р.Г.Оганова.

Единственный путь использования теории и методов генетического анализа в разработках методов прогноза конкретшх заболеваний - автоматизация гзнетико-прогностических исследований. Зтб обусловлено необходимостью обработки больших объемов данных,многомерностью задач и многоэтапностыэ процедур их решении в сочетании с необходимостью непосредственного выполнения разработок врачами различных специальностей. Задачи автоматизации потребовали выполнения системотехнических исследований, определение технологических позиций, алгоритмических решети н кощзпцш программного обеспечетш. Научной основой этих разработок послужили . публикации П.К.Анохина, С.А.Айвазяна, З.М.Бравермана, Ю.А.Воро-нгна, У.А.Вудса, И.С.Енюкова, Ю.Г.Косарева, М.Кумбса, Е.В.Марковой, Л.Д.Мешалкина, И.Б.Мучника, М.Л.Петрович, Г.С.Поспелова, А.Холла,Дк.Элти.

Актуальность темы. Генеральным направлением развития медицины является профилактика заболевании. Медицинская профилактика апеллирует к конкретному человеку, и поэтому важен индивидуальны»! прогноз заболеваний. Распространенные многофакторше заболевания характеризуются полигенной предрасположенностью и высоким (оолее 90Я уделышм весом в структуре общей заболеваемости. Поскольку речь идет о первичной профилактике заболеваний здоровых лиц, то достаточно обоснованным оказывается только генетически.! пер&ичный прогноз. В силу этого с общенаучных позиций индивидуальны»! генетический прогноз является ключевым этапом решения комплекса медицинских проблем первичной профилактики расцространешшх заболевании.

Важность первичной профилактики заболеваний трудно переоценить, ибо в силу направленности на сохранение индивидуального здоровья она не только обладает общегуманистической и социальной значимостью, но от ее эффективности непосредственно зависят и экономика и обороноспособность.

Актуачьность задач первичной профилактики диктует необходимость разработки методов отбора здоровых лиц для диспансеризации по основным распространенным заболеваниям. Именно для такого отбора необходимы методы индивидуального генетического прогноза. Нужны они и на этапах планирования и проведения первичной профилактики.

Технологическая цепочка: прогноз - диспансеризация - профилактика - прогноз - коррекция профилактической тактики - показывает, что и с технологических позиций прогноз является ключевой задачей профилактики.

Главная трудность на пути решения практических задач первичного индивидуального прогноза заболеваний состоит в необходимости комплексного решения трех основных научных проблем:

- создание необходимых и достаточных теоретических представлений о стенотипической норме и о природе предрасположенности к распространенным заболеваниям;

- разработка генетико-аналитических моделей, достаточно раскрывающих роль и смысл наследуемости и конаследуемости признаков, а также генетико-аналитических методов, применимых с позиций реальных ограничений семейно-клшическях исследований;

- построение автоматизированной технологии анализа данных семейных исследовании, ориентированной на пользователя-врача.

В настоящее время применяют два основных подхода к решению задач первичного индивидуального прогноза. Первый основан на модели апостериорного генетического риска и заключается в количественной оценке возвратного генетического риска по данным семейного анашеза. Второй основан на эмпирических данных о статистических ассоциациях признаков среда и организма с заболеванием, т.е. на учете выявленных в эпидемиологических исследованиях так называемых факторов риска, и заключается в качественной оцешсе ( в не-которол шкале порядка) априорного риска в рамках интуитивных представлений или общестатистических моделей, не учитывающих ни биологическую природу различных факторов риска, ни биологические особенности индивида, для которого выполнен прогноз.

Определение апостериорного генетического риска является биологически осмысленным, но отличается неполнотой модели из-за учета только генетических факторов, а также неточностью оценок из-за ограниченности круга прямого родства первой степени и необязательности наследования предрасположенности. Априоршл прогноз по факторам риска не осмыслен в рамках какой-либо теории и обладает еще меньшей надежностью, чем апостериорный генетически.; прогноз.

Таким образом, актуальной является разработка содержательного и высоконадежного подхода к решению задач первичного индивидуального прогноза заболевании. Интуитивно мы исходили из того, что такой подход должен опираться на фундаментальные генетические закономерности детерминации фенотипов и формирования патогенетической структуры заболевати, обеспечивать возможности рассмотрения и оценки не только генетических, но также онтогенетических и средовых маркеров заболеваний и учитывать реальные условия клинических исследовании, включая доступные типы семейных выборок. Кроме того, многолетняя практика собственных семелно-клинических исследований убеждала в необходимости применения вычислительно/! техники на основе разработки проблемно-ориентированного программного обеспечения.

Цель работы - создание концептуальных, методических и технологических основ автоматизации решения задач априорного генетического прогноза многофакторных заболеваний.

я достижения этой цели необходимо решить следующие основные задачи:

- исследовать кощептуалыше основы генетического прогноза многофакторных заболевании;

- определить основные методологические принципы индивидуального генетического прогноза;

- разработать основные генетико-акалитические модели и метода, необходимые длл решения задач генетического прогноза;

- определит!» основные технологические принципы автоматизации решения задач генетического прогноза;

- разработать основные концепции и логическую архитектуру прикладных программных средств автоматизации решения задач генетического прогноза;

- апробировать созданную технологию на конкретном материале семеИно-профплактических исследовании.

Пути решения поставленных задач включают концептуальный анализ проблемы генетического прогноза и уточнение теоретических представлении об объектах и способах прогноза, определение основных принципов и построение аналитических методов.необходимых для генетического прогноза, разработку технологии решения прикладных эздач и создание средств автоматизации решения этих задач.

На защиту выносятся следующие положения:

I. Индивидуальной фенотипическол нормол дая количественных признаков является фенопшичесюш уроьвнь, представлявдил подынтервал в интервале понуляциокного распределения значений признака и дстерминируемыи главными гонами признака, а индивидуально;! иормол ддя многомерных фенотипов является фенотипическил класс (фенокласс) определяешь! как класс сходных фенотипов в некотором пространстве высоконаследуешх признаков.

':, Диагноз предрасполагающего фенокласса эквивалентен пер-г;:чпому прогнозу заболевания, а структура предрасполагающих фе-ноклассов в информативном пространстве генетических маркеров заболевания .соответствует структуре его патогенетических форм, определяемых генотипическши вариантами полигеннол предрасположенности.

3. Полигенная предрасположенность к расгтространешшм заболеваниям формируется, преимущественно, в пределах нормальных геноти--пов и соответствующих ш феноклассов, а реализуется через присущие феноклассу особенности нормы реакции, которые определяются характерными для данного фенокласса сочетаниями фекотипических урознел патогенетически значимых признаков и которые накладывают ограничения на оптимальное управление процессами адаптации организма к определенным условиям внешней среды.

4. Разработанные генетико-аналитическио модели и метода и созданная прикладная программная система общего и медицинского генетического анализа обеспечивают все необходимые этапы построения структурных моделей индивидуального генетического прогноза заболеваний.

Методы исследованы носят теоретический и экспериментальный характер. В процессе работы использовались научные положения информатики, генетики, медицины, теории измерение, теории систем и • системотехники; применялся аппарат генетикр-математкческого анализа и математической статистики, использовались методы математического моделирования, проектирования программных комплексов и биохимического анализа, а также результаты, получешше в области представления знаний, и вывода теории функциональных систем.

Научная новизна, заключается, в ...следующем:

1. Разработаш новые теоретические представления об индивидуально«! и популяционной норме фенотипов отдельных признаков и многомерных фенотипов, о природе полигеннол предрасположенности к, наиболее распространенным заболеваниям и о периодизации уровней

биоорганвзацга.

2. Разработаны научные основы решения задач индивидуального генетического прогноза заболеваний, включая основные методологические принципы и структурный подход к решению задач первичного япри-орного прогноза многофакторных заболевание.

3. Разработан ряд новых генетико-аналитических моделей, методов и алгоритмов, необходимых для решения задач генетического прогноза, включая модели гекетико-дксперсиогаюго и генятпко-коррг--ляциоююго анализа, методы оценок генетических ассоциации,числа главных генов и поиска маркеров, алгоритм многомэрного фоноттм-

рован::я к самоорганизации диагностических моделей.

Разработаны технологические основы автоматизации решения задач генетического прогноза, включая совокупность основных принципов построения прикладных систем для генетического анализа и прогноза, а такие новые технологические концепции и метода, в том числе обоощенпе типологии признаков, метод генетического шкалиров&-ш:.ч, системотехнические принципы сбора данных и бионически»! подход к архитектуре экспертных систем.

5. Разработ.: :н основные концепции и логическая архитектура прикладных и сксте.глых средств автоматизации решения задач генетического прогноза. Б результате впервые в мире создана проблемно-ориентированная прикладная программная система общего и медицинского генетического анализа (ШС 0'.®ГА), предназначенная дня автоматизации обработки данных се:.:е:шо-профнлактических исследования.

6. Совместно с :шшицистаыи проведены оригинальные секе.лше исследования ишемлческо;! болезни сердца. По этим материалам создано и обработано несколько баз даншх.

Достоверность полученных результатов подтверждают их логическая непротиворечивость, математическое ыоделированяе и экспериментальная проверка принципов, концепци.:, методов и средств в процессе проектирования и эксплуатации системы О'.ЩГЛ.

Теоретическая ценность работы определяется ее основными теоретическими результатам, в число которых входит: общая концепция нор;.а; гипотеза нормальна! предрасположенности; структурный подход к априорному генетическому прогнозу; система методологических принципов генетического прогноза; несмещенная модель генетико-диспер-сионного анализа феноткпкческол изменчивости; модель кумулянтного анализа фенотипическоЛ изменчивости; общая модель генетико-корре-ляцеонного анализа; бионическая модель архитектуры экспертных систем; модель периодизации уровнел организации биологических систем.

Практическая ценность и рекомендации по применению.

Разработанные принципы,концепции и метода позволили создать прикладную программную систему ОМЕГА. Система ОР.ЗГА предназначена доя генетического анализа данных к создания практических методов индивидуального генетического и генетико-экологического прогноза коше-

ретных распространенных заболевай и/, с целью первичное диспансеризации и первичной профилактики. Кроме того, эти принципы к концепции позволяют определить перспективу и основные направления развития методов и средств автоматизации решения научных и практических задач генетического прогноза и профилактики распространенных заболеваний.

Применение первой версии системы ОМЕГА целесообразно в крупных медицинских центрах для научных исследовании к разработок методов генетического прогноза и профилактики в различных областях медицины.

Применение методологических и технологических результатов работы целесообразно т&кже в плане создания второй версии системы ОМЕЕН на персональных ЭШ.

Внедрение результатов. ППС ОМЕГА использована для обработки данных семеино-профилактических НИР, выполненных в Белорусском институте усовершенствования врачей, Белорусском институте физической культуры, Всесоюзном кардиологическом научном центре, Ленинградском педиатрическом институте, Азербайджанском медицинском институте.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на цзух съездах Белорусского и двух съездах Всесоюзного общества ^енеткков и селекционеров, на 14-м Международном генетическом сонгрессе, на международно-* конференции "Компьютерное принятие решеши в медицине", на Восьмое Всесоюзной с международным участием конференции по не^рокибернетике, на международном рабочем 5еминаре по экспертным системам и распознаванию образов, на Всесоюзном совещании по диспансеризации населения и автокатизировгщ-шм инфоркацкоиным системам, на двух пленумах и двух конференциях Всесоюзного научного медико-технического общества, на Всесоюзном симпозиуме "Конститущи и здоровье человека", на 4-й Всесоюзное конференции "Адаптация человека и первичная профилактика" на Всесоюзном совещании "Проблемы проектирования экспертных систем", на двадцати съездах и конференциях различных научных обществ,а также региональных,республиканских и других семинарах.

Публикации по теме работы. По материалам диссертационной работы опубликовано 52 печатные работы, в том числе I монография, 10 стате-1 в центральных журналах, 2 работы в изданиях мех-

дунаррдгшх конгрессов и конференции, 17 работ в изданиях Всесоюзных съездов и конференции, 7 работ в ведомственных изданиях. Кроме того, результаты исследовании отражены в 2 отчетах о законченных НИР.

Структура и объем работы.Диссертация состоит из введения, пяти тематических разделов, заключения, списка литературы и приложения. Общил объем работы составляет 288 страниц, включая 215 страниц основного машинописного текс.а, 12 рисунков, 27 страниц таблиц, 23 страницы списка литературы, содержащего 220 наименовании, и 32 страницы приложения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность теш и цель работы, сформулированы основные задачи исследования и намечены пути их решения, раскрыта научная новизна и практическая ценность главных результатов.

В первом разделе исследована проблемная ситуация, возникшая в настоящее время в связи о необходимостью всеобщее диспансеризации населения, и разработаны концептуальные основы генетического прогноза.

Соответственно понятию первично«) профилактики введены понятия первичнол диспансеризации и первичного прогноза. Определено их место в системе основных поняты профилактической медицины. Рассмотрена струк^рно-функциональная модель медицинское профилактики, из которое следует ключевая роль задач первичного прогноза.

Совместим анализ концепции индивидуальности генотипа и фе-нотина и многофакторности распространенных заболеванил позволил обосновать "эзис о генотипическол детерминации патогенетической гетерогенности многофакторных заболеванил и принцип соответствия патогенетических форм заболевания и генотипических вариантов предрасположенности к заболеванию, которыл гласит, что патогенетическая форма полигенного заболевания соответствует нескольким фенотипически сходным вариантам предрасположенности. Считая, что Фенотипически сходные варианты образуют один фенотипкческил класс или, сокращенно,фенокласс, приходим к выводу о том, что структура таких феиоклассов соответствует структуре предрасположенности.

Следовательно, фенокласо является единице»« фонотшшческоЛ структуры предрасположенности к полигенному заболеванию или просто единицей предрасположенности. Если известны патогенетические маркеры заболевания, то феноклассом является фенотипически однородная по этил маркерам группа лиц. В общем случае структура феноклассов выступает как фенотипическая структура популяции, а построение фенотипических классификации многомерных фенотипов представляет не только медицинский интерес. Каждый фенокласс характеризуется устолчивои комбинацией фе!гов. В случае количественных признаков в качестве фенов предлагается рассматривать фенотЕпкческие уровни, соответствующие отдельным генотипам в рамках аддитивна! модели главных генов.

Анализ существуют!« концепций природы полигеннол предрасположенности показал, что они не объясняют происхождение наиболее распространенных заболевании. Концепция суммы слабо вредных аллелей Г.Мёллера применима к заболеваниям, имеющим частоты не. более 10"^.Комбинативная концепция М.Е.Вартаняна и В.М.Гиндалиса, согласно которое возможна вредная комбинация аллелел, кандыл из которых в отдельности не является селективно невыгодным, приложила к заболеваниям, встречающимся с частотой порядка Ю-2. Поскольку необходимо объяснить природу полигеннол предрасположенности заболевания с популяционными с частотами 10 и выше, то предложена гипотеза нормальной предрасположенности. Ее суть заключается в том, что полигенная предрасположенность формируется преимущественно в пределах нормальных генотипов и соответствующих ил феноклассов, а реализуется через присущие феноклассу особенности нормы реакции, которые определяются характерными для данного фенокласса сочетаниями фенотипических уровне.! патогенетически значимых признаков и которые накладывают ограничения на оптимальное управление процессами адаптацил организма к определенным условиям внешне-» среды.

Нормальность генотипов понимается как селективная адаптивность или нелтральность. Если единшел генотипическол нормы является генотип организма по отдельному признаку или в рамках некоторой системы признаков, то 'на уровне внешнего проявления генотипов, то есть на уровне фенотипов, соответствующие единицы нормы не определены. Вместе с тем, это принципиально ваяно,

так как норма является операциональной основой решения задач диагноза и прогноза.

Опираясь на изложенные выше понятия и положения, ш разработали обвую концепцию нормы, в рамках которой выделяется два типа нормы - индивидуальный и поцуляционныи. Единицей ищшвидуальнол нормы признака является фен (фенотипическил уровень количественного или фенотип качественного признака), а единицей индивидуальной нормы многомерного фенотипа является фенокла»о. Основные моменты общей концепции нормы отражены в табл. I. Отметим, что классическая концепция нормы Ф.Гальтона является частным случаем общей концепции и относится к популяционной норме признака.

Поскольку норма лежит в основе диагноза не только в операциональном, но и в концептуальном смысле, то общая концепция нормы приводит к обобщению концепции диагноза (табл. 2.). Так как фено-класс одновременно является единицей индивидуального диагноза фенотипа и единицей предрасположенности, то задачи диагноза предрасполагающего фенокласса и генетического прогноза заболевания эквивалентны. *

Эквивалентность задач генетического прогноза и диагноза патогенетическое фошк предрасположенности составляет основное положение структурного генетического подхода к решению проблемы первичного прогноза заболевании. Его непосредственным развитием является генетнко-зкологическил подход к первично^ прогнозу, который кроме структуры Оеиотидичсоких классов учитывает структуру экотипических классов (экоклассов), то есть рассматривает генетико-вкологическую гетерогенность в целш.

В тамках генетика-экологического подхода первичный прогноз зависит от конкретного сочетания фенокласса и экокласса у данного индивида. Отметим, что концепция генетико-экологической гетерогенности является структурной основой системных представлении о функциональной адаптации, на которые должна опираться медицинская профилактика заболевашы как основное средство управления здоровьем конкретных лиц и населения в целом.

Изложенные кошдентуалыше основы генетического прогноза мы рассматриваем как часть формир;, лцелся в настоящее время кобол парадигмы медицины - генетической парадигмы, которая включает в себя старую физиологическую парадигму и преодолевает ее противоречия и

Характеристики нормы Популяционная норма Индивидуальная норма

признака фенотипа признака фенотипа

Единица нормы параметры распределений генокласс фенотиютескии уровень фенокласс

Природа единицы нормы экологическая эволюционная онтогенетическая■ МЕКрОЭБО- лшционная

Уровень детерминации нормы популяция вид индизидум генокласс

Характер относительности нормы локально-экологическил глобаяьно- экологичес- ккя индивиду ально-геноткппческкй индивидуально- экологический

Таблица 2. Классификация и характеристики концепций диагноза

Характеристики концепции Популяцконные концепции Индивидуальная концепция

диагноза признака диагноза фенотипа диагноза признака диагноза фенотипа

Единила диагноза параметры распределении нозологическая форма фенотипическш уровень фенокласс

Природа единицы диагноза априорная апостериорная

¡Используемый тип норми популяционный ккдп^хугльный

¡Способ принятия решения 1 интуитивный или феноменологический генетический иди гене-тидо-экслогкческлл

недостатка. Становление новой парадигмы существенно связано с развитием автоматизации, поскольку, с одной стороны, реализация генетических подходов требует применения ЕВ!,!, а, с другол сторону, автоматизация медицинских технологи«! требует четкой структуризации медицинских энанил, что возможно только в рамках новой, более общей, парадигмы.

Анализ основных медицинских задач и путел их возможного решения показывает, что автоматизация всех .ровней и классов информационных работ является основнол тенденцией развития медицинских технологии . '

В силу этого важна разработка общих представлений о путях, условиях и особенностях создания прикладных систем медицинского назначения.

Рассмотрение структуры медицинской информатики и основных классов медицинских информационных систем, анализ жизненного цикла прикладных систем и технологических тенденции, обсуждение уровней метасистем и подсистем позволили определить основные задачи в области медицинской информатики. Важнейшими из них являются задачи технологической унификации разработок и повышения качества пред— проектных НИР на основе широкого привлечения врачей к исследовательским работам в области медицинской информатики. Отталкиваясь от схемы жизненного цикла систем и состава предлроектшх НИР, мы разработали структуру основных концепций логического проектирования прикладных систем, которая показана на рис. I.

КОНЦЕПЦИИ

первого уровня второго уровня

третьего уровня

•ПРИКЛАДНАЯ

Г'1ч:.1. Структура концептуальных модолел прикладных систем

Второй раздел посвящен разработке методологических принципов генетического прогноза. Методология генетического прогноза базируется на следующих трех основных принципах: системности оценок; относительности нормы фенотипа; иерархичности моделирования.

Принцип системности оценок: всякая задача индивидуального генетического прогноза имеет эффективное решение в рамках специальной системы фенотипических признаков.

Этот принцип запрещает несистемные оценки, а иными словами, утверждает их бесполезность для решения задач индивидуального генетического прогноза.

Принцип системности оценок фенотипа опирается на фундаментальные системные закономерности детерминаций и реализации фенотипа. Важнейшел системной закономерностью является глубокая иерархия генетической детерминации И онтогенетической реализация фенотипа.

Системными являются оценки фенотипа, удовлетворяющие двум условиям. Первое условие заключается в подборе для совместного анализа множества признаков, относящихся к одной подсистеме данного уровня организации организма или совокупности таких тожеств. Второе условие требует, чтобы выбранное множество признаков било генетически информативно относительна объекта прогноза. Последнее условие вызывает необходимость анализа трех аспектов информативности: генетических ассоциаций признаков с объектом прогноза; степени генетической детерминации маркеров; генетических корреляций между маркерами.

Принцип относительности нормы: в задачах индивидуального генетического прогноза нормальность многомерного фенотипа в рамках некоторой системы маркеров оценивается относительно прогнозируемого заболевания.

Этот принцип опирается на индивидуальную концепцию нормы. Он запрещает абсолютизацию нормы фенотипа как отдельного признака, так и системы признаков.

Следствие I. Всякий генетический маркер условен, то есть некоторый признак может в строгом смысле рассматриваться как маркер только относительно конкретной модели прогноза.

Следствие 2. Всякая модель генетического прогноза локальна, то есть решает задачу прогноза ограниченного множества состояний (форм заболезангл, ?орм здоровья и т.п.).

Следствие 3. Основу всякой модели генетического прогноза составляет целевая классификация фенотипов.

Принцип иерархичности моделирования: Всякий метод индивидуального генетического прогноза имеет в своей основе иерархию моделей прогностических данных и знаний.

Этот принцип запрещает одноуровневые модели в смысле неизбежности нескольких уровней моделирования и зависимости эффективности модели от ее уровня. Основные ¿/ровни моделирования, необходимые для решение задач генетического прогноза представлены в табл. 3. '

На уровне планирования данных последовательно определяют "концептуальную,фенотипическую и формальную модели данных. Концептуальная модель заключается в содержательном обосновании выбора признаков, а фенотипическая - в определении фенотипических моделей выбранных признаков. Формальная модель определяется в соответствии с требованиями используемой СУЩ. Методологически наиболее важна фенотипическая модель данных, определение которой проводят в рамках теории фенотипических моделей, основы которой заложены В.М.Гиндилисом. Наш вклад в эту теорию заключается, в ос-норном, в обосновании модели фенотипических уроьнел, применение которой представляет генетическое шкалирование количественных признаков.

Таблица 3. Основные уровни моделирования данных и знаний при решении задач индивидуального генетического щ гноза заболеваний

Номер .уровня Начальный обьект моделирования Название этапа работ Результат, т.е.конечньы объект моделирования

I Исходные данные планирование данных база исходных данных

>' Пространство исходных признаков предобработка данных рабочая база данных

3 Рабочее пространство признаков отбор маркеров маркеры

4 Пространство маркеров многомерное фенотипирование структура феноклассов

5 Структурная модель предрасположеш'ости генерация знанкл метод прогноза

Р. Прогностические знания инженерия ананид база знаний ' экспертно.1 системы

В третьем разделе изложены новые генетико-аналитические модели и методы, которые составляет аналитическое ядро развиваемо.! методологии решения задач индивидуального генетического прогноза заболеваний.

Для решения задач поиска генетических маркеров и определения их информативности относительно прогнозируемого забатеваш-л ш разработали метод генерации и отбора индексов количественных признаков и новый метод оценки генетических ассоциаций. Последний ориентирован на использование ядерных семей, которые представляют единственный широко доступный ~ип семейного материала. Идея метода заключается в сравнении величин аддитявнол наследуемости у двух типе^ родственных пар: больной потомок - больной родитель и болыюа потемок -здоровыл родитель.

В аспекте развития методов анализа детерминации изменчивости признаков мы разработали несколько новых моделей и аналитических решении, включая следующее:

I. Обоснована и построена несмещенная модель генетико-диспер-сионного анализа, отличающаяся более строгой генетической семантикой компонент:

& = ЗН>р - Гтг. + Гс/г. /

- 2 (Гтг - Га,* - Гор)( Ее - ¿"с/* ~ Гор, = У- Гтг. /

где компоненты: &л - аддитивная генетическая; G~i - эпистатичес-кая; В с - средовая систематическая; Е^ - средовая случайная и индексы коэффициентов корреляции : Ор - родители-дети ; /7)Z - однояйцевые близнецы; dz - двуяйцевые близнецы.

2. Предложено расширение генетико-дисперсионного анализа путем использования кумулянт распределенкл, на основе которого получено обобщение понятия наследуемости:

/ Р у/ Jû

где h - лкнелная наследуемость; jf - кумулянты; /f и ищк>г сы аддитивного генетического и фенотипического распределенкл; J

порядок величины.

3. Получено несколько решений задачи о числе главных генов количественного признака, включая простое эксцессивное решение:

^т Л*__

ъ^агГе-лу ' '

где ^ - число главных генов; /г*- коэффициент наследуемости; Ер - эксцесс феноткпического распределения.

С целью развития методологии генетико-корреляционного анализа построена обобщенная модель описания генетгко-аналитических мер связи и сформулирована несмещенная модель разложения феноти-пических ковариаций. Получена простая рабочая формула для оценки генетических корреляции

Г = ¿''СМТУ*

ЬхЬу '

где Г^ - коэффициент генетической корреляции; ' ^суГ-туу - коэффициент кросскорреляции родители-дети по признакам СГ и 1/,

Для фенотнпических уровней, которые'являются единицами нормы фенотипа количественных признаков, разработан метод их определении в рамках аддитивного приближения:

уо + /гг £ £ Уо * Лг^/У /

где _

I - сила действия гена в одно.: юзе; дисперсия фенотипи-

ческого распределения; (/ - среднее значение величины признака;

А - порядковые номер фенотипического уровня. Нормальность фенотип?,ческого уровня признака оценивается относительно фенокласса индивида.

Для определения прогностически информативно.: структуры фе- ' ноклассов разработан алгоритм многомерного фенотипированкя с оце-

якол прогностической эффективности получаемых структур классов. Многомерное фенотипирозание дает классификацию прогностического типа в сшсле Ю.А.Воронина. В качестве меры сходства выбран ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Соответствующая метрика кроме преимуществ, обусловленных ее непараметрической пр;<родой, обеспечивает различение объектов при симметричных заменах значены их признаков. Генетическая семантика и прогностическая эффективность получаешх классификаций обеспечивается подбором кнфохматкз-ного пространства генетических маркеров. Следует отметить, что по сути как решаемых заг">.ч, так и развиваемого подхода к их решению принципиально целесообразен подбор пространства маркеров при фиксированной метрике, а не наоборот. Нормальность фекооасса оценивается относительно конкретного заболевания. При этом в качестве антонима понятия "нормальшл" подразумевается не "патологические а "предрасполагающий" к заболеванию. Аналогично следует оценивать нормальность экоклассов и сочетании фенокласс-зкокласс,

В четвертом разделе рассмотрены технологические принципы генетического прогноза. Технология построения методов и средств генетического прогноза базируется на следующих трех основных прпнцк-пах: проблемной ориентации, приоритета конечного пользователя и интеллектуализации функций.

Принцип ироблемнод ориентации: основу проектирования автомат;;-зированнол технологии должны составлять особенности данных, алгоритмов и задач данной проблемно.! области.

Отот принцип отрицает конечную эффективность прикладных систем широкого назначения, то есть ограничивает возможности их эффективной эксплуатации.

Особенностями генетико-аналитических алгоритмов являются: постоянное формирование специальшх подвыборок данных по различны.'.: наборам признаков-ключей; многообразие связел по данным; многошаговая и разветвленная структура с итерациями и рекурсиями на разных уровнях обработки; специальны.! характер методов анализа, связанныл с формалнзмями генетической теории.

Специфика данных состоит в структурированности по родству и полу, бользих об*.омах и разнотипности, в рамках которой признаки различаются не только по типу шкалы измерения, но и по типу происхождения (фонотипическому или экотипичеекому). При этом ткн<\.

подчеркнуть взаимозавииимость характера алгоритмов и особенностей данных.

Характер задач проблемной области автоматизации решения задач генетического прогноза складывается из существенно неполной формализуемости правил принятия решений на различных этапах построения модели прогноза и особенностей традиционного медицинского образования, практически исключающих высокий уровень компетентности реальных пользователей-врачел в генегико-математических методах анализа данных.

Принцип приоритета конечного пользователя: в решении всех вопросов построения прикладных автоматизированных технологий высший приоритет принадлежит интересам конечного пользователя.

Этот принцип ориентирует разработчиков прикладных систем на внимательный анализ и неукоснительный учет всех интересов, запросов, особенностей, трудностей, специфики образования и реальнол квалификации конечного пользователя. С позицм этого принципа мы построили схему уровней развития идеи'~ориентации на пользователя в разработках прикладного программного обеспечения и классификацию прикладных программных средств в координатах уровней развития средств поддержки данных и внешних языковых средств.

Принцип интеллектуализации функций: основным направлением развития прикладных программных систем является интеллектуализация их функции.

Принцип интеллектуализации функцил утверждает неизбежность эволюции прикладных систем на основе развития средств представления -и обработки знанил. Этот принцип получает обоснование в результате рассмотрения тенденций .развития прикладных систем, включая экспертные системы. В контексте обсуждения перспектив мы разработали основные положения бионического подхода к построен!® логическое архитектура экспертных систем. Подход основан на предложенном нами обобщении схемы функционально«! системы П.К.Анохина.

Пяты Л раздел содержит описание основных концепцы, а также системных и прикладных средств системы 01.ЗГА.

Предметная концепция ППС ОМЕ IX опирается на общую концепцию нормы и гипотезу нормально.: предрасположенности, а также на генетический и генетико-экологичееккл подходы к задачам первичного прогноза. Назначение ППС 0,'.ЗГА иллюстрирует ркс 2.

Рис. 2 Дерево основных задач, для исследования которых предназначена система СМЕТА

Модельная концепция системы включает генетико-статистические методы анализа данных .В прикладные функции введено (на уровне подкоманд) девять генетика-аналитических моделей, из них семь оригинальных. На уровне управления данными система поддрекивает 8 типов признаков - по 4 типа шкал для фенотипических и экотипических признаков. Взаимосвязи между основными типами моделей показаны на рис. 3.

Функциональную концепцию системы ОМЕГА отраглет табл. 4.

Информационная концепция системы включает поодрежку шести типов информации: входное, служебной, управляющей, выходной, системной и вспомогательно^. Входная информация представляет матрицу типа обьекты-признаки. Служебная информация содержит описания пространства признаков, а также таблицы семантического контроля и предобработки. Управляющая информация включает комацды, подкоманда и значения параметров входного языка. Выходная информация включает печать результатов и систему специальных сообщение. в системной информации содержатся сведения о текущем состоянии системы и базы данных. Вспомогательной информацией мы называем панели, содержание описания системы и правила работы с ними.

Архитектурная концепция ППС ОМЕГА базируется на следующих четырех прикладных принципах: централизация управления вычислительным процессом и данными; иерархичность структур данных, вычислительного процесса и входного языка; унификация внутреннего представления данных; интерактивность управления данными и вычислениям. Структурно-функциональная модель системы 01.2ЕЛ. представлена на рис. 4.

Языковая концепция системы включает выбор языков программирования, языков описания данных и языка управления. В качестве языков программирования были выбраны ПЛ-1 и АССЙЗЖР. £яя описания данных'разработано три языка: ввода данных; описания признаков;се-мантического контроля и предобработки данных. Дяя управления системой разработан входной язык командного типа, ориентированны на конечного пользователя, то есть врача или биолога.

Технологическая концепция построения системы не выходит за рамки классическое технологии структурного программирования. В организационное обеспечение входило документирование программных разработок по методу ШРО. Технически система 0.М21А ориентирована на ЕС ЭН,! и работоспособна в среде СЗМ ЕС ЗГУ.!.

- 2х

Генетико-дксперсион-ный анализ

Построение индексов

1

Поиск маркеров

Генетико- кластерныл анализ

Генетико-

корреляционный

анализ

Рис. 3. Граф допустимых переходов между основными классами моделей анализа в системе О'.'ЕГА

Таблица 4. Основные прикладные функции ППС ОМЕГА

Прикладная функция Команда языка управления

I. Инициализации НАЧАЛО

2. Пополнения базы ДАШГЛН

3. Манипулирования данными ШШРМ

4. Первичной обработки дани« ПРЕОЕРАЬОНАШЕ

5. Генерация индексов 13ЩЕКС-

6. Поиска маркеров СРАВНЭДЛЕ!

7. Генетико-дисперсионного анализа данных МЕНОТШ

8. Генетико-корреляционного анализа данных СВ1ЬЬ

9. Построения прогностических классификации КЛАСТЕР

10.Печати фаллов ПЕЧАТЬ

II .оаверье.-.ие работы ЗАВЕРШЕН!

\

Рис. 4. Основные взаимодействия подсистем ППС 0!Ж1А

Служебная подсистема ППС 0'.1ЕГА содержит подсистему поддержки данных, интерфейс и диспетчер. Организация подсистемы поддержки данных основана ¡¡а принципах унификации внутреннего представления данных и иерархичности структур данных и имеет четыре логических уровня-. Первый уровень образуют страницы - минимальные единицы физического обмена данным;. Последовательности страниц могут объединяться в цепочки, которые составляют второл уровень и являются шнимальными логический! единицами информации. Страницами и цепочками управляют внутрисистемное модули. Логически связанная совокупность цепочек фиксируется системой на третьем уровне в качестве логического блока д^шых или омега-файла. Омега-Фаллами управляет входноЛ язык системы, то есть они находятся на уровне общения с пользователем. Оыега-фаллы люгут быть поименованы и содер-яаться в одном наборе данных, который образует четвертый уровень иерархии. Хранение всех данных в одном физическом наборе данных предельно упрощает их копирование и описание. Главное же заключается в том, что такая организация фаллов позволяет поддерживать логические структуры данных произвольны сложности. *

Языковые средства, включенные в интерфейсную подсистему, содержат три языка для работы с данными и язык управления .Я зык

ввода данных имеет минимальный алфавит, простой и яснн.1 синтаксис и обеспечивает минимальные трудозатрат на подготовь данных при достаточно сильных средствах для предотвращения и обнаружения ошибок. Язык'описания признаков содержит основные характеристики при-• знаков, включая номер, наименование, тип шкалы измерения, тип происхождения, максимальное и минимальное значения и погрешность измерения. Обеспечивается поддержка не более 1СС0 признаков у пациента, число пациентов логических ограничены не имеет. Л-апк семантического контроля и предобработки вклшает арифметические действия, логарифмирование, возведе1ше в степень и некотор^ логические операции. Язык позволяет составлять достаточно сложные алгоритмы предобработки и условия семантического контроля данных. Язык управления системой имеет три уровня иерархии: команд, подкоманд к параметров, в нем широко использованы режим меню, система ушлчашм. Язык сопровождается подробными описаниями и пояснениями, которые пользователь мокет вызвать в любой момент, используя клавши НО. Интерпретатор управляющего языка обрабатывает каждую команду к подкоманду, независимо от других, что дает возможность свободного включения в систему новых команд и подкоманд. Предусмотрена средс -тва санкционировашюго доступа и сопровождения задач пользователя.

Подсистема диспетчера организует взаимодействие всех подсистем ППС ОШГА в процессе решения задачи пользователем. При ишащ-алпзации подсистема диспетчера приводит в состояние готовности все подсистемы и обеспечивает начальные связи медпу ними. В дальнейшем он координирует работу всех подсистем на основании указании пользователя. По окончании работы обеспечивается гранение ии^орпацпи о состоянии всех подсистем и связей кеаду шали для того, чтобп-продолжать работу с системой при следующем ее вызове.

На уровне пользователя концепция управления основана па иерархии понятий задачи, сеанса и этапа. Задачей в ППС ШШ. называется поименованная последовательность команд и подкоманд, в результате выполнения которой достигается некоторая цель пользователя. Имя .задачи связывается с именем пользователя. Сеансом называется работа с системой от момента ее вызова до заверивши работы головной программой диспетчера. В течение сеанса возмо/дм работа нескольких пользователей, решающих одну или несколько своих задач. Этапом решения задачи называется выполнение одной подкешлдч. Сне-

тема ведет протокол рецения задачи (принцип самодокументирования), в котором регистрирует этапы, обеспечивает Диагностику и обработку ошибок, а такте завершение работы.

Прикладные средства Ш1С ОМЕГА включают 45 моделей выполнения прикладных функций в составе 29 подкоманд и II команд. В ряде подкоманд понятие модели использовано в явном виде в качестве параметра. Назначение прикладных средств системы 0МЕ1А приведено в табл. 5. Последовательность команд в этой таблице в основном отражает типичный порядок выполнения этапов построения структурных моделей генетического прогноза.

Таблица 5. Назначение прикладных средств ППС ОМЕГА

Команда Подкоманда,модель Назначение

1 2 3

НАЧАЛО ГЕНЕРАЦИЯ признаки СЕАНС ЗАДАЧА первоначальная инициация системы инициализация баз данных инициализац^ текущего состояния систем! инициализация задачи

ДАННЫЕ ВВОД ввод,синтаксический и семантический контроль "данных

КОРРЕКТИРОВКА пополнение,удаление,исправление данных

ПРЕДОБРАБОТКА пересчет в другие единицы из-меранкя, порождение производных признаков

ВЫБОРКА ФОРМИРОВАНИЕ создание выборок по произвольному набору условий

ТРАНСПОНИРОВАНИЕ перевод файла ипа пациент-признаки в фавд типа признак-пациенты

ИНВЕРТИРОВАНИЕ операцга,обратная предыдущей

КЛАСС представление получаемых фено-классов в виде отдельных файлов

ПРЕОБРАЗОВАНИЕ СУНКЩП I,Модель I Модель 2 Модель 3 преобразование признаков вменение типа признаков логарифмирование значенил признаков логарифмирование по условию

НОРМИРОВАН]?: Модель I нормирование бзл!:чг.ны признаков регрессивное нормпоованпе типа приведения к одному возрасту

Окончание табл.Б

I 2 3

Модель 2 нормирование по среднего значению

Модель 3 нормирование по стандартному отклонению

ЧИСТКА удаление "шскакивагацюс" значени.1

ИНДЕКС ОТНОШЕНИЕ генерация индексов

СРАВНЕ- РАЗЛИЧИЕ выявление фенотшических

НИЕ маркеров

АССОЦИАЦИЯ выявление генетических маркеров

Модель I

Модель 2

Модель 3

ФЕЮТШ КОМПОНЕНТЫ определение компонент фенотигш-ческой дисперсии и числа главных генов

Модель I без близнецов

Модель 2 с близнецами

УРОВНИ переход из количественной шкалы

Модель I в шкалу порядка

генетическое шкалирование по числу главных генов

Модель 2 статистическое шкалирование по

Модель 3 Стерджесу

суперпозиция моделей I и 2

СВЯЗЬ МАТРФЕН расчет матрицы коз'|»Т.-:аи:ентов Феиотипическол корреляции ¡5

Модели 1,2,3,4 регсессии {см". подкоманду МАТРГЕН)

МАТРГЕН расчет натрии коо.^чщкентоь генетических и средоы-с корпеляц;:«,

Модель I регрессий и компонент кстк;г>::а'.чп1 оценки всех корре.гк'шй соотвотс с-

Модель 2 венно типам пар признаков

оценки непараглотр;' ¡адаг?. 1К/рг--:.г1-

Модель 3 цей Спирмена

оценка сопряженности качествен-

Модель 4 ных прц'знакоз

оценка корреляций количествен--шх признаков

КЛАСТЕР ошою1асс выявление фенокяаесов

печать печать омега-файлов в рамках

справка задачи

■ получение информации о текущем состоянии системы

¡ЗАВЕРШЕ- переход переход к другой задаче

НИЕ ;2РЖХЗ приостановка этапа обработки

конец окончание сеанса работы

В целом система 0Ш2ГЛ удовлетворяет тем требованиям, которые были предъявлены в результате системотехнических исследований на отапе логического проектирования и которые можно интерпретировать как основные качества системы: ориентация диалогового управления на конечного пользователя; ориентация на. большие объемы данных; открытости для новых логических структур данных; возыо;-шости поддержки сло;шых структур дашшх; поддер::ски разнотипных данных; преобразования одних структур дашшх в другие; возможности само-документкрования работы; минимума ограничений на последовательности выполнения прикладных функций; возможности логического агрегирования последовательностей прикладных функций; открытости для новых прикладных функций; возможности поэтапного выполнения задач.

В шестом раздело приведено описание предаете и основных результатов прикладных исследований, направленных на решение задач генетического прогноза некоторых распространенных заболеваний.

С позиций основных методологических принципов генетического прогноза рассмотрены'вопросы системотехники биохимического анализа е раисах обсукдаепого класса задач, сформулированы требования, предъявляемые к методической системе сбора информации с целью генетического прогноза заболеваний, и описана разработанная нами методическая система многомерного биохимического анализа на основе методов тонкослойной хроматографии. В рамках этой системы с помощью семи методик обеспечивается определение 65 биохимических признаков плазмы и эритроцитов из 1,2 мл капиллярной крови.

11а основе разработанной методической системы мы провели ряд семейио-клинических исследований.

Семейное исследование первичной артериальной гипертонии у детей совместно с кафедрой педиатрии I ЕелГИУЖ позволило показать патогенетическую преемственность артериальной гипертонии у детей и взрослых, изучить фенотишгческую гетерогешюсть заболевания в рамках системы лигшдных признаков, а также предложить эффективный метод прогноза течения первичной артериальной гипертонии у детей.

Медико-генетическое исследование бронхиальной астмы у детей (совместно с кафедрой педиатрии 2 БелГИУВа) позволило обнаружить ряд генетических маркеров бронхиальной астмы и построить модели прогноза этого заболевания.

Исследование фенотипической структуры предрасположенности к

ишемической болезни сердца (совместно с кафедрой кардиологии Бел ГИУВ и Минским городским кардиологическим диспансером) позволило • получить рад новых маркеров и цредаожить ноше методы немедикаментозной профилактики.

В последнем параграфе шестого раздела приведен призер построения структурной модели прогноза ипемической болезни сердца. Модель построена в пространстве 12 индексов второго ранга, являющихся высоконаследуемыми маркерами заболевания. В рашеах модели гиде-лено 4 типа феноклассов: 12 основных предрасполагающих феноклассов; 3 условно предрасполагающих фенокласса (феноклассы с неопределенным прогнозом); 4 рздкпх предрасполагающих фенокласса (содержащих 8 из 305 членов семей, включенных в обработку); 13 непредрасполага-ющих феноклассов.

Основной результат построения модели заключается в топ, что идентификация принадлежности индивида к одному из основных или редких предрасполагающих феноклассов означает установление фено-типической предрасполояешости к ишемической болезни сердца. Предварительная оценка надежности прогноза в этой модели составляет около 30$."Очевидно, что надежность прогноза можно и нужно погашать путем добавления к структурной модели новых, уточняющих моделей, например последовательных процедур типа процедуры Вальда.

В заключении сформулирован основной итог диссертационной работы, перечислены основные теоретические и практические результаты, показана церспектива дальнейших псследованш £ предлагаемом направлении в аспектах медащинскол информатики, модицинокоЛ гопе-тики и медицинской профилактики.

Основной итог диссертационной работы заключается в, создании теории, методов и средств решения исследовательских задач априорного генетического и генетико-экологического индивидуального прогноза распространенных заболеваний.

Приложение содержит акты внедрения (использования) результатов настоящей НИР и распечатку базы данных иллюстративного примера.

вывода

1. Структурный подход к решфшо задач индивидуального генетического прогноза заболеваний является концептуальным фундаментом для создания новых методов медицинской профилактики на основе учета принадлежности индивида к тому или иному предрасполагающему к. заболеванию фенотипическому классу.

2. Выявление структуры патогенетических форм заболевания и соответствующей структуры предрасполагающих феноклассов должно осношваться на построении информативного пространства маркеров с учетом типа их ассоциаций с заболеванием (генетической, онтогенетической, средовой), величины наследуемости и структуры генетических и средовых корреляции между ними.

3. Поиск генетических маркеров распространенных заболевании целесообразен на различных уровнях организации фенотипа от молекулярного до психологического как среди элементарных цризнаков, так п среди их индексов типа отношений.

4. Построение моделей и методов генетического прогноза должно основываться на методологических принципах системности оценок фенотипа, относительности фенотипической нормы, а. также иерархичности моделирования структур данных и знании.

5. Решение всего комплекса аналитических задач построения структурных ыодблеп индивидуального и генетического прогноза заболевания осуществимо в рамках семейно-клинических выборок типа родители-дети.

6. В процессе проектирования автоматизированных систем медицинского назначения следует опираться на следующие основные принципы: проблемной ориентации системы, приоритета конечного пользователя, а также интеллектуализации функций системы.

7. Средства прикладной программной системы общего и медицинского генетического анализа эффективны для решения задач поиска генетических маркеров заболеваний и построения структурных моделей их прогноза.

'8. Совокупность концептуальных, методических и технологических средств, созданных в рамках Настоящей работы, является научной основой расширения и ускорения разработок практических _методов и систем прогноза и профилактики распространенных заболеваний.

Основные положения диссертации опубликованы в следующих работах.

1. Ростовцев В. Н. Системные принципы и генетический анализ метаболизма // Тез. докл. 3 съезда БелОГИС.—Минск, 1976.—С. 183.

2. Ростовцев В. Н. К теории диагностики полигенной патологии // Возрастные особенности детского организма в норме и патологии. — Минск, 1977, —С. 110—113.

3. Ростовцев В. Н. Решение задач о числе генов, пригодное для клинических исследований//Материалы 3 съезда ВОГИС. — Л., 1977.—Т.2.— С. 309.

4. Ростовцев В. Н., Русакович В. А., Король С. М. Типологическое исследование метаболизма при гипертонической болезни: Уровни липопро-теидов н фенотипы гаптоглобина//Докл. АН БССР. — 1978. — 22, №7.— С. 661—662.

5. Ростовцев В. Н. Биохимическая диагностика предрасположенности: фенотипы липпдемии и уровень фенилалашгаа в семьях больных артериальной гипертонией//XIV Междунар. генет. конгресс: Тез. докл. — М., 1978. — Ч. 2.— С. 362.

•ч

6. Ростовцев В. Н. Генотипические уровни признаков и полигенная предрасположенность//Изв. АН БССР. Сер. биол. наук. — 1979.—№6.— С. 71—75.

7. Ростовцев В. Н. Новые методы определения сцепления признака с семейным заболеванием//Тез. докл. IV съезда Белорус, о-ва генетиков и селекционеров.—Минск, 1981. — С. 128.

8. Ростовцев В. Н., Галецкая И. Б., Скачко Г. В. Число генов и генотипические уровгш 'для некоторых липидных признаков//Докл. АН БССР. — 1981. — 25, № 3. — С. 273—276.

9. Ростовцев В. Н. Методы генетического анализа количественных признаков и поиска маркеров полигенной предрасположенности//Наследственное предрасположение к психическим заболеваниям.—Минск: МГМИ,

1981, —С. 145—157.

Ю. Ростовцев В. Н., Резник Г. Е. Количественное определение липидных фракций крови//Лабораторное дело.— 1982. — №4. — С. 26—29.

11. Ростовцев В. Н. Коццептуально-методнческие основы автоматизации синтеза маркеров предрасположенности // IV съезд Всесоюз. о-ва генетиков и селекционеров им. Н. И. Вавилова: Тез. докл. — Кишинев,

1982, —С. 114—115.

12. Ростовцев В. Н. Типология и принципы организации биосистем// Пгоблемы анализа биологических систем.—М.: Изд-во Моск. ун-та,

1983, — С. 23—34.

13. Ростовцев В. Н. Обобщенное решение': задачи о числе факторов и сил» их действия//1 съезд мед. генетиков: Тез. докл. —М., 1983.— С. 287—288.

14. Ростовцев В. Н. Концептуальные основы нормы и диагноза // Здравоохранение Белоруссии. — 1984. — № 1. —С. 8—11.

15. Ростовцев В. Н. Семантика генетико-корреляционного анализа // Генетика. — 1984. — 20, №4. — С. 579—587.

16. Ростовцев В. Н., Король С. М. Особенности липидемии и прогноз первичной артериальной гипертонии у детей // Педиатрия. — 1984. — № 4. - С. 32-34.

17. Ростовцев В. Н., Кошечшш В. А. Системный анализ задач первичном диспансеризации//Здравоохранение Белоруссии. — 1985.—№11. — С. 6—8.

18. Rostovtsev V. N., Petrov A. A., Ryabkova О. 1. Structure and function of applied program system OMEGA // Medical decision making: Diagnostic strategies and exepert system: Proc. ifip-IMIA Int. Work. Conf. of Computer-Aided Med. Decision-making, Prague, 30 sept. — 4 okt. 1985. — Amsterdam, 1985. — P. 316—318.

19. Ростовцев В. H. Генетика и диагноз. — Минск : Изд-во Белорус, ун-та, 1986. — 191 с.

20. Средства выявления информативных признаков в системе ОМЕГА / В. Н. Ростовцев, В. С. Розовский, О. И. Рябкова, Н. А. Юруть // Физические факторы и технические средства в медицине. — Минск : Бел-НМТО, 1986. — С. 63—64.

21. Ростовцев В. Н., Куракин В. Е., Юруть Н. А. Средства построения моделей диагноза в системе ОМЕГА // Там же. — С. 65—66.

22. Ростовцев В. Н. Технология поиска генетических маркеров // Тез. докл. IV Всесоюз. симп. «Генетические маркеры в антропогенетике и медицине». — Хмельницкий, 1988. — С. 28—33.

23. Ростовцев В. Н., Юруть Н. А. Обработка целей и ценностей и архитектура экспертных систем // Экспертные системы и распознавание образов. — Новосибирск, 1988. — Вып. 126: Вычисл. системы. — С. 36—47.

Подп. в печ. 28.09.89. БФ 17000. Формат 60X84/16. Бум. офс. Офс. печ. Усл. печ. л. 1,86. Усл. кр.-отт. 1,98. Уч.-изд. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ 1644. Бесплатно.

Редакционно-издательский отдел с полиграфическим участком Института кибернетики имени В. М. Глушкова АН УССР 252207 Киев 207, проспект Академика Глушкова, 20