автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Моделирование и алгоритмизация оптимального выбора тактики лечения рассеянного склероза

На правах рукописи

БОБРОВА Наталия Ивановна

МОДЕЛИРОВАНИЕ И АЛГОРИТМИЗАЦИЯ ОПТИМАЛЬНОГО ВЫБОРА ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

Специальность: 05.13.01 - Системный анализ, управление и обработка информации (технические и медицинские системы)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Воронеж-2010

4843254

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет»

Научный руководитель Заслуженный деятель науки РФ,

доктор технических наук, профессор Фролов Вадим Николаевич

Официальные оппоненты: доктор технических наук

Соляник Анатолий Иванович;

кандидат технических наук Стародубцева Лилия Викторовна

Ведущая организация ГОУ ВПО «Воронежская государственная

медицинская академия им. H.H. Бурденко»

Защита состоится «28» января 2011 г. в 14С0 часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д 212.037.02 ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» по адресу: 394026, г. Воронеж, Московский просп., 14.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет».

Автореферат разослан «/?>> декабря 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Федорков Е.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Достижения медицинской науки в лечении демиелинизирующего заболевания (ДЗ) рассеянного склероза (РС) весьма значительны. Следует отметить существенное развитие методов исследования, появление принципиально новых технологий, в основе которых лежат успехи современной фармакологии.

По распространенности среди неврологических заболеваний ЦНС рассеянный склероз занимает четвертое место после острых нарушений мозгового кровообращения, эпилепсии и паркинсонизма, а в молодом возрасте — второе место после эпилепсии.

Рассеянный склероз является тяжелейшим неврологическим заболеванием, вызывающим необратимые процессы и потерю трудоспособности у лиц молодого возраста. Молодой возраст больных РС, быстрое прогрессирование инвалидности, вовлечение в патологический процесс жизненно важных функций нервной системы ставят проблему РС по социальной значимости на одно из первых мест. Распространенность рассеянного склероза увеличивается по мере удаления от экватора. По данным ВОЗ (всемирная организация здравоохранения) в индустриальных странах северного полушария она составляет 60 случаев заболевания, а частота заболевания в год составляет 3 случая на 100 тыс. населения. За последние время произошло омоложение этой болезни: болеют в детском возрасте и даже отмечаются врожденные формы рассеянного склероза. Рассеянный склероз - болезнь развитых стран. В Англии, Франции, Канаде, США, России (Москва, Санкт-Петербург) заболевание встречается от 150 до 350 человек на 10 тысяч. В северных частях России 20-30 человек на 10 тысяч. Следует принимать во внимание, что возраст большинства больных с рассеянным склерозом не превышает 40 лет.

Исследования последних лет показали сложность и многогранность патогенеза РС. РС является заболеванием с выраженной клинической вариабельностью, непредсказуемостью прогноза. Особо актуальными остаются повышение эффективности лечения больных РС и снижение остроты патологического процесса. Эффективное предупреждение рецидивов, продление периодов ремиссии, повышение функциональной активности и качества жизни больного являются основными параметрами оценки качества медицинской помощи, которая оказывается больным РС.

На современном этапе развития медицины основополагающими моментами при обследовании пациентов становятся быстрота и качество постановки диагноза, индивидуальный подход при выборе тактики лечения и реабилитации больных рассеянным склерозом.

Поэтому назрела необходимость широкого внедрения в клиническую практику методов интеллектуальной поддержки классификации, диагностики и выбора тактики лечения больных с диагнозом рассеянный склероз.

В процессе диагностики и при выборе тактики лечения целесообразно использовать модели процессов лечения, которые разделяются на логические, информационные и математические. Логические модели применяются для реализации процедуры принятия решений при диагностике и выборе схемы лечения и интеллектуальной поддержки, основанных на априорной информации и логических действиях лечащего врача и позволяющих осуществлять процедуру человеко-машинного выбора. Математические модели процесса лечения позволяют реализовать выбор тактики лечения с использованием компьютерных средств для имитационного моделирования и прогнозирования исхода лечения. Так как принятие решений при выборе тактики лечения осуществляется лечащим врачом в условиях ряда неопределенностей, то в этом случае следует применять адаптивные методы принятия решений при выборе величины лечебных воздействий.

Социально-экономическое и медицинское значение РС очень велико, т.к. из-за активной жизни на длительное время исключаются лица наиболее продуктивного возраста. Более того, в большинстве случаев эти больные нуждаются в постоянном лечении. Сначала временная, а затем стойкая нетрудоспособность, развивающаяся у 50% больных, и уже через 10 лет РС у многих больных может нарастать до проблем в самообслуживании, что является большой нагрузкой для семьи больного и общества в целом.

Стоимость лечения пациента с диагнозом РС - самая высокая среди всех неврологических заболеваний. Прямые и косвенные затраты на РС огромны, при этом косвенные затраты составляют 60-70% (пособия по инвалидности, уход, специальные средства и т.д.) - через 10-15 лет без должного лечения и ухода человек становится глубоким инвалидом; молодые женщины составляют 34 заболевших; среди больных этим недугом примерно 80% - люди с высшим образованием - золотой фонд нации; более 80% трудоустроенных больных вынуждены сменить работу, а во время мирового кризиса это вообще может быть невозможным; более 75% семей, где живёт больной рассеянным склерозом, распадаются; в 15-20% случаев за больными ухаживают несовершеннолетние дети, а почти в 60% - престарелые родители; в 15% семей дети уходят из дома. Таким образом, нарушается качество жизни как минимум 8-9 человек, находящихся в окружении больного рассеянным склерозом; количество самоубийств у молодых людей с рассеянным склерозом в 6 раз выше, чем в популяции.

Все это определяет актуальность постановки и решения задачи разработки автоматизированной системы оптимального выбора тактики лечения рассеянного склероза.

Работа выполнена в соответствии с областной целевой программой «Развитие здравоохранения Воронежской области» и с основными научными направлениями ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» «Проблемно-ориентированные системы управления» и «Биомедкибер-нетика, компьютеризация в медицине».

Цель исследований - разработка методов, моделей и алгоритмов интеллектуальной и инструментальной поддержки процесса диагностики и лечения больных рассеянным склерозом и их применение в клинической практике.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1) осуществить систематизацию признаков рассеянного склероза для диагностирования заболевания;

2) провести анализ и выбор методов, направленных на повышение эффективности процесса диагностики и лечебных мероприятий при лечении рассеянного склероза;

3) разработать комплекс моделей и алгоритмов для интеллектуальной поддержки рационального лечения рассеянного склероза;

4) сформировать структуру и разработать информационное и программное обеспечение системы автоматизированного выбора тактики лечения рассеянного склероза;

5) провести апробацию предложенных моделей и алгоритмов диагностики и рационального управления процессом лечения рассеянного склероза в клинических условиях.

Объектами исследования являются системы оптимального выбора тактики лечения рассеянного склероза.

Предмет исследования: модели и алгоритмы интеллектуальной поддержки рационального лечения рассеянного склероза, а также программное и информационное обеспечение разработанной подсистемы.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались методы теории управления, логики и семиотики, математической статистики, математического и логического моделирования и адаптивного управления.

Научная новизна результатов исследования. В диссертации получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной:

- комплекс модифицированных методов интеллектуальной поддержки принимаемых решений при диагностике и рациональном лечении рассеянного склероза, основанных на адаптивном выборе тактики лечения, имитационном и логическом моделировании, позволяющий повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий;

- логическая модель диагностики и выбора лечения рассеянного склероза, обеспечивающая повышение точности диагноза и эффективности лечения и позволяющая осуществлять человеко-машинную реализацию в рамках автоматизированного принятия решений;

- процедура коррекции и рационального пошагового выбора текущих доз лекарства на основе двухуровневых адаптивных алгоритмов, обеспечивающая сокращение сроков лечения и минимизацию величины лечебных воздействий;

- процедура интеллектуальной поддержки принимаемых решений при диагностике и лечении больных рассеянным склерозом на основе компьютерных

технологий, обеспечивающая принятие решений в условиях индивидуальных характеристик больных, неопределенностей и неполной априорной информации;

- система интеллектуальной компьютерной диагностики и выбора тактики лечения, обеспечивающая человеко-машинную процедуру принятия решений на основе логического и имитационного моделирования, адаптивного управления процессом выбора лечебных воздействий для повышения точности диагноза и эффективности исхода лечения.

Практическая значимость и результаты внедрения. Результаты данного диссертационного исследования представляют практическую значимость для лечебных учреждений неврологического профиля.

Реализованная логическая модель (с методикой анализа результатов иммунологических исследований на основе использования композиций нечетких отображений) позволяет формализовать процесс классификации, диагностики и оптимального выбора тактики лечения демиелинизирующего заболевания рассеянный склероз. Точность постановки диагноза по логической модели составляет 96,7%.

Двухуровневый адаптивный алгоритм позволяет оптимизировать процесс расчета дозы лечебного воздействия при рациональном лечении рассеянного склероза, а также сократить сроки лечения в среднем на 2 месяца, уменьшить величину лечебного воздействия на 28% и, тем самым, минимизировать вероятность появления побочных эффектов с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Сформирована структура и разработано автоматизированное программное и информационное обеспечение экспертной системы интеллектуальной поддержки лечащего врача при лечении рассеянного склероза, позволяющее более эффективно проводить диагностику и лечение пациентов.

Результаты исследования использовались в учебном процессе кафедры системного анализа и управления в медицинских системах ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» в курсе «Управление в биологических и медицинских системах».

Получены акты о внедрении в МУЗ ГО г. Воронежа «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 10 "Электроника"».

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Всероссийских конференциях «Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах» (секция «Интеллектуализация процессов принятия решения в биомедицинских системах, здравоохранении и экологии) (Воронеж, 2009, 2010); «Интеллектуальные информационные системы» (Воронеж, 2008); а также на научно-методических семинарах кафедры «Системный анализ и управление в медицинских системах» и научно-тематическом семинаре «Проблемно-ориентированные системы управления» ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» (Воронеж, 2009-2010).

• Публикации. Основные результаты диссертационной работы изложены в 15 научных работах, в том числе - 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, лично автору принадлежат: [1, 2, 8, 15] - разработана и реализована логическая модель с методикой анализа результатов иммунологических исследований на основе использования композиций нечетких отображений, позволяющая формализовать процесс классификации, диагностики и оптимального выбора тактики лечения демиелинизирующего заболевания рассеянный склероз; [3, 4, 10] - обосновано применение и реализован двухуровневый адаптивный алгоритм, позволяющий оптимизировать процесс расчета дозы лечебного воздействия при рациональном лечении рассеянного склероза; [5, 6,7] - проведен анализ современных методов интеллектуальной поддержки диагностики и лечения рассеянного склероза; [11, 14] - с помощью информационных технологий разработаны для демиелинизирующего заболевания рассеянный склероз технология и организация лечения; [9, 12, 13] - сформирована структура и разработано автоматизированное программное и информационное обеспечение экспертной системы интеллектуальной поддержки лечащего врача при лечении рассеянного склероза, позволяющее более эффективно проводить диагностику и лечение пациентов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы из 81 наименования, основная часть работы изложена на 140 страницах, содержит 29 рисунков и 7 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность диссертационной работы, формулируются цель и задачи исследования, отмечается научная новизна и практическая значимость полученных результатов.

Первая глава посвящена анализу современного состояния методов и подходов к диагностике и лечению рассеянного склероза и рассмотрению возможностей повышения их эффективности.

Подробно рассматриваются методы классификации, диагностики и оптимального выбора тактики лечения рассеянного склероза, а также выбора лечебного воздействия при коррекции РС с учетом индивидуальных особенностей пациента и мнения врача на основе двухуровневых адаптивных алгоритмов.

Проведенный в главе анализ позволяет рационализировать и автоматизировать работу врача - невролога.

Потребность в разработке автоматизированных систем интеллектуальной поддержки лечащего врача, опирающихся в первую очередь на сильную информационную базу, определяет цель и задачи исследования.

Вторая глава посвящена классификации показателей рассеянного склероза, технологии и организации лечения рассеянного склероза, выбору методов диагностики и рационального лечения.

Сформирована классификация показателей демиелинизирующего заболевания РС (которому характерны клинические диссоциации), позволяющая учи-

тывать индивидуальное сочетание различных симптомов каждого больного при постановке диагноза.

Лечение для каждого больного корректируется в зависимости от тяжести обострения, сопутствующих симптомов.

Для эффективного лечения РС выделены препараты гормональной, кор-тикостероидной и иммунокорригирующей терапии, способные изменять течение заболевания, уменьшая частоту и тяжесть обострений, степень повреждения мозга и приостанавливать прогрессирование и переход к более тяжёлой стадии болезни.

Обоснованы методы и подходы, направленные на повышение эффективности реабилитационных мероприятий при коррекции РС.

Постановка диагноза и выбор оптимального лечения РС с применением логического моделирования является наиболее эффективным, т.к. позволяет на каждом шаге учитывать индивидуальные особенности пациента, мнение ЛВ (лечащего врача), что дает возможность своевременно скорректировать дальнейшую диагностику и схему лечения РС.

Для оптимального управления процессом лечения РС предложены и обоснованы алгоритмы стохастической оптимизации, учитывающие, что решения приходится принимать в условиях неопределенностей при неоднородности задачи управления.

Принятие решений на первом уровне выбора тактики лечения при наличии неопределенностей приводит к естественной формулировке задачи стохастической оптимизации с использованием адаптивного подхода к сворачиванию показателей.

Для сворачивания показателей применяется подход, позволяющий производить настройку величины вероятностей привлечения того или иного критерия по текущей информации или от ЛПР (лица, принимающего решение). Так как величина вероятности привлечения того или иного критерия различна, то процедура выбора осуществляется по вероятностным предпочтениям ЛПР, которые могут быть заданы единственный раз с начала управления объектом или корректироваться в процессе управления.

В большинстве встречающихся на практике ситуаций ЛПР в состоянии выделить ведущий показатель у;, характеризующий основной эффект управления, и так или иначе принимает решение, исходя из требования приблизить его к некоторому желаемому значению у^, величина которого, в общем случае, может изменяться в процессе управления. В формализованном виде это означает необходимость выполнения следующего условия:

= т!п. (1)

Влияние на процесс принятия решений показателей, противоречащих ур т.е. требующих решений, противоречащих тем, которые принимаются в соответствии с (1), можно избежать введением целевой функции:

= (у) Х ~У])1 ~ т'п> (2)

где к-номер шага управления, на котором принимается решение.

Целевая функция (2) требует решений, обеспечивающих минимум изменений выходной переменной от шага к шагу, а следовательно, полностью противоречащих решениям, полученным на основании (1). Таким образом, задача выбора текущей цели управления сводится к нахождению компромисса между

(1) и (2) путем сворачивания их в следующий критерий:

ЛУ = /»,/,*+/>2/*, (3)

где Pi и Р2 - величины вероятностей использования соответственно (1) и

(2), с каждым из которых связано семейство эффективных траекторий изменения выходных переменных в процессе управления.

В третьей главе сформирована логическая модель классификации, диагностики и выбора типовой схемы лечения рассеянного склероза, позволяющая обеспечивать интеллектуальную поддержку диагностического процесса JIB с использованием человеко-машинной процедуры, учитывать признаки диагноза совместимых заболеваний, формировать последовательность лабораторно-клинических обследований пациентов и оптимизировать выбор их обследования на основе логического моделирования. А также рассматриваются вопросы адаптивного управления при выборе тактики лечения и верификации моделей и алгоритмов диагностики и рационального лечения рассеянного склероза.

Лечение рассеянного склероза представляет собой сложную задачу, поскольку эффективность дозировки лекарства зависит от целого ряда факторов (возраста пациента, образа жизни, общего состояния здоровья и т.д.). При лечении рассеянного склероза применяют курсы иммуносупрессивной, иммуномо-дулирующей терапии, кортикостероидных гормонов, гормонотерапии, включающие лекарственные средства, содержащие гормоны или их синтетические аналоги, а также назначают препараты противовоспалительные, десенсибилизирующие, стимулирующие обмен веществ, симптоматические и другие средства.

Анализ результатов иммунологических исследований в логической модели проводится на основе теории нечетких множеств. В процессе постановки диагноза требуется учитывать нечеткость как самих используемых признаков, так и отнесение их к определенному классу. Если по какому-то нечёткому правилу для элементов множества X находятся элементы множества Y, то формируется нечёткое отображение h'-.X—^Y, когда четко даны носители отображения хеХ,уеУи нечётко - их принадлежность к отображению А'.

Множество иммунологических исследований:

X = {х,,х„.г„х4,15,*6,х7,х„х„д:10}.

Множество ведущих экспертов - диагностов медицины, оценивающих иммунологические исследования:

Z = {z,,zj,z„z4,z5}.

Показатели оценки иммунологических исследований:

У = {У1,у2,У„Уа,УЛ 7

Композиция нечетких отображений:

//1,(^,г1)=тах{тт^м(ас„гД//к1(у>>г1))|,Если ^(дг„г,)>а, где а - заранее определенное число, определяемое ведущими диагностами - экспертами медицины.

С применением метода априорного ранжирования и на основе анамнестических данных и предварительных клинических обследований выбирается основной, ведущий признак в классе заболеваний для дифференцированного диагноза. По величине основного признака (норма, больше или меньше нормы) производится предполагаемый диагноз, для чего в логическую модель вводится следующий по приоритету и информативности признак. ЛВ делает заключение о его принадлежности по величине критического значения к тому или иному заболеванию по классификации данного класса заболеваний. После выбора предполагаемого заболевания вводится оценка его признака и анализируется следующая возможная ситуация в диагностическом процессе. Логические действия ЛВ в диалоге с ЭВМ продолжаются до выбора типовой схемы лечения установленного заболевания.

Логическая модель диагностического процесса и выбора схемы лечения РС приведена на рис. 1.

На основании установленного диагноза и типовой схемы лечения далее осуществляется выбор тактики лечения заболевания.

При выборе тактики лечения можно формализовать суждение лечащего врача (ЛВ) "интересует медленное изменение показателя эффективности лечения у^ в сторону желаемого значения у1Ж (либо отсутствие такового)" в виде А = 1, а суждение ЛВ "интересует быстрое изменение показателя эффективности лечения Уу от шага к шагу" в виде Л =~ -1.

При таком методе формализации, поступающей от ЛВ, предлагается использовать следующие двухуровневые адаптивные алгоритмы:

(5)

(6)

если А, = ],Л: = -/;

(7)

если А] = I, А, = -/.

Пациент

Лечащий врач

Анамнестические данные

Иммунологическое исследование крови

Т-Лимфоциты В-Лимфоциты Иммуноглобулины ОдЮ.МА

Ш!:печеночная ТЦ, |залопатия

Лечение:

1) Гепатопротекторы

2) Ноотропы

3) Нейропротекторы

Рис. 1. Логическая модель классификации, диагностики и выбора тактики лечения рассеянного склероза

Есть ли нарушение проводящей способности анализаторов

СДиагноз:осгрый рассеянный энцефаломиелит

Лечение:

1) Металл реднизолон

2) Маннитол

Диагноз:уремическая энцефалопатия

Лечение:

1) Фенитоин

2) Фенобарбитал

3) Диазепам

Консультация

другого специалиста

^^ Присутствует не менее четырех очагов демиелинизации белого вещества головного мозга (до 3 мм) разной локализации

Исследование спинномозговой жидкости

Уровень гамма-гпобупинов > N. небольшой ллейоцитоз, умеренное повышение белка

Лечение:

Иммуносупрессивная терапия '

1) Преднизолон |

2) Дексаметазон ;

3) Метилпреднизолон |

4) Препараты АКТГ !

5) Циклоспарин-А | Иммуномодулирующая терапия |

6) Бета-интерферон '

Рис.1. Продолжение

Вероятности = I, = 0 обеспечивают максимум изменений показателя эффективности лечения у1 на А-ом шаге, а при Я/ = 1 и Р? = 0 - минимум изменений показателя^.

В реальных условиях врач на каждом шаге лечения руководствуется в зависимости от ситуации противоречивыми критериями (1), (2):

(9)

/:[*]= (У,'-'-^У^ппп, (10)

где - значение /-го физиологического параметра на [к-1]-ом шаге лечения; ук, - значение /-го физиологического параметра на [к]-ом шаге лечения; у,ж -желаемое значение /-го параметра.

На этом уровне рационального выбора лечения заболеваний принимаются решения в соответствии с поставленной и сформированной на первом уровне задачей лечения с учетом неопределенности, связанной с тем, что совокупность видов лечебных воздействий образует дискретное множество.

Для расчета величины /"-го лечебного воздействия в соответствии с текущими целями, выбранными на первом уровне, используются следующие двухуровневые адаптивные алгоритмы.

Если на к-м шаге лечения используется критерий (9), то

где /' и ] выбраны на предыдущих уровнях принятия решений, а определение величины шага а* осуществляется по алгоритму

В случае использования критерия (10)

(П)

а' =«<-'ехр{1^[(у;-у^ЬГ->Г)]}. (И)

Расчет дозы ]-го лечебного воздействия проводится в соответствии с текущими значениями р, и р2. Если на к-м шаге лечения врач отдает предпочтение вида А = +1, то величина дозы препарата определяется по формуле:

0)--0)-Ка\УЧ-Уьк). (15)

Если на к-м шаге А = -1, то величина дозы препарата остается прежней:

£>; = о;-\ (16)

где 0]к, э/"' - величина дозы препарата соответственно на [к]-м и [к-1]-м шагах лечения.

Например, при диагнозе рассеянный склероз основным признаком, который необходимо приблизить к норме, является уровень В-лимфоцитов в крови,

который у пациентки В повышен: у°= 4 (N=0,30-0,70). Лечение было назначено иммуномодулирующим препаратом «Бета-интерфероном» в соответствии с логической схемой (рис. 1).

Нулевой шаг. Исходные вероятности привлечения критериев fi (эффективность воздействий по основному показателю) и f2 (минимальные побочные эффекты) р,° = р2° =0,5, ЛВ назначил начальную дозу 4,15 мг на кг массы тела (пациентка В весит 60кг), а значит, доза составляет 250мг в течение первого месяца. То есть всего начальная доза составила 3750мг за месяц (0°=3750мг). Эта доза вводилась подкожно через день.

В результате лечения на этом шаге уровень В-лимфоцитов снизился до 3,3.

Первый шаг. Врач установил желаемый уровень В-лимфоцитов уж = 0,70 принял решение А = +1, а'=1, у1 =1. Суммарная доза лекарственного препарата по формуле (16) остается прежней: D1=3750Mr.

Второй шаг. Уровень В-лимфоцитов перед вторым шагом снизился до у2 =2,7. Были рассчитаны вероятности согласно (7) pi2= 0,31 и рг2= 0,69. При А = -1, по формуле (6) у2 =0,607 и по формуле (14) а2 = 1,649. Затем по формуле (16) была рассчитана результирующая суммарная доза лекарственного препарата D2pM = 234 мг, т.е. в течение двух месяцев через день больная В получала дозу 7020мг.

Третий шаг. Уровень В-лимфоцитов снизился перед третьим шагом до у3 =1,5. При А=1, по формуле (14) а3 =2,301, по формуле (6) у3 =0,847 и вероятностях согласно (7) pi3 = 0,17 и р23 = 0,83. Результирующая доза на третьем шаге составила 190мг, т.е. в течение трех месяцев больная В получала дозу 8550мг.

Четвертый шаг. Уровень В-лимфоцитов снизился перед четвертым шагом до у3 =0,9. При А=1, по формуле (14) а4 =2,955, по формуле (6) у4 =1,088 и вероятностях согласно (7) pi4= 0,081 и р24= 0,919. Результирующая доза на четвертом шаге составила 146мг, т.е. в течение трех месяцев больная получала дозу 6570мг.

Пятый шаг. По окончании четвертого шага содержание В-лимфоцитов в крови достигло желаемого уровня, равного 0,70, при этом у больной В наблюдались удовлетворительные показатели по остальным физиологическим параметрам и хорошее самочувствие. Поэтому врач принял решение о минимальной скорости изменения этого показателя.

Для стабилизации достигнутого уровня содержания В-лимфоцитов в крови врач принял решение сделать дозу препарата в 146 мг поддерживающей в течение месяца, после чего предусматривается повторное обследование.

Сравнение зависимостей дозы препарата (на килограмм массы тела) и уровня В-лимфоцитов по шагам при лечении больной В с применением двухуровневых адаптивных алгоритмов (рис. 2 (а,б)) и при лечении больной D по типовой схеме лечения без применения двухуровневых адаптивных алгоритмов (рис. 3 (а,б)) показало, что в результате использования двухуровневых адаптивных алгоритмов происходит сокращение времени лечения, необходимого для достижения желаемого уровня В-лимфоцитов, на 2 месяца, количества инъек-

ций соответственно на 30 и уменьшение дозы препарата на 8400 мг/кг. То есть использование двухуровневых адаптивных алгоритмов позволяет сократить сроки лечения, уменьшить величину лечебного воздействия и, тем самым, минимизировать вероятность появления побочных эффектов с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Расчетные дозы, полученные на этапе коррекции лечения рассеянного склероза иммуномодулирующим препаратом, показали высокие результаты при использовании двухуровневых адаптивных алгоритмов, что доказывает эффективность применения данного метода.

мг/кг

250 230 210 190 170 150 130

250

250

234

234

190

190

146

а)

мг/кг

-Доза препарата

9 10 И

Уровень В-лимфоциюо

0123456739 10

...........................б)......

Рис. 2. Результаты лечения больной В с применением двухуровневых адаптивных алгоритмов

б)

Рис. 3. Результаты лечения больной О по типовой схеме лечения без применения двухуровневых адаптивных алгоритмов Верификация разработанной логической модели диагностики и выбора тактики лечения рассеянного склероза была осуществлена на основе анализа историй болезней пациентов МУЗ ГО г. Воронежа «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 10 "Электроника"» за последние пять лет, результаты которой подтвердили правильность и достоверность 96,7% случаев совпадения с клинической картиной по окончательному диагнозу.

С помощью логической модели устанавливается такое сочетание действующих факторов и их величин, которое обеспечивает достаточно объективную и эффективную диагностику рассеянного склероза.

В четвертой главе осуществлена интеграция разработанных моделей и алгоритмов в рамках программного комплекса выбора рациональной тактики лечения больных рассеянным склерозом, включающего информационную базу, полученную в результате проведенного анализа. Разработанный комплекс по-

зволяет не только классифицировать поступившего больного на основе результатов обследования, но и прогнозировать течение заболевания, производить выбор лечебных мероприятий с учетом индивидуальных особенностей больных, осуществлять поддержку деятельности врача при выборе рационального плана лечения. Разработан и апробирован программный комплекс для обеспечения рациональной тактики лечения больных рассеянным склерозом.

На основе методики построения логических моделей и оптимального выбора тактики лечения рассеянного склероза (PC) с помощью адаптивного алгоритма сформирована структура автоматизированной системы, позволяющая в автоматизированном режиме осуществлять диагностику заболеваний, использовать логические и математические модели процессов лечения в режиме диалога «ЛВ-ЭВМ» для выбора тактики лечения с учетом роли лечащего врача (ЛВ) как лица, принимающего решение (ЛПР).

Назначенная больному схема лечения и дополнительные рекомендации врача включаются в информационную карту пациента, хранящуюся в подсистеме историй болезни. Схема взаимосвязи потоков данных, обеспечивающих информационную поддержку системы автоматизированного выбора тактики лечения, представлена на рис. 4.

|: Подсистема" 'I [ | ч. Библиотека" |

1 теоретических й——*■ Пациент *—НИ диапю:юв и 1

I сведений | < \ I ¡' типовых схем |

4 * " " л-— ' лечения J

Лечащий врач (ЛВ)

Подсистема адаптивного выбора дозы препарата

База данных пациентов

Подсистема диагностики и выбора схем лечения на основе логической модели

Рис. 4. Структура автоматизированной системы и схема информационных

потоков

Система содержит подсистемы клинических обследований, историй болезни, диагностики и выбора схем лечения на основе логической модели, типовых схем лечения по однородным компонентам, автоматизированного выбора

тактики лечения. В автоматизированной системе классификации, диагностики и выбора тактики лечения рассеянного склероза лицом, принимающим решение, является лечащий врач, который взаимодействует с пациентом при анамнестических исследованиях, обращается к библиотеке историй болезни, определяет схему клинических исследований, анализирует их результаты и устанавливает диагноз на основе анамнестических и клинических данных, вводит априорные данные в подсистему выбора лечебных воздействий, оценивает результаты выбора и лечения.

Необходимо отметить, что применение высоких медицинских технологий в терапии позволяет повысить качество процесса лечения по сравнению с традиционными методами и принимать рациональные решения при управлении системой медицинского обслуживания населения.

Программное обеспечение автоматизированной системы реализовано в интегрированной среде Delphi. Программа построена по модульному принципу. Предусмотрена возможность заполнения карты больного на начальном этапе лечения, просмотр и редактирование ее в дальнейшем, автоматическое сохранение в базу данных. Диалог с пользователем (врачом-неврологом) осуществляется с помощью многоуровневой системы меню, причем на любом этапе работы программы предусмотрена возможность возврата на предыдущий уровень, что значительно экономит время врача при возможных случайных ошибках при вводе и редактировании информации.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Рассмотрены современные методы классификации, диагностики и лечения демиелинизирующего заболевания рассеянного склероза.

2. Проведен системный анализ актуальных концепций построения информационных систем, интеллектуальной поддержки принятия решений в диагностике и лечении рассеянного склероза.

3. Сформирована логическая модель с методикой анализа результатов иммунологических исследований на основе использования композиций нечетких отображений, позволяющая формализовать процесс классификации, диагностики и оптимального выбора тактики лечения демиелинизирующего заболевания рассеянный склероз.

4. Предложена процедура коррекции и рационального пошагового выбора текущих доз лекарства на основе двухуровневых адаптивных алгоритмов, обеспечивающая сокращение сроков лечения и минимизацию величины лечебных воздействий.

5. Проведена верификация моделей и алгоритмов диагностики и рационального лечения демиелинизирующего заболевания рассеянный склероз на основе данных МУЗ ГО г. Воронежа «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 10 "Электроника"», которая подтверждает в 96,7% случаев постановку точного диагноза по логической модели.

6. Сформирована структура и разработано автоматизированное программное и информационное обеспечение экспертной системы интеллектуаль-

ной поддержки лечащего врача при лечении рассеянного склероза, позволяющее более эффективно проводить диагностику и лечение пациентов.

7. Результаты работы внедрены в МУЗ ГО г. Воронежа «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 10 "Электроника"», учебный процесс кафедры системного анализа и управления в медицинских системах ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» в курсе «Управление в биологических и медицинских системах».

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих

работах:

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Боброва Н.И. Разработка логической модели классификации, диагностики и выбора тактики лечения рассеянного склероза с использованием композиции нечетких отображений / Н.И. Боброва, Т.А. Некравцева, В.П.Федотов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М., 2009. Т. 8. № 2. С. 432437.

2. Боброва Н.И. Реализация логической модели диагностики и адаптивного алгоритма коррекции лечения рассеянного склероза / Н.И. Боброва, В.Н. Фролов // Вестник Воронежского государственного технического университета. 2009. Т. 5. № 10. С. 177-180.

3. Боброва Н.И. Адаптивное управление процессом лечения рассеянного склероза и его программное обеспечение / Н.И. Боброва, В.Н. Фролов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М., 2010. Т. 9. № 3. С. 486-490.

Статьи и материалы конференций

4. Боброва Н.И. Применение имитационного подхода в задачах проектирования алгоритмов лечения рассеянного склероза / Н.И. Боброва, Т.А. Некравцева // Управление процессами диагностики и лечения: межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2008. С. 38-45.

5. Боброва Н.И. Анализ существующих методов интеллектуальной поддержки управления процессом диагностики и лечения демиелинизирующих заболеваний на примере рассеянного склероза / Н.И. Боброва, Т.А. Некравцева // Управление процессами диагностики и лечения: межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2008. С. 90-95.

6. Боброва Н.И. Логико-математическое моделирование как инструмент интеллектуальной поддержки лечащего врача при диагностике рассеянного склероза / Н.И. Боброва, Т.А. Некравцева // Интеллектуальные информационные системы: сб. тр. Всерос. конф. Воронеж: ВГТУ, 2008. С. 150-151.

7. Боброва Н.И. Высокие технологии в прогнозировании коррекции диемилинизирующих заболеваний на примере рассеянного склероза / Н.И. Боброва, Т.А. Некравцева // Интеллектуальные информационные системы: сб. тр. Всерос. конф. Воронеж: ВГТУ, 2008. С. 167-168.

8. Боброва Н.И. Композиции нечетких отображений при интеллектуальной поддержке управления процессом диагностики и лечения рассеянного склероза / Н.И. Боброва, В.Н. Фролов // Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах: сб. тр. Всерос. конф. Воронеж: ВГТУ, 2009. С. 193-194.

9. Боброва Н.И. Повышение точности диагностики и лечения рассеянного склероза с помощью средств автоматизации / Н.И. Боброва, В.Н. Фролов // Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах: сб. тр. Всерос. конф. Воронеж: ВГТУ, 2009. С. 212-213.

Ю.Боброва Н.И. Применение двухуровнев адаптивного подхода для коррекции лечения рассеянного склероза / Н.И. Боброва, В.Н. Фролов // Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах: сб. тр. Всерос. конф. Воронеж: ВГТУ, 2009. С. 233-234.

11. Боброва Н.И. Применение информационных технологий при построении модели диагностики и выбора лечения рассеянного склероза / Н.И. Боброва, Т.А. Некравцева, В.Н. Фролов // Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах: сб. тр. Всерос. конф. Воронеж: ВГТУ, 2009. С. 261-262.

12. Боброва Н.И. Анализ современных методов диагностики и коррекции рассеянного склероза / Н.И. Боброва, Т.А. Некравцева, В.Н. Фролов // Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах: сб. тр. Всерос. конф. Воронеж: ВГТУ, 2009. С. 270-271.

13. Боброва Н.И. Результаты реализации, апробации и внедрения автоматизированной системы классификации, диагностики и выбора тактики лечения рассеянного склероза / Н.И. Боброва, В.Н. Фролов // Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах: сб. тр. Всерос. конф. Воронеж: ВГТУ, 2010. С. 196-197.

14. Боброва Н.И. Технология и организация лечения демиелинизирующе-го заболевания рассеянный склероз / Н.И. Боброва, В.Н. Фролов // Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах: сб. тр. Всерос. конф. Воронеж: ВГТУ, 2010. С. 226-227.

15. Боброва Н.И. Верификация моделей и алгоритмов диагностики и рационального лечения демиелинизирующего заболевания рассеянный склероз / Н.И. Боброва, В.Н. Фролов II Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах: сб. тр. Всерос. конф. Воронеж: ВГТУ, 2010. С. 265266.

Подписано в печать 14.12.2010. Формат 6^ °""' " - - ito в.

ГОУВПО «Воронежский государственный технический университет» . 394026 Воронеж, Московский просп., 14

Введение

1 Пути повышения эффективности диагностики и выбора тактики 8 лечения рассеянного склероза

1.1 Проблемы диагностики и лечения больных с рассеянным 8 склерозом

1.2 Современные методы классификации, диагностики и лечения 16 рассеянного склероза

1.3 Цель и задачи исследования

2 Анализ и выбор методов моделирования процессов диагностики и 34 лечебных мероприятий при рассеянном склерозе

2.1 Классификация показателей рассеянного склероза

2.2 Технология и организация лечения рассеянного склероза

2.3 Выбор методов диагностики и рационального лечения 52 Выводы второй главы

3 Моделирование и алгоритмизация процесса лечения рассеянного 65 склероза

3.1 Логическая модель диагностики и выбора тактики лечения

3.2 Адаптивное управление процессом лечения рассеянного 78 склероза

3.3 Реализация логической модели диагностики и адаптивного 83 алгоритма коррекции лечения PC

3.4 Верификация моделей и алгоритмов диагностики и 95 рационального лечения

Выводы третьей главы

4 Результаты реализации, апробации и внедрения автоматизированной 119 системы классификации, диагностики и выбора тактики лечения рассеянного склероза

4.1 Структура автоматизированной системы классификации, 119 диагностики и выбора тактики лечения рассеянного склероза

4.2 Техническое и программное обеспечение автоматизированной 122 системы

4.3 Результаты апробации и внедрения в клиническую практику 128 Выводы четвертой главы 138 Заключение 139 Список литературы 141 Приложение

Актуальность темы. Центральная нервная система (ЦНС) является слабо изученной областью биологии и медицины. В связи с сегодняшним образом жизни, быстрым темпом развития многих отраслей изучение этой системы достаточно актуально. Одним из заболеваний ЦНС, имеющих значительный удельный вес является демиелинизирующее заболевание -рассеянный склероз (РС).

Рассеянный склероз является тяжелейшим неврологическим заболеванием, вызывающим необратимые процессы и потерю трудоспособности у лиц молодого возраста. Молодой возраст больных РС, быстрое прогрессирование инвалидности, вовлечение в патологический процесс важнейших жизненно важных функций нервной системы ставят проблему РС по социальной значимости на одно из первых мест. Распространенность рассеянного склероза увеличивается по мере удаления от экватора. По данным ВОЗ (всемирная организация здравоохранения) в индустриальных странах северного полушария она составляет 60 случаев заболевания, а частота заболевания в год составляет 3 случая на 100 тыс. населения. За последние время произошло омоложение этой болезни: болеют в детском возрасте и даже отмечаются врожденные формы рассеянного склероза. Рассеянный склероз - болезнь развитых стран. В Англии, Франции, Канаде, США, России (Москва, Санкт-Петербург) заболевание встречается от 150 до 350 человек на 10 тысяч. В северных частях России 20-30 человек на 10 тысяч. Следует принимать во внимание, что возраст большинства больных с рассеянным склерозом не превышает 40 лет.

На современном этапе развития медицины основополагающими моментами при обследовании пациентов становятся быстрота и качество постановки диагноза, индивидуальный подход при выборе тактики лечения и реабилитации больных с рассеянным склерозом. Поэтому назрела необходимость широкого внедрения в клиническую практику методов интеллектуальной поддержки классификации, диагностики и выбора тактики лечения больных с рассеянным склерозом.

В процессе диагностики и. при выборе тактики лечения целесообразно использовать модели процессов* лечения; которые разделяются на логические, информационные и математические. Логические модели применяются для реализации процедуры принятия решений при диагностике и выборе схемы лечения и интеллектуальной, поддержки, основанных« на априорной информации и логических действиях лечащего врача и позволяющих осуществлять процедуру человеко-машинного выбора. Математические модели процесса лечения позволяют реализовать выбор тактики лечения с использованием компьютерных средств для имитационного мoдeлиpoвaниЯi и прогнозирования, исхода лечения. Так как принятие решений при выборе- тактики лечения- осуществляется лечащим врачом в условиях ряда неопределенностей, то в этом, случае- следует применять адаптивные методы принятия решений при выборе величины лечебных воздействий:

Таким образом, актуальность темы заключается' в необходимости разработки» методики, рационального выбора тактики лечения больных с рассеянным, склерозом на- основе методов интеллектуальной- поддержки принятия решений.

Работа выполнена в соответствии с областной целевой программой «Развитие здравоохранения'Воронежской области» и с основными,научными направлениями ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» «Проблемно-ориентированные системы, управления» и «Биомедкибернетика, компьютеризация в медицине». '

Цель и задачи исследования. Целью работы является разработка методов, моделей и алгоритмов интеллектуальной и инструментальной поддержки процесса диагностики и лечения больных с рассеянным склерозом и их применение в клинической практике.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- осуществить систематизацию признаков рассеянного склероза для диагностирования заболевания;

- провести анализ и выбор методов, направленных на повышение эффективности процесса диагностики и лечебных мероприятий при лечении рассеянного склероза;

- разработать комплекс моделей и алгоритмов для интеллектуальной поддержки рационального лечения рассеянного склероза;

- сформировать структуру и разработать информационное и программное обеспечение системы автоматизированного выбора тактики лечения рассеянного склероза;

- провести апробацию предложенных моделей и алгоритмов диагностики и рационального управления процессом лечения рассеянного склероза в клинических условиях.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались методы теории управления, логики и семиотики, математической статистики, математического и логического моделирования и адаптивного управления.

Научная новизна результатов исследования. В работе получены следующие результаты, характеризующиеся научной новизной:

- комплекс модифицированных методов интеллектуальной поддержки принимаемых решений при диагностике и рациональном лечении рассеянного склероза, основанных на адаптивном выборе тактики лечения, имитационном и логическом моделировании, позволяющий повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий;

- логическая модель диагностики и выбора лечения рассеянного склероза, обеспечивающая повышение точности диагноза и эффективности лечения и позволяющая осуществлять человеко-машинную реализацию в рамках автоматизированного принятия решений;

- процедура коррекции и рационального пошагового выбора текущих доз лекарства на основе двухуровневых адаптивных алгоритмов, обеспечивающая сокращение сроков лечения и минимизацию величины лечебных воздействий;

- процедура интеллектуальной поддержки принимаемых решений при диагностике и лечение больных с рассеянным склерозом на основе компьютерных технологий, обеспечивающих принятие решений в условиях индивидуальных характеристик больных, неопределенностей и неполной априорной информации;

- система интеллектуальной компьютерной диагностики и выбора тактики лечения, обеспечивающая человеко-машинную процедуру принятия решений на основе логического и имитационного моделирования, адаптивного управления процессом выбора лечебных воздействий для повышения точности диагноза и эффективности исхода лечения.

Практическая значимость работы.

Результаты данного диссертационного исследования представляют практическую ценность для лечебных учреждений неврологического профиля.

Реализованная логическая модель (с методикой анализа результатов иммунологических исследований на основе использования композиций нечетких отображений) позволяет формализовать процесс классификации, диагностики и оптимального выбора тактики лечения демиелинизирующего заболевания рассеянный склероз. Точность постановки диагноза по логической модели составляет 96,7%.

Двухуровневый адаптивный алгоритм позволяет оптимизировать процесс расчета дозы лечебного воздействия при рациональном лечении рассеянного склероза. А также, сократить сроки лечения в среднем на 2 месяца, уменьшить величину лечебного воздействия на 28%, и тем самым, минимизировать вероятность появления побочных эффектов с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Сформирована структура и разработано автоматизированное программное и информационное обеспечение экспертной системы интеллектуальной поддержки лечащего врача при лечении рассеянного склероза, позволяющее более эффективно проводить диагностику и лечение пациентов.

Результаты исследования использовались в учебном процессе кафедры системного анализа и управления - в медицинских системах ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» в курсе «Управление в биологических и медицинских системах».

Получены акты о внедрении- в МУЗ ГО г. Воронежа «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 10 "Электроника"».

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Всероссийских конференциях «Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах» (секция «Интеллектуализация процессов.4 принятия^ решения в биомедицинских системах, здравоохранении, и экологии)- (Воронеж, ВГТУ 2009, 2010); «Интеллектуальные информационные системы»* (Воронеж, ВГТУ 2008); а также в научно-методических семинарах кафедры «Системный анализ и управление в медицинских системах» и научно-тематическом семинаре «Проблемно-ориентированные системы управления» ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» (2009-20 Юг.г.).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 15 научных работ, в том числе 3- в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, и списка литературы из 81 наименований. Работа изложена на 140 страницах, содержит 7 таблиц и 29 рисунков.

Выводы четвертой главы

1. Осуществлена интеграция разработанных моделей и алгоритмов в рамках программного комплекса выбора рациональной тактики лечения больных рассеянным склерозом, включающего информационную базу, полученную в результате проведенного анализа. Разработанный комплекс позволяет не только классифицировать поступившего больного на основе результатов обследования, но и прогнозировать течение заболевания, производить выбор лечебных мероприятий с учетом индивидуальных особенностей больных, осуществлять поддержку деятельности врача при выборе рационального плана лечения.

2. Разработан и апробирован программный комплекс для обеспечения рациональной тактики лечения больных рассеянным склерозом.

Заключение

Медицина несомненно движется-вперед по многим показателям, и есть существенные сдвиги и в. диагностике, и в лечении РС. Но вместе с тем-существуют обширные проблемы раннего распознавания этого- коварного заболевания; а также полного выздоровления после лечения: Поэтому рассеянный склероз считается заболеванием интересным, сложным, загадочным и требующего обязательного его исследования.

А значит, немаловажное значение имеет необходимость выбора рациональной тактики лечения в зависимости от результатов клинико-диагностического обследования путем проектирования информационной автоматизированной системы интеллектуальной поддержки врача-невролога.

В ходе работы были получены следующие результаты:

1. Проведен системный анализ актуальных концепций* построения* информационных систем, интеллектуальной поддержки принятия решений в медицинской' практике. Определена актуальность разработки подобных систем и рассмотрены различные подходы к их проектированию.

2. Сформирована классификация? показателей демиелинизирующего заболевания'; РС (которому характерны клинические диссоциации); позволяющая* учитывать индивидуальное- сочетание различных симптомов каждого больного при постановке диагноза.

3. Для эффективного лечения РС выделены препараты гормональной'и иммунокорригирующей терапии, способные изменять течение заболевания; уменьшая частоту и тяжесть обострений, степень повреждения мозга и приостанавливать прогрессирование и переход к более тяжёлой стадии болезни.

4. Обоснованы методы и подходы, направленные на повышение эффективности реабилитационных мероприятий при коррекции РС.

5. Для оптимального управления процессом лечения РС предложены и - обоснованы алгоритмы, стохастической оптимизации, учитывающие,* что решения приходится принимать в условиях неопределенностей при неоднородности задачи управления.

6. Сформирована логическая модель, классификации, диагностики; и оптимального^ выбора* тактики лечения* рассеянного склероза;, позволяющая» обеспечивать интеллектуальную;; поддержку, диагностического процесса ЛВ с использованием человеко-машинной процедуры, учитывать признаки диагноза совместимых заболеваний;, формировать последовательность лабораторно-клинических обследований! пациентов и? оптимизируют выбор их обследования.*

Т. Предложена процедура коррекции и рационального пошагового выбора; текущих доз лекарства^ на;, основе, двухуровневых адаптивных алгоритмов;, обеспечивающая« сокращение: сроков лечения- и минимизацию; величины лечебных воздействий:

8. Проведена верификация моделей и алгоритмов диагностики и рационального лечения; демиелинизирующего заболевания; рассеянный склероз; на основе данных МУЗ ГО г. Воронежа1 «Городская« клиническая больница- скорой;; медицинской помощи № 10 "Электроника"»*. которая подтверждает в 96,7% случаев постановку точного диагноза по логической модели:

9. Осуществлена интеграция; разработанных моделей и алгоритмов в рамках программного- комплекса выбора; рациональной* тактики лечения больных рассеянным склерозом; включающего: информационную базу, полученную^ в результате проведенного анализа. Разработанный, комплекс позволяет не; только классифицировать поступившего'больного на основе результатов обследования, но и прогнозировать течение заболевания, производить выбор лечебных мероприятий с учетом индивидуальных особенностей больных, осуществлять поддержку деятельности врача при выборе рационального плана лечения.,

10: Разработан и; апробирован программный комплекс; для;обеспечения рациональной тактики лечения;больных рассеянным склерозом:,

1. Бойко А.Н., Фаворова О.О., Судомоина М.А. Иммуногенетика рассеянного склероза// Вопросы диагностики и лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы.-Ступино, 1999.- С. 4-10.

2. Головкин В.И. Диагностика и патогенетическая терапия рассеянного склероза: Дис.д-ра мед.наук.-СПб, 2000.- С. 10-27.

3. Гусев Е.И., Беляева И. А., Чехонин В.П. Клинические и иммунохимические характеристики ремитирующего рассеянного склероза// Вестн. Рос. Акад. Мед. Наук.- 1999.- Т.7.-С. 40-45.

4. Гусев Е.И., Беляева И.А., Чехонин В.П. Сравнительный клинико-иммунохимический анализ ремитирующего рассеянного склероза// Журн. неврологии и психиатрии.- 2000.- Т.6.-С. 51-57.

5. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы// Consilium Medicum.- 2000.- Vol.2, N2.- P. 84-86.

6. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Современные подходы к использованию бета-интерферона в лечении рассеянного склероза// Журн. неврологии и психиатрии.- 2000.- Т. 11.-С. 54-59.

7. Гусев Е.И., Демина T.JI, Бойко А.Н. Рассеянный склероз.-М., 1997.- 464с.

8. Жученко Т.Д., Завалишин И.А. Лечение рассеянного склероза// Неврологический журнал.-1996.-№1.-С. 37-43.

9. Завалишин И.А. Современные представления об этиологии рассеянного склероза// Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2002.- №2.-С. 3-8.

10. Завалишин И.А. Бетаферон- новая эра в лечении рассеянного склероза: Краткое руководство для врачей.-М., 1997.

11. Зинченко А.П. Рассеянный склероз и энцефаломиелит. Этиология , патогенез, лечение.-JI.: Медицина, 1995 .-295с.

12. Луцкий М.А. Актуальные аспекты патогенеза рассеянного склероза/Сб. научно-практ. работ «Специализированная медицинская помощь», вып. IV. Воронеж, 2000. С.80-84.

13. Луцкий М.А. Динамика параметров иммунного статуса у больных рассеянным склерозом в стадии ремиссии // Сб. научно-практ. работ «Специализированная медицинская помощь», вып. II. Воронеж, 1999. С. 92-94.

14. Акимов Г.А.,Головкин В.И.,Чижов Н.П. Влияние индуктора интерферона на клинические и иммунологические показатели у больных рассеянным склерозом. В кн. Антивирусные вещества,Минск, 1997,-С.85-86

15. Головкин В.И., Калашникова A.A., Давыдова Н.И. Амиксин, как модулятор цитакиновых реакций и антиоксидант при лечении рассеянного склероза. В кн.: Иммуноопосредованный ремитирующий рассеянный склероз, СПб.,РИФ "Роза мира", 2003 г.- 200 с.:ил.

16. Ершов Ф.И., Баткаев Э.А., Головкин В.И., Киселев О.И., Турьянов М.Х. Амиксин: применение в терапии острых и хронических вирусных заболеваний ( рекомендации для врачей), М.: "ЛЭНС", 1998.-20с.

17. Ершов Ф.И., Чижов Н.П., Тазулахова Э.Б. Противовирусные средства (справочник), СПб., 1993.-104с.

18. Матвеева Т.С. Миелинотоксическая активность сыворотки у больных рассеянным склерозом // Ж. невропатолог, и психиатр., 1986.-С.528-531

19. Соколовский В.В., Шлейкин AT. Роль окислительно-восстановительных процессов в организме при действии повреждающих факторов/ В кн.: Живые системы под внешним воздействием. СПб : РАН , 1992: 132-6.

20. Вилков ГА, Степаненко ЕМ, Крыжановский ГН. Влияние витамина Е и тималина на развитие ЭАЭ. БЭБМ, 1987; 9: 288-90.

21. Щипицина НА. Показатели антиоксидантной защиты у больных рассеянным склерозом. Автореф дисс . канд мед наук. Пермь, 1998. 19 с с.

22. Чумаков ВН, Осинская ЛФ. Количественный метод определения активности цинк-медь зависимой СОД в биологическом материале. Вопр мед химии 1977; 5: 712-7.

23. Королюк МА, Иванова ЛИ; Майорова ИГ, Топорев ВЕ. Метод определения активности каталазы. Лаб дело 1988 ; 1 : 16-9 .

24. Готовский Ю.В., Косарева Л.Б., Блинков И.Л., Самохин A.B. Экзогенная биорезонансная терапия фиксированными частотами. Методические рекомендации.- М.: «ИМЕДИС». 2001- 96 с.

25. Гузева В.И., Чухловина М.Л. Рассеянный склероз. Диагностика и лечение (возрастные аспекты). СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2003.- 174с.

26. Овсепян A.A., Самохин A.B. Оптимизация, диагностики и лечения? рассеянного склероза- при помощи аппаратно-программного комплекса-«ИМЕДИС-ЭКСПЕРТ»: Методическое пособие.- ИМЕДИС, 2004.- 40с.

27. Оганова Э.А., МакКосланд К. Трансфер факторы природные иммунокорректоры. (В- сб. докладов научнопрактической конференции «Иммунореабилитация при инфек-ционно-воспалительных заболеваниях»). — Барнаул, 203.- с. 22-26.

28. Падченко С.И. Научно-медицинское обоснование методики информационной диагностики «InteraVector-BOIPSI-DiaCor». (В сб. «Первый Международный кон-гресс-круиз «Медицина третьего тысячелетия»).

29. Одесса-Киев, 2003:- с. 134-138.j

30. Головкин В.И Рассеянный склероз в практике военного*невролога: Учебно-методическое пособие. Санкт-Петербург 1991. С. 3.

31. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от новых знаний к новым методам лечения // Российский медицинский журнал. 2001. - № 1. -С. 4-10.

32. Дифференциальная диагностика нервных болезней: Руководство для врачей / Под редакцией Акимова Г.А., Одинака М.М. Санкт-Петербург, - 2000. - С. 57-72.

33. Шмидт Т.Е. Летняя школа по рассеянному склерозу // Неврологический журнал. 1998. - №6. - С. 57-62.

34. Львович И. Я. Вариационное моделирование и оптимизация проектных решений. Воронеж: ВГТУ, 1997. — 210 с.

35. Львович Я. Е. Языки, методы и алгоритмы многоуровневого поведенческого моделирования / Я. Е. Львович, И! Е. Медведкова, В. Е. Межов. Воронеж, 1992. - 210 с.

36. Фролов В. Н. Управление в биологических и медицинских системах: учеб.пособие / под ред. д-ра техн. наук, проф. Я. Е. Львовича и д-ра мед. наук, проф. М. В. Фролова. Воронеж: ВГТУ, 2001. - 327 с.

37. Фролов М. В. Адаптивный выбор схемы лечения на основе математической модели и экспертной информации / М. В. Фролов. -Воронеж, 1992. 156 с.

38. Фролов В. Н. Выбор тактики лечения с применением математических методов / В. Н. Фролов. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1997. - 120 с.

39. Разинкин К. А. Адаптивный и имитационный подход к выбору тактики лечения хронических заболеваний / К. А. Разинкин, О. В. Родионов, Е. Д. Федорков // Компьютеризация в медицине. Воронеж: ВГТУ, 1994. -156 с.

40. Львович Я. Е. Интеграция модельных и экспертных оценок при адаптивном выборе схемы реабилитационных мероприятий / Я. Е. Львович,

41. М. В. Фролов // Оптимизация и моделирование в автоматизированных системах. Воронеж, 1992. - 211 с.

42. Поспелов Д.А. Нечеткие множества в моделях управления и искусственного интеллекта. Наука, 1986. 290 с.

43. Яхъяева Г.Э. Нечеткие множества и нейронные сети. Издательство: Бином, 2006. 315с.

44. Бакаев A.A., Гриценко В.И., Козлов Д.Н. Методы организации и обработки баз знаний. Киев: Наукова думка, 1993.

45. Зацепина С. А. Специализированная база данных автоматизированной системы диагностики и прогнозирования / С. А. Зацепина, М. В. Фролов // Компьютеризация в медицине. Воронеж, 1990. — 159 с.

46. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е. В. Гублер. JI: Медицина, 1978. - 328 с.

47. Боровиков В.П. «STATISTICA статистический анализ и обработка данных в среде Windows» Боровиков В.П., Боровиков И.П. - М.: Филинъ. 1998. 608с.

48. Бухтштабер В.М., Маслов В.И., Зеленюк Е.А. Методы анализа и построения алгоритмов автоматической классификации на основе математических моделей. М.:Наука,1983 с. 126-144.

49. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М., Практика, 1999.-459с.

50. Ермолов А.С., Синякова О.Г., Ишмухаметов А.И. Компьютерные технологии в анализе клинико-физиологических исследований. М.: Триада-фарм, 2002.-186 с.

51. Боэм Б. У. Инженерное проектирование и администрирование программного обеспечения / Б. У. Боэм. М: Радио и связь, 2005. - 421с:

52. Хомоненко А. Д. Самоучитель Delphi / А. Д. Хомоненко, В. Э. Гофман. СПб.: БХВ-Петербург, 2003. - 576 е.: ил.

53. Chen Y., Kuchroo V., Inobe J-I. et al.Regulatory T-cell clones induced by oral tolerance suppression of autoimmune encephalomyelitis.Science, 1994.-265 .-P. 123 7-1240

54. Levine S., Sowinski R., Abreu SL. Suppression of EAE by Tilorone: Cell transfer and Interferon Studies. Immunopharmacology,1983.-v.6.-Nl.-P.23-31

55. Link J., Soderstrom M., Olson T. Et al. Increased transforming growth factor-b, interleukin-4 and interferon-g in multiple sclerosis. Ann Neurol, 1994.-36.-P.379-386

56. Miller A., Lnir N., Shapiro S. et al. Immunoregulatory effects of interferon-b and interacting cytokines on human vascular endothelial cells. Implication for multiple sclerosis and other autoimmune diseases. J. Neuroimmunol, 1996.-64.-P. 151 -161

57. Nagelkerken L.Therapeutic potential of cytokines in experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis.// Proc. conf. "Neuroimmunol., Neuroinfect, Neuroimaging", SPb,1995.-P.81

58. Navikas V.,Link J.,Palasik W.et al. Increased mRNA expression of IL-10 in mononuclear cells in multiple sclerosis and optic neuritis. Scand. J. Immunol.,1995.-41.-P.171-178

59. Sasaki H., Pollard RB,Schmitt D.,Suzuki F.,Transforming growth factor-b in the regulation of the immune response.Clin. Immunol.Immunopathol., 1992.-65,-P. 1 -9

60. Selmaj K.,Raine CS.,Cannella В.,Busman CF.,Identification of lymphotoxin and tumor necrosis factor in multiple sclerosis lesions. J. Clin.Invest,1991.-87.-P.949-954

61. Selmaj K.,Raine CS.,Cross AH. Anti-tumor necrosis factor therapy abrogates autoimmune demyelination. Ann Neurol.,1991.-30.-P.694-700

62. Shneider M.A.,Golovkin V.I. Interferon inductors for complex chemotherapy of chronic and slow neuroviral infections in man// Abstr.YII simp."Antiviral substances",Varna, 1987.-P.64.

63. Shleikin A. The antioxidants in diagnosis and prevention of age-related dementia. EGPRW . Bergen, 1998: 22.

64. Mitchel JD. Cu/Zn Superoxide dismutase, free radicals and motor neurone disease. Lancet 1993; 342: 1051.

65. Noseworthy J.N., Lucchinetti C., Multiple Sclerosis // N. Engl. J. Med. -2000. Vol. 343 p. 938-951.

66. Bazy N. Application of Betahistini Dihydrochloride for treatment of incoordination in Multiple Sclerosis. // J. N. S. 2001.- Vol. 187. - p. 349.

67. Боброва Н.И., Фролов В.Н. Реализация логической модели диагностики и адаптивного алгоритма коррекции лечения рассеянного склероза // Вестник, ВГТУ 2009. Т.5, №10 - С. 177-180.

68. Боброва Н.И., Фролов В.Н. Адаптивное управление процессом лечения рассеянного склероза и его программное обеспечение // Системный анализ и управление в биомедицинских системах, Москва 2010. — Т.9, №31. С. 486-490.

69. Боброва Н.И., Некравцева Т.А. Применение имитационного подхода в задачах проектирования алгоритмов лечения рассеянного склероза // Межвуз. сб. научн.тр. «Управление процессами диагностики и лечения» — Воронеж, ВГТУ 2008. — С. 38-45.

70. Боброва Н.И., Некравцева Т.А. Высокие технологии в прогнозировании коррекции диемилинизирующих заболеваний на примере рассеянного склероза- // Сб. тр. Всерос. конф. «Интеллектуальные информационные системы» — Воронеж, ВГТУ 2008. — С. 167-168.

71. Боброва Н.И., Фролов В.Н. Повышение точности диагностики и лечения рассеянного склероза с помощью средств автоматизации // Сб. тр. Всерос. конф. «Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах» » — Воронеж, ВГТУ 2009. — С. 212-213.

72. Боброва Н.И., Фролов В.Н. Применение двухуровнего адаптивного подхода для-коррекции лечения рассеянного склероза II Сб. тр.

73. Всерос. конф. «Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах» » — Воронеж, ВГТУ 2009. — С. 233-234.

74. Боброва Н.И., Некравцева Т. А., Фролов В.Н. Анализ современных методов диагностики и коррекции рассеянного склероза // Сб. тр. Всерос. конф. «Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах» » — Воронеж, ВГТУ 2009. — С. 270-271.