автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.16, диссертация на тему:Математическое моделирование эволюционных процессов в системе генетического мониторинга по экспериментальным данным

12'7 0 7"9'1

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА. ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ И ОГ'ДКН/ ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.Э.БАУМАНА

МАТШАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ЭВОЛЮЦИОННЫХ ПРОЦЕССОВ В СИС'11Л!Б ГЕНЕТИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА ПО ЭКСПЕРИМЕНТ ,ЛЬННМ

ДАННЫМ

05.13.16 - применение вычисг гсельной техники, математического моделирования и математичес лх методов в научных исследованиях

На правах рукоии УДК 519.6: 62-50: 62

Волков Игорь Куприянович

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора физико-математических наук

МОСКВА - 1992 г.

Работа выполнена на кефэдре прикладной математики Московского >Фдвна Ленина, ордена Октябрьской Револвцня и ордена Трудового Красного Знамени государственного технического университета т. Н.Э.Баумана.

Официальные оппоненты: доктор ®кзикп-*|втематических наук.

профессор Э.М.КАРТАШОВ

доктор фкзико-математических наук, профессор В.И.ПИТЕРБАРГ

кандидат 4нзико-математических наук, доктор Снологических наук, профессор Л.А.НИВОТОВСКИЙ

Ведущая организация: Институт вычислительной математики РАН.

Защита состоится "/У "ашр^^ 199 ¿г. в И час.До мин, на заседании специализированного совета по защите докторских . диссертаций Л 053.1^.12 при Московском государственн л техническом / университете им. Н.Э.Баумана по адресу: 1С.'005, Москве, 2-я Бауманская ул., д.5.

С диссертацией можно ознакомиться Б Оиблюха^е Московского государственного технического университета вы.Н.Э.Баумана.

Автореферат разослан "22" УУРНЛ 19Э^г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат технических наук А.Г.Шщин

1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

' 1

..■'., Актуальность проблемы. Развитие научно-технической революции на данном этапе сопровождается значительным -чполненкем спектра вредных факторов среда обитания человека. Несмотря на очевидную опасность загрязнения окружающей среды, гигиенические требования нередко нарушаются, а последствия воздействия новых вредных факторов на здоровье человека, как правило, еще нуя-даются в детальном изучении.

В последние годы предпринимаются попытки рассмотрения влияния мутагенов окружающей среды на клетки, организмы и популяции с единых позиция генетики и гигиены с целью разработки и практического использования системы генетического мониторинга. Лишь при решении этой глобальной проблемы возможны оперативная регистрация мутагенного влияния факторов окружающей среды на наследственности и проведение гигиенических мероприятий по их исключению из среды обитания человека.

Среди множества нерешенных задач в система генетического мониторинга выделил лишь следующие.

1. Математическое моделирование процессов клеточного деления с последующим определением длительностей фаз клеточного цикла. Актуальность обусловлена различной чувствительностью клеток к мутагенному воздействию в различных фазах клеточного циклг

2. Математическое моделирование динамики частот процессов наследственной патологии как с целью оценки основных тенденций изменения состояния изучаемых процессов, так и с целью прогнозирования.

3. Математическое моделирование генетических процессов с учетом пространственного распределения особей по ареалу.

При этом в связи с рассмотрением больших популяций допустимо использование детерминированных математических моделей. Для их адаптации к конкретному изучаемому процессу возникает необходимость корректного определения входящих в них параметров. Сложность' решения этой задачи усугубляется отсутствием, за редким исключением, прямых методов определения параметров, входящих в детерминированные модели изучаемых эволюционных процессов, и наличием случайных ошибок наблюдений в ограниченных экспериментальных данных, которыми располагает исследователь.

В настоящее время можно выделить две группы мощных алгоритмов решения задач параметрической идентификации детерминированных мо-

3

далей эволюционных процессов на ограниченных выборках экспериментальных данных. Первая группа, ориэнтированная на модели с сосредоточенными параметрами, основана на развитии идей фильтра Калма-ка. Вторая группа, ориентированная на модели с распределенными параметрами, базируется на развитии одного из наиболее перспективных направлений теории некорректных задач - итерационной регуляризации. Практическая реализация этих алгоритмов предполагает высокую специальную подготовку пользователей и наличие высокопроизводительных ЭВМ, что в значительной степени сдерживает их широкое внедрение в практику научных исследований.

В процессе разработки и практического использования системы генетического мониторинга в популяциях человека необходимо учитывать следующие моменты.

1. В семействе ЭВМ все возрастающую роль начинают играть персональные компьютеры, что связано с их относительной дешевизной, надежностью и простотой эксплуатации, то есть доступностью для пользователей.

2. Применение большинства известных алгоритмов для решения задач параметрической идентификации детерминированных математических моделей ¿волюционных процессов предполагает наличие значительных объемов экспериментальных данных.

3. Зачастую необходимы прикидочные расчеты и анализ возможно большего числа вариантов и в кратчайшее время.

Таким образом, в рамках решения глобальной проб.г"мы разработки и практического использования системы гене илеского мониторинга в популяциях человека актуально формирование нового подхода к решению задач математического моделирования эволюционных процессов различной природы, эффективного в условиях ограниченной экспериментальной информации, и позволяющего построить экономичные доступные для пользователей методы и алгорлтмы.

Цель работы - разработка в рамках создаваемой системы генетического мониторинга в популяциях человека теоретических основ единого подхода к решению задач параметрической идентификации детерминированных математических моделей эволюционных процессов различной природы на ограниченных выборках экспериментальных данных и его применение при практическом моделировании процессов клеточного деления, наследственной патологии и популяционной генетики с учетом географического рассеивания.

Научная новизна. В рамках создания и практического использования системы генетического мониторинга в популяциях

человека разработаны теоретические основы единого подхода к решению задач параметрической идентификации детерминированных моделей эволюционных процессов различной природы на ограниченных выборках экспериментальных данных.

Сформулированы и доказаны утверждения об эквивалентности задач параметрической идентификации дискретных линейных моделей эволюционных процессов на ограниченных ЕыОорках экспериментальных данных соответствующим классичесим задачам линейного оценивашм.

Теоретически доказано, что для замены задач параметрической идентификации непрерывных линейных моделей эволюционных процессов на ограниченных выборках экспериментальных данных соответствующими классическими задачам линейного оценивания достаточно записать дискретные аналоги этих моделей на максимально возможных системах непересекающиеся ячеек с внесением погрешностей дискретизации в массивы оцениваемых параметров.

Обоснована правомочность использования теоретических основ единого подхода к решению задач параметрической идентификации линейных моделей эволюционных процессов на ограниченных выборках экспериментальных данных при решении аналогичных задач для математических моделей эволюционных процессов, нелинейных по состоянию, но линейных по оцениваемым параметрам.

В рамках единого подхода разработан метод решения задач параметрической идентификации математических моделей попу цконной генетики с учетом географического рассеивания на ограниченных выборках экспериментальных данных о значениях частот мутанта неизвестного типа (модели являются нелинейными как по состоянию, так и по оцениваемым параметрам).

Доказано утверждение о псевдообращешш блочных матриц и на его основе разработан последовательный алгоритм выбора- наилучшей интегральной модели из заданного класса, а так же оценено влияние погрешностей дискретизации непрерывных моделей эволюционных процессов на качество решения задач их параметрической идентификации на ограниченных выборках экспериментальных данных.

Доказаны основные свойства натурального логарифма квадратной невырожденной матрицы и на их основе разработан частный метод решения задач параметрической идентификации линейной однородной модели с сосредоточенными параметрами на ограниченных выборках экспериментальных данных.

Практическая ценность диссертационной работы связана с ее прикладной ориентацией. Разработан единый ком-

5

леке теоретически доступных и экономичных, статистически обоснованных методов решения задач параметрической идентификации детеп-минированных моделей эволюционных процессов различной природы на ограниченных выборках эксперимента, оных данных, что должно способствовать решению глобальной проблемы создания и практического использования системы генетического мониторинга в популяциях человека.

Сформулированы и доведены до вычислительных алгоритмов основные принципы математического моделирования процессов наследственной патологии в регионах с квазистационарными внешними условиями. Алгоритмы и программы были внедрены в Институте общей генетики им. Н.И.Вавилова АН СССР (IJ36 г.), Институте медицинской генетики АМН СССР (1988 г.), в отделе медицинской генетики НИИ охраны материнства и детства Министерства здравоохранения Литовской ССР (1987 г. ) и использованы для проведения массовых расчетов с целью прогнозирования значений частот наследственной патологии и анализа глобальных тенденций их изменения в различных регионах.

Идентифицированы математические модели процесса изменения соотношения кчеток, прошедших разное число делений в культуре лимфоцитов периферической крови человека. Помимо экономии материальных и временных ресурсов при проведении экспериментов это позволило разработать для процесса клеточного деления непрерывную линейную модель с трехдиагональной матрицей неизвестных параметров и методику определения интервальных оценок для длительности фаз клеточного цикла. Алгоритмы и программы внедрены в лаборатории мутагенеза Института медицинской генетики АМН СССР (I988 г.).

Найден эффективный аналитический метод решения задач параметрической идентификащш математический моделей популяционной генетики с учетом географического рассеивашя 1:я ограшг тшх вьлг.рках экспериментальных данных о значениях мутанта неизвестного типа (модели нелинейны как по состоянию, так и по оцениваемым параметрам). Реализация метода позволит существенно снизить затраты материальных и временных ресурсов на проведение экспериментальных исследований.

Идентифицирован комплекс математических моделей эволюционных процессов различной природы, необходимых для функционирования биотехнической системы ультразвукового соединения биологических тканей и замещения дефектов в них (БТС-УЗС), разработанной на кафедре "Еиомедицинские технические системы и устройства" МВТУ им.Н.Э.Баумана под руководством д.т.н. В.Г.Веденкова (1987 г.). 6

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на 3-ей и 4-ой Всесоюзных научно-технических конференциях "Проблемы техники в медицине" (г.Томск, 1983 г.; г.Тбилиси,

1986 г.), Международной конференции "Достижения биомеханики в медицине" (г.Рига, 1986 г.), Всесоюзном совещании "Аналитические метода расчета процессов тепло- и массопереноса" (г.Душанбе,1986г.), научных семинаров Отдела вычислительной математики АН СССР (^.Москва. 1986-1988 гг.), научном семинаре ..1етоды и алгоритма параметрического анализа линейных и нелинейных моделей переноса" (г.Москва, МИТХТ им.И.В.Ломоносова, 1987 г., 1992 г.), объединенном научном семинаре института медицинской генетики АМН СССР (г.Москва,

1987 г.) и других конференциях и семинарах.

Публикации. По результатам проведенных исследований

опубликовано 34 печатных работы, в том числе брошюра, содержащая методические ^комендации и предназначенная для практическая и научных работников органов и учреждений зравоохранения. Из совместных публикаций в диссертацию включен лишь тот материал, который непосредственно принадлежит диссертанту.

Структура и объем работы. Работа состоит из введения, восьми разделов, выводов, списка использованных источников и приложения, содержит 281 страниц сквозной нумерации, в том числе 14 таблиц, 20 рисунков; список использованных источников насчитывает 198 наименований.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении на основе краткого анализа состояния разработки и практического использования системы генетическс.J мониторинга в популяциях человека и существующих методов параметрической идентификации детерминированных моделей эволюционных процессов на ограниченных выборках экспериментальных данных обосновывается актуальность темы; сС^рмулированы цель и задачи исследований; отмечены научная новизна практическая ценность выполненной работы; приведены основные данные об апробации работы и публикациях; дан краткий анализ структуры и содержания работы; сформулированы основные положения, выносимые на защиту.

В первом разделе рассмотрены объекты исследования и сформулированы основные задачи математического моделирования эволюционных процессов различной природы на ограниченных выборках экспериментальных данных в системе генетического мониторинга.

В п.I.I на базе основных предположений Колмогорова-Фишера поручено уравнение, описывающее процесс распространения мутанта в ¡»однородной среде обитания с учетом миграции особей по ареалу:

pJ(X,t) = 0,25 tf2(X,tj divígi d p(X,t)} -

- (V(X,t); grad p(X,t) ) + m(X,t) {p(X,t) }X U"

- p(X,t)}^j ít>0) Л (XeGcR2) ,

7ie p(x,t) - частота мутанта в точке х в момент времени t, единица ../Toporo соответствует одному поколению; sr2(x,t) - дисперсия слу-нЯного блувдания; v(x,t; - вектор скорости миграционного переме-■:ш1я; m(x,t) - малый параметр, характеризующий интенсивность от-■орэ; {а,и) - пара в;, дественных параметров, характеризующих тип •утанта, В качестве типичных математических моделей популяционной онетики с учетом географического рассеивания рассмотрены матема-лческая модель распространения мутанта, каким-то образом попавше-. в изолированную среду обитания популяции gcr2 с границей г. и •ктором внешней нормали п.

p¿<X,t)«0,25 <r2(X,t)di.v{grad p(X,t)> - (V(X,t);grad p(X,t)) +

+ m(X,t){p(X,t))A {l-p(X,t)>M ; (t>0) Л (XeGcR2) ,

p(X,0) - po(X) ;

0p(X,t)

an х«Г0

i математическая модель интервенции мутанта через частично прони-¡аемую границу:

pJ(X,t)=0,25 cr2(X,t)div{grad p(X,t) > - (V(X,t);grad p(X,t)) + + m(X,t){p(X,t)>X {l-p(X,t)>" ; (t>0) Л (XcGcR2), P(X,0) - 0 ;

ep(x,t)

an

- H(X,t) {p(X,t) - £(X,t))

x«r •

ХеГо

где «(хл) при хсгс - частота мутанта на границе обширного ареала, охва.лваодего Проведен анализ специфических особенностей этих моделей в зависимости от априорной информации относительно входящих в них параметров.

В качестве исходной информации для решения задач параметри-

ческой идентификации математической модели популяционной генетики с учетом географического рассеивания использовались экспериментальные данные {PJ(x ,tn)} о значениях частот мутанта p(x,t) в точках {хк} в различные моменты времени {tn} в условиях j-ro экс-г ^римента.

PJ<VV - p(Xk,tn) + cln , где {с>к п> - независимые случайные ошиб,лп наблюдений .распре^лен-iffle с нулевым математическим ожиданием и неизвестной дисперсией.

В п.1.2 проанализированы общие постановки задач параметрической идентификации математических моделей эволюционных процессов с сосредоточс .шыми параметрами на ограниченных выборках эксперимен-талышх данных.

В наиболее общем случае состояние эволюционного процесса x(t) с вектором пе эметров и, определяющим его внутреннюю стпуктуру, подвергающегося внешним воздействиям u(t) и обладающего в начальный момент времени t=t состоянием хо(и), является решением задачи Коши

x(t> - f[x,u,u] , t;>t0 ° ;

X(t ) =. X (и) .

x о о

В качестве исходной информации для решения задачи идентификации оператора f, а возможно, и начального состояния х (и), используются результаты р наблюдений в дискретные моме' -ы времени где VV'"^1 в каВД°м из ч экспериментов над вектором состояния

у> - XJ(tk) + с^" ,

вектором внешних воздействие

v' - uJ(t ) + cJ,k ,

к к' и '

и вектором параметров

WJ = и1 + с' , и •

определявдим вьутреннюю структуру моделируемого эволюциошюго процесса. При этом: ; с^} - случайные ошибки наблюдений -независимые случайные векторы, распределенные по многомерным нормальным законам соответствующзй размерности с нулевыми математическими ожиданиями и неизвестными положительно определенными ковариационными матрицами.

После анализа возможных частных случаев общей постановки исходной задачи отмечено, что при отсутствии априорной информации о внутренней структуре моделируемого эволюциошюго процесса общая математическая модель может быть заменена либо непрерывной моделью

к

= Е А^хс*;)>' , о ; п

Х(С0) = I ,

р » о

либо ее дискретным аналогом

= х(Ъ_) + £ А {Х<1 )}' ,

• =»

где м и П - неизвестные порядки нелинейности; и {«.}"„, -

матр-цы неизвестных параметров; = [хт(Ъ> !ыт|ит(1)]т; {хин1

и {и>г - 1-ая и г-ая степени векторов и и соответственно, вводимые стандартным способом (г=[гъ....,г ]Т€М л

12 к пх1

Л {г>2 = [г|,г г ,...,!! ..... . ...... ! ......'¡'с

112 I 1> 2 2 9 21) п

*",„<„..,/21х.<К> Л

В п.1.3 проведен качественный анализ процессов изменения соотношения клеток, прошедших разное число делений в культуре; проанализированы экспериментальные данные, полученные в лаборатории мутагенеза Всероссийского научного медико-генетического центра РАМН (г.Москва); сформулированы основные задачи математического моделирования при изучении искомых процессов.

В п.1.4 приведены фактические данные о значениях частот спонтанных абортов (СА), врожденных пороков развития (ВПР) и болезни Дауна (БД), полученные в результате обследования женских консультаций г.Ангарска в 1971-1988 гг., а также фактичес ие данные о значениях частот СА в г.Москве в 1966-1985 гг. с учетом вограста обследуемых от 21 до 37 лет (данные Всероссийского научного медико-генетического цегтра РАМН). Отмечено отсутствие каких бы то ни было данных о явлениях, влияющих на развитие изучаемых процессов наследственной патологии; сформулированы основные •ьз^ачи матал-.ти-ческого моделирования.

Во втором разделе сформулированы и доказаны основные теоретические положения разрабатываемого единого подхода к решению задач параметрической идентификации линейных моделей эволюционных процессов на ограниченных выборках экспериментальных данных.

В п.2.1 рассмотрены дискретные линейные модели с сосредоточенными параметрами.

Утверждение 2.1. Задача линейного оценивания

Х(Ь .) - (I + АйЬ)х(^) , к»1:2р-1

"" "__• (2.1)

У„ - Х(^) + сх , к=1:2р

матрица неизвестные параметров аек^к) эквивалентны (в смысле совнадзнЕЯ функций правдоподобия) гадаче линейного оценивания с озжбааш в инструментальных переменных

угк - + АЛ^х^.,) + е^ . (г>2)

У**., - + • к"ттР

Щзимзчеккэ. Пусть под ячейкой понимается шаблон разностного уревнззяя, в узлах которого нзвзстш экспериментальные значения вэетсра состояния и вектора внешних воздействий. В наиболее общем сдучгэ утЕзрздзккз 2.1 мозга? быть сформулировано так: задача линейного оценивания неизвестных лзрамэтров дискретной линейной мо-дэ.та езолвцвоЕнсго процесса любой природы на ограниченных выборках акспэрямэнталънш: данных (в смысла совпадения' функций правдоподобия) зхвззаяэвтна соответствующей эй задаче линейного оценивания с ошибками в инструментальных переменных, записанной на максимально возмогиой систзмэ Е8ПЗГ зехаищзхся ячепк.

Следствия ез утверждения 2.1.

1. Есла вззстз матрица

О & (л) ,

а: & [»(«:,), е М„„(И),

у, А [уа. У,,.... уг?] 9 и^Сй), Увч 4 1У,' Уа' —' VI1 •М»р'н>' сч й £ся.а» «,.«»•••' « и«,™.

то задача линейного оценивания (2.2), эквивалентная исходной задаче ляЕзйного оценивания (2.1), может быть записана так:

у„=» Ох + е А у -х+е . (2.3)

ч ч лич нч '

2. Для статистической разрешимости исходной задачи линейного оцэяиваяия (2.1) неовходаш выполнение условия

р > 2п (2.4)'

3. Для нахождения оценки 5 матрицы о можно воспользоваться катодом максимального правдоподобия.

4. При выполнении условий статистической разрешимости (2.4) задача линейного оценивания (2.3) эквивалентна следующей:

У„ - о уач + ч А „ . сч - О снч . .

где столбцы случайной матрицы V независимы, распределены по гитарному нормальному закону с нулевым математическим ожиданием и неи'з-

■ И

.частной положительно определенной ковариационной матрицей

£ = (x + d £ dt>.

I) 1 X X '

Утверждение 2.2. Байесовская САФПВ (совместная апостериор-шн функция плотности вероятностен) неизвестных параметров дис--ретной линейной модели (2.1), представленных матрицей d, постро-шшя с использованием теории инвариантности ДжеЮриса и метода ■пксималыюго правдоподобия, имеет следуьший вид:

f (D|у , у ) - I (у -D у ) (у -D у )тГр/г. (2.5)

\ u4' jh4 1 w4 jh4 ч нч' 1

Следствия из утверждения 2.2.

I. САФПВ элементов матрицы d (2.5) является обобщенной многомерной ФПВ Стьюдента.

f (DI у , у ) ~ IS2+ (D-D) у уТ (D-D)1!'*"2 ,

\ lJ4' JH4 1 1 '■'НЧ-'НЧ1 III (26)

Б à

у у л 3 = (у - dy )(у - dy )'

Ч 114 ч нч ч нч

2. Оценка с матрицы d, определяемая по формуле (2.25), явля-"гся оценкой максимального правдоподобия.

3. Так как САФПВ (2.26) является решением классической задачи .инейного оценивания

у - d у + ç , (2.7)

ч нч N

.•де столбцы случайной матрицы ç являются независимыми случайными лекторами, распределенными по n-мерному нормальному закону с нулевым математическим ожиданием и неизвестной положительно определенной ковариационной матрицей, то в смысле совпадения байесовских САФПВ задачи (2.3), (2.7) эквивалентны.

4. Так как (2.7) является классической задачей линейного оценивания и все условия теоремы Гаусса-Маркова выполняются, то оценка d матрицы о, определяемая по формуле (2.6), является несмещенной и эффективной в классе несмещенных оцено?, а при сильной регулярности матрицы унч она будет состоятельной (при р-*°) в среднем квадратичном.

Далее обоснована правомочность обобщения утверждений 2.1, 2.2 для дискретных линейных неоднородных моделей с сосредоточенными параметрами как при наличии фактических данных по параллельным экспериментам, так и при наличии неравноотстоящих наблюдений.

п п.2.2. рассмотрена задача параметрической идентификации непрерывной линейной модели

X(t) " Ax(t) + Bu(t) , t>tb о; (28)

x(t ) = x * о' о

на ограниченных выборках экспериментальных данных

)+с'л л у^и^ )+с',к , к=1:2р л 1=т7д. (2.9>

1с л к' х к к и

После дискретизации модели (2.8) по простейшей неявной раз "остной схеме на системе непересекающихся шаблонов >ь?к}ки:

- х^ )

+ х«^)} 0,5 д^., +

)+ и(Ь )) 0,5 + Г

гк-1' * 2к' ' ' 2к-1 к

г да гк<ЕМпх1 (14) - погрешность дискретизации на к-ом шаблоне, исходная задача параметрической идентификации линейной модели (2.8) на ограниченных выборках экспериментальных данных (2.9) может быть записана более компактао:

у = ах + в7 + 1м + с

где Уем (и)

пхрч

ровашше из

= Гг , г ,.. . ,г 1еМ

1 1 2' р' I

хбп (и) , усм (и) -

ПХРЧ4 ' Нхрч

экспериментальных данных;

блочные матрицы,

(2.10) сформи-

аем (и) ,

пхп

ВеМ (И) ,

пхМ * '

(И) - матрицы неизвестных параметров модели

(2.8) и погрешностей ее дискретизации; л=[х и !...!1]см (п);

р ■ р ■ - р рхрп

с - случайная матрица, столбцы которой обладают теш же свойствами, что и столбцы матрицы 5 задачи (2.7). При этом для статистической разрешимости задачи линейного оценивания (2.10) необходимо выполнение условий

р(д-1) > (2п+н) л 2р > (п+ы)

(2.11)

то есть при отсутствии данных по параллельным экспериментам корректное решение исходной задачи невозможно.

Утверждение 2.3. Байесовская САФПВ неизвестных параметров непрерывной линейной модели ч2.8) и погрешностей ее дискретизации, представленных блочной матрицей [а;в;г], построенная при выполнении условий (2.11) с использованием теории инвариантности Джеффри-са и метода максимального правдоподобия на ограничешшх выборках экспериментальных данных (2.9), является обобщенной многомерной ФПВ Стьюдента:

£(р.г, |у,г,,1) -

Б + [0-0|г-г]

д. ] [0-0;Г-г]

О = [А|В]сМ

2 А

£М(„.н,,рЧ(К)

[0|г)

(2.12)

Следствия ев утверждения 2.3.

1. Б общем случае нранебрекезшз погрэгнностямя днскраткзещщ при решение задача парамэтрнчвсхой едэхзжЭжкоцзш (2.8)» (2.9) приводам к саедениз оценки £ кагрицн нзаззаптзых нарш^гров опрз-делкэмой т форе-зула (2Л2). Для опредзхзгшя вэдячиш сишзгсгя ав достаточно воспользоваться утеарзданкам 8.1 о нсевдсоЗргщзшш блочных матриц (п.п. 8.1):

Л* " -УРД2 ; !Р « + .(1-К+гГ)2'!Ка ? К »

в » ; К - а + 8етГ' •

2. Маргинальная САвПБ эленэнгов входной матрица с явяяахся обойезнной многомерной 0ПВ Стьвдзнта и можех быть получена из (2Л2) стандартным способом:

* РЧ

3. Для корректного признания ывздоз параметрической нданти-фикащш дисгретных линейных с сосредоточенным!* аарамзтраш на ог-рагшчэЕннх зыборках зксЕзримэнталъныж данвш к задачам параметрита ской здентифихацяи кзщ>8рывны2 яшзйшх моделей с сосредоточенными параметрами достаточно заманить нх разнозяныда анахоггшз на шаблонах, б узлах которых извзстнзд эксдзртгзнтаякше эначзнЕЯ векторов состояния и внешних воздействий0 с внесением погрешностей дискретизации в массивы оцениваемых параметров.

В п.2.3 рассмотрен частный метод решения задачи параметрической идентификации непрерывной линейной однородной шдзлн с сосредоточенными параметрами на ограниченна* шборках. экспериментальных данных» базирующийся на групповой сгойсмв решения соответствующей задачи Коши и свойствах натурального логарифма квадратной невырожденной матрицы.

В п.2.4 доказана возможность адаптации результатов, приведенных в п.2Л, 2.2, х задачам параметрической идентификации лшэйшх моделей с распределенными параметрами. При этом баз потери общности дальнейших выводов рассмотрена лишь одномерная модель плопостн популяции» в которой индивида совериают случайные блуждаккя гаус-совского типа и в то же время их число растет с постоянной скоростью.

В п.2.5 проведен анализ возможности решения задачи параметрической идентификации непрерывных линейных моделей эволюционных 14

процессов при отсутствии данных по системе параллельных экспериментов. Основная идея - аппроксимация массива неизвестных погрешностей дискретизации полиномом неизвестного порядка с неизвестными параметрами, аргументом которого является вектор характеристик шаблона используемой разностной схемы.

В п.2.6 сформулированы основные результаты, содержащиеся во втором разделе.

В третьем разделе сформулированы и решены задачи идентификации вектора состояния линейных моделей эволюционных процессов различной природы на ограниченных выборках экспериментальных данных.

В п.3.1 рассмотрена задача идентификации прогнозного значения вектора состояния Г дискретной линейной модели с сосредоточенными параметрами

- (!„ + Л АЪ)Х(^) ♦ В

на ограниченных выборках экспериментальных данных <Ук>^*' « «„,(«)! <уЛ2П,еМ»,.<11Ь содержащих аддитивные случайные ошибки наблюдений

У„ - + е* А - и(1к) + с' .

Если случайные ошибки наблюдений удовлетворяют стандартным предположениям (п.1.2), то байесовская САФПВ компонент прогнозного значения вектора состояния является обобщенной многомерной ФПВ Стыщента:

«»аи.!**.!'^'*«» " ^ + '

-гт н"!2 » г» - ?7 |Т,-Ср«»-«-»)/а

Н - V,*« + • 5 IV » "1 " *ч•

*, ■ , 8г - (V, - С гнч, (Уч - 5 гач)т,

Г Уь 1 ( 2 а [г.; г ;...; 2 1 )

р >2п + Н + №/п .

При значительном разнообразии возможных постановок задач идентификации прогнозного значения вектора состояния дискретных линейных моделей эволюционных процессов с сосредоточенными параметрами на ограниченных выборках экспериментальных данных (наличие данных по параллельным экспериментам, неравноотстоящие наблюдения и т.д.) принципиальная схема решения остается неизменной. На первом этапе

.. 15

ее реализации с использованием теории инвариантности Джеффриса определяется САФПВ неизвестных параметров исходной модели, а на втором - САФПВ компонент прогнозного значения вектора состояния, которая является обобщенной шюгоме.,«ой ФПВ Стывдента.

В п.3,2 проанализирован метод построения закона распределения вектора состояния непрерывных линейных моделей с сосредоточенными параметрами, базирущийся на свойствах аналитических решений соответствующих задач Коши и теории построения законов распределения срункций случайных величин. Отмечено, что, даже в простейших случаях полученные законы распределения не являются стандартными и их практическое использование связано с преодолением определенных трудностей.

В п.3.3 сформулировано и доказано утверждение о том, что для построения САФПВ компонент прогнозного значения вектора состояния непрерывной линейной модели эволюционного процесса любой природы на ограниченных выборках экспериментальных данных достаточно заменить непрерывную модель ее явной разностной схемой, записанной на максимально возможной, системе непересекающихся ячеек, с внесением погрешностей дискретизации в массив оцениваемых параметров и воспользоваться методом идентификации прогнозного значения вектора состояния дискретных линейных моделей с сосредоточенными параметрами.

Е п,3.4 сформулированы основные результаты, содержащиеся в третьем разделе.

Четвертый раздел посвящен практическому моделированию процессов клеточного деления по ограниченным экспериментальным данным.

В п.4.1. пригчдены результаты математического моделирования процесса изменения соотношения клеток, прошедших разное число делений в культура лимфоцитов периферической кроыт человеке при стандартных условиях культивировали и обработки 5-бромд..зоксиури-дкном (ЕДУ).

По экспериментальным данным о процентном содержании клеток, находящихся в момент фиксации (час) в первом и втором

митозах соответственно, решена задача параметрической идентифика-1Ш линейной однородной модели с сосредоточенными параметрами:

>:(с) - Ах(Ъ) , Ч>48 ;

* (48) - хо ,

где = {£) - вектор, состояния изучаемого процесса и

х (£) — процентная доля клеток, находящихся в момент фиксации 1 от

момента добавления БДУ в 1-ом митозе.

В результате проведенных вычислительных экспериментов было установлено, что I) исходная линейная однородная модель с сосредоточенными параметрами адекватно описывает изучаемый процесс; 2) применение единого подхода к решению задачи параметрической идентификации исходной математической модели привело к качественному улучшению результатов математического моделирования.

Внутренний "механизм" изучаемого и.яцесса таков:

- скорость изменения процентного содержания клеток, находящихся в клеточной популяции в первой метафазе, пропорциональна их наличному процентному содержанию и процентному содержанию клеток, находящихся во второй метафазе;

- скорость изменения процентного содержания клеток, находящихся в клеточной популяции в к-ой (к ь 2) метафазе, пропорциональна их нал.шому процентному содержанию и наличному процентному содержанию клеток, находящихся в предыдущей (к-1)-ой и последующей (к+х)-ой метафазах.

Теоретически процесс клеточного деления является бесконечны).!, то есть если к - номер метафазы, то к=ТГ+5. Поэтому его математическая модель представляет собой бесконечную систему обыкновенных линейных однородных дифференциальных уравнений с трехдиагональной матрицей параметров.

В п.4.2 по данным двух серий экспериментов на кул туре клеток китайского хомячка (клон 237), отличающихся тактикой введения 5-бромдизоксицитидина (ЕДЦ) и, частично, внешними условиями была идентифицирована линейная однородная модель с сосредоточенными параметрами

Х^.А) - АХ(£,А) Х(0,А) - Х0 ,

в которой

1>0

(4.1)

А а

а О

>1 12

а а

21 22 23

О а а

32 зэЛ

Х^.А)

Х^.А) Х.,(С,А) А)

А) ' - процентная доля клеток культуры, находящихся в момент фиксации t в к-ой фазе ((к-1)= йг1 л (к=2}= зд1 л (к=з)= зс I); хо=100в1 и - стандартный ортонормированный базис в и3. .

В результате решения задач параметрической идентификации исходной математической модели (4.1) по данным двух серий экспери-

17

мантов была подтверждена гипотеза о структуре математической модели изучаемого процесса и установлена статистическая незначимое» различий в условиях проведений серий экспериментов (с 5* уровне*» значимости).

Под длительностью к-ой фазы клеточного цикла понимается (Всероссийский научный медико-генетический центр РАШ, г.Москва) число

£ t(./« „ t«,r. д t,./2. 8 £X|(t««'"(A) - во ,

где согласно (4.1)

x,(t,A) = IOOeJ exp(At)e(.

Поскольку в п.п.4.2.2 дс.;азано утверждение о монотонном возрастании компонент {х( (t,а)} вектора состояния x(t,A) исходной модели (4.1) по элементам матрицы параметров а для любого момента Фиксации t>o, то при известных р% маргинальных апостериорных доверительных интервалах {[»in aj*'; пах реализация метода нахождения интервальных оценок для длительностей фаз клеточного цикла заключается в следующем:

1) в результате решения задачи параметрической идентификации математической модели (4.1) не ограниченных выборках экспериментальных данных о значениях вектора состояния определяются рЯ> маргинальные апостериорные доверительные интервалы {(»in а,1''; ш

2) как решения .рансцендентных уравнений

£ X (t, ein Ä'") - 50 А £ x,(t, вах A<p') - 50, i-i i«i *

Bin а"" - [Bin ajj'j А вах A(|" - (вах aj»']

находятся значения Bin t^"3' и вах соотвстстбонно ;

3) определяется доверительный интервал для оценки длительности к-ой фазы клеточного цикла

[Bin t',/2) - вах вах t«"" - Bin t'^'j ,

соответствующий p% маргинальным апостериорным доверительным интервалам для элементов трехдиагональной матрицы а исходной модели (4.1).

В результате расчетов, проведенных как по первой, так и по .второй сериям экспериментов, установлено, что с возрастанием номе-га фазы возрастает и размах доверительного интервала для определения ее длительности.

В п.4.3 кратко сформулированы основные результаты, содержащиеся в четвертом разделе.

В пятом разделе рассмотрены задачи параметрической идентификации нелинейных моделей эволюционных процессов с сосредоточенными параметрами

*(«) ^ Е А,{Х(т' . ;

п

х(1с) я х0(и) - Е аг{ь>)г ;

Г • С

" + Д А|1Х(<:)}'ЛЧ (5-2)

с расширенным вектором состояния

Х(1)

д

на ограниченных выборках экспериментальных данных

у^ - * с'* г

^ - и1^) + е^* » (5.3)

И1 - и' + С,' ,

1

Где <х(с), (и}' - 1-я и г-я степени векторов х(Ь) и о соответственно (п.1.2).

В п.5.1 решена задача параметрической идентификацг дискретной нелинейной модели (5.2) на ограниченных выборках экспериментальных данных (5.3).

Определегие 5.1. Упорядоченная тройка вещественных чисел Ш для которых определены экспериментальные значения

вектора состояния {у^}, вектора внешних воздействий и вектора параметров {и1}. определяющего внутреннюю структуру моделируемого эволюционного процесса, называется ячейкой задачи параметрической идентификации (5.2), (5.3). При этом ячейки ш {1;

к > называются непересекающимися, если 1 1, и пересекающимися в противном случае.

Если записать дискретную нелинейную модель (5.2) на максимально возможной системе непересекающихся ячеек с последующей заменой истинных значений векторов {х^)} и {Х(^)} их экспериментальными значениями, то исходная задача (5.2), (5.3) преобразуется

19

к задаче линейного оценивания у = оЛ + ч(М)

(5.4)

элементов блочной матрицы

G„ 4 IAi!A2|...!Ah].

Столбцы матрицы невязок и(н) для каждого допустимого йорядка нелинейности Me{o,i,...,max м>, где так м определяется из условий статистической разрешимости исходной задачи, являются независимыми одинаково распределенными случайными векторами. Решение задачи линейного оценивания (5.4), наилучшее в смысле метода наименьших квадратов, выписывается в явном виде

Ои - у f; , VMeC.l,...,raax И),

а значение opt ме{0,1,...,иах м> выбирается в соответствии с наилучшим значением используемого критерия качества.

Если при n=opt м для столбцов матрицы оценок невязок задачи линейного оценивания (5.4), то есть для столбцов матрицы

i(m) = у - gfh ,

с заданной доверительной вероятностью принимается долевая гипотеза (п.1.2) об их законе распределения, то с использование« теории инвариантности Джеффриса (п.2.1, 3.1) строятся байесовские САФПВ элементов блочной матрицы g^ и байесовская САФПВ компонент прогнозного значения вектора состояния.

В п.5.2 при решении задачи параметрической идентификации нет прерывной нелинейной интегральной модели с сосредоточенными параметрами (5.1) на ограниченных выборках экспериментальных данных (5.3) реализованы два варианта.

В п.п.5.2.1 начальное состояние считается известным и решение исходной задачи реализуется по следувдей схеме:

I) непрерывная нелинейная интегральная модель (5.1) заменяется дискретным аналогом

где {гк}смп)(1(н) - погрешности дискретизации;

2) истинные значения вектора состояния {х(ьк) > и расширенного вектора состояния {Х(^)} в узлах 1-ой ячейки (1«Т7о) максимально, возможной системы непересекающихся ячеек заменяются их экспериментальными значениями с использованием идеи полиномиальной аппроксимации неизвестного порядка т с неизвестными параметрами массива 20

x(tk<l)-x(tk) -

I Ajw^n'+wt^))1]

«\ L J

At

T + r'

k

погрешностей дискретизации (п.2.5);

3) исходная задача записывается как задача линейного оценивания

где {у0<1)>, {Уд(1)> -экспериментальные значения векторов х(1), х^) в (З-ом узле 1-ой ячейки, и преобразуется к матричному виду типа (5.4) с последующим использованием процедуры, изложенной в п.5.1.

В п.п.5.2.2 начальное состояние считается неизвестным, то есть матрицы {<*,}".„ и параметр П в (5.1) так же подлежат идентификации.

Пусть п - множество всех систем непересекающихся ячеек (определение 5.1), определенное на декартовом произведении

Взяв из я фиксированную сзютему ячеек» пронумеруем их так, чтобы номера от 1 до о принадлежали ячейкам, не содержащим ъ среди своих компонент, а номера от (о+1) до (<э-ио). - ячейкам, содержащим <:о. При этом следует отметить, что I) поиск, наилучшей модели реализуется на всем множестве п; 2) условия статистической разрешимости исходной задачи содержат условия статистической разрешимости по начальным условия.«; 3) для ячеек с номерами от <2+1 до <г+10 экспериментальные значения состояния моделируемого эволюцис^шого процесса неизвестны.

Единственное принципиальное отличие от ранее рассмотренного случая (п.п.5.2.1) заключается в том, что при записи исходной задачи (5,1), (5.3) на ячейках с номерами от г до о начальное условие, определяемое матрицами {« и параметром П, не входят в дискретный аналог исходной модели, а на ячейках с номерами от о+1 до д+10 - входят.

В п.5.3 проанализированы различные постановки задач идентификации вектора состояния непрерывных нелинейных моделей эволюционных процессов с сосредоточенными параметрами и методы их решения.

В п.п.5.3.1 для нахождения оценок математического ожидания и ковариационной матрицы вектора состояния математической модели (5.1) для которой определены порядки нелинейности м, П и СА'ПВ неизвестных параметров, представленных блочной матрицей (чп!С1)], ис-

)"0

<1, д> х {Со, t¡,,..,t¡>} х ,..,Ср> .

пользован метод статистической линеаризации. Доказано, что в первом приближении оценка х(Ъ) математического ожидания вектора состояния х(Ъ) является решением задачи Кош

V>nl"]

f„[x(t)]

X(t)

<xct) >s

{X(t)}"

1

u

{u}1

G„ - , Ча - l«ti«ai...|«n]

где оценки дп блочных матриц ак дц известны, так как известна САФПВ £(св;д Оценка ковариационной матрицы к(ъ,т)

вектора состояния х(ъ) удовлетворяет линейному неоднородному матричному уравнению в частных производных:

a K(t,r)

at ar

8f„C*(t)

ax(t)

] . fei li(x)nT f

- K(t'r) Hterl *+ J(o- ■

A A T A A —

- G„) fH[x(t) ] f;Cx(T)] (G^-GJ1 f(GK|...) dGKJ t T>t0 ,

где gcm <r) . А так как K(t,x) не принадлежит классу функций,

If nxU(H)

интегрируемых с квадратом в m^r) , то в вычислительном аспекте нахождение искомого решения полученного уравнения - самостоятельная неординарная задача.

В п.п.5.3.2 решена задача идентификации начального* и прогнозного значений состояния одномерной непрерывной нелинейной модели с сосредоточенными параметрами

ex(t,r)

at

Hi .Г0 tv} ЬЧ-

t>t„ о 9

П

I vr

г »0

*<*о'т>

на ограниченных выборках экспериментальных данных х^ - х(^,т1) + с^ ; к»1:2р+2 Л

(ап1(ш)>, м, {н^ь Л, {«р> - неизвестные вещественные параметры. а т - детерминированный параметр, принимающий дискретные зна-

•

ЧвНЗЯ {Tjb

8 и.5,4 сформулированы основные результаты, содержащиеся в лг.-::-о;< рЕэгзлэ,

5йо?ой раздал посвянан практическому моделированию процессов нзслздстввнной патологии по ограниченным экспериментальным данным.

3 п.6Л рассмотрены задачи математического моделирования процессов наследстззнной патологии по экспериментальным данным о зна-"зиет тате? спонтанных абортов (СА), вроаденных пороков развития (ВП?) я 60Л92НЗ Дауна (БД), полученных в результате тотального обследования sshckks консультаций г.Ангарска в i971-1982 годах (п. 1.4). Основная цель - прогнозирование частот изучаемых процессов.

В результата вычислительных экспериментов было установлено, что для регзния основной задачи может быть использована дискретная мо£ал& с сосрвдоточвЕнкмн: .параметрами

*k.. " Ё, W1 •

где iy } - нсзЕЕше s зкспертаенталъиые г качения часто1: ио-далцруемого npouscca в (ïS70«c>-sm году; {ск/ - яезависчмыэ случайна ошибки наблюдений; {0,}*,, и m - неизвестные параметра модели. В качестве критерия оптимальности в соответствии с основной цель» моделирования использован критерий минимального размаха доварите льного интервала для прогнозного значения сс-эянйя изучаемого процесса.

Для подтверждения основных теоретических полонен?"* здиясго подхода моделирование проводилось как на системах перзсзка.щщг.ся» tek а непересекающихся ячеек. В результате моделирования динамики частот СА установлено:

Ï) дискретная модель с сосредоточенными .параметрами второго порядка нелинейности по состоянию адекватно охгасьшает лша?»ику частот изучаемого процесса ;

2) при переходе на систему непересекающихся ячеек качество прогноза резко улучшается (размах доверительного интервала .зля прогнозного значения состояния сократился почта в ÏO раз);

3) р(4,67 yi2 -, 5,03)=0,9> гда гкспзрнмзмальное значение прогнозируемой частоты СА а 1982 г. в г. Ангарске у1г -- 4,70 и in£{y12}J'1=4,9Î A 2up{yi2}^i=6,8I.

При математическом моделировании динамики частот ВПР и ЕД получить столь же качественные результаты не удалось, Исходные зкс-

23

периментальные данные оказались недостаточными для идентификации моделей, адекватно описывающих изучаете процессы.

В п.6.2 основной целью исследований являлось математическое моделирование динамики частот СА в г.Москве как для изучения возрастных тенденций их изменения в различные моменты фиксации и целом по всему интервалу наблюдений, так и для изучения тенденций изменения частот СА для различных возрастных груш и в среднем.

В п.п.6.2Л в результате проведанных вычислительных экспериментов было установлено, что линейная модель с сосредоточенными параметрами

<4p(t,t)

at

и ( t )

Z акГ>

k = 0

Pit.T)

P(t,0) = po(t) ; t=0:19

адекватно описывает возрастные тенденции изменения частот СА. Где t'=(i966ft) - год фиксации, а х'=(2о+т) - возраст обследуемых в годах. Для каждого года фиксации t-оПэ по экспериментальным данным о значениях чатот СА для т=Ш7 идентифицировались неизвестные параметры {a (t) n(t), pQ(t) и прогнозное значение состояния p(t,io). Выбо.-i оптимальной модели осуществлялся по критерию отношения остаточных дисперсий (с 5% уровнем значимости) с последующей проверкой нулевой гипотезы о законе распределения невязок. Кроме того, строились 95% апостериорные доверительные интервалы для Р (t) и р(t,is) с последующей проверкой попадания в них соответствующих экспериментальных значений частот СА.

Установлено, что при t=oTT9 параметр п(Ъ)с{0,1,...,5} и, как следствие, возрастные тенденции динамики частот СА в зависимости от года фиксации весьма разнообразны. Но при усреднении по интервалу настюдений зависимость частот СА в г.Москве от возраста х имеет четко выраженный унимодальный характер с максимумом, соответствующим 27-28 летнему возрасту. Этот возраст является критическим для первых родов.

В п.п.6.2.2 выдвинута гипотеза о зависимости скорости изменения частоты СА в момент фиксации V для возраста х' от частоты СА в момент фиксации и<-1) для возраста (т'-1) и предложена общая математическая модель для изучения тенденций изменения частот СА для различных возрастных груш и в среднем:

рЦЪ) - ,рк.,(^1)] , <;>0

рк(0) " рк о ; к==1-'2'' • • • .

>0

где к*т И рки)ер(Ь,т:).

В результате вычислительных экспериментов, проведенных на ог-раничешшх выборках экспериментальных данных о значениях частот СА в г.Москве (п.1.4), установлено, что

1)л1шеЯная модель с сосредоточенными параметрам!

р*<°> = рк.о

адекватно описывает изучаемый процесс;

2) разнообразие тенденций изменеия частот СА в зависимости от возраста весьма значительно;

3) при усреднении частот СА для возрастов от 20 до 38 лот их экспериментальные значения можно рассматривать как реализации

Случайной ВеЛИЧИНЫ е-»М(5,35;0,04) .

В п.6.3 кратко сформулированы основные результаты, содержащиеся в шестом разделе.

В седьмом раздела рассмотрены вопросы применимости единого подхода к решения задач параметрической идентификации нелинейных моделей эволюционных процессов с распределенными параметрам на ограниченных выборках экспериментальных данных на примере одномерной модели популяционной генетики с учетом географического рассеивания:

ар(хл) (г'9р(*,ц

а t

р(х,0) зр(х,<1)

2 о,

Эх

+ т{р(х,тх {1-р(х,ь) }д

0<х<Ь 1:>0

ах ар(хл)

Эх

н|р(хЛ)-1|

р(х ) + с'

В п.7.1 в связи с проблематичностью определения экспериментальных данных о значениях частот мутанта на границе ареала (х--=0+0) получена аппроксимация граничного условия третьего рода для исходной задачи:

Эр(Х^)

эt

1 {гр(1,ъ) - 2} + -1 (з

4р(1,С) + р(21,«;)

+ ш{р(1,Ъ) >Л {1-р(1,Ъ)}М + о(1г)

к » <г2( 1+НХ) / (3+2Н1) .

В п.7.2 показано, что при известном типе мутанта исходная задача может Сыть преобразована к задачз линейного оценивания типа (5.4), в которой матрица неизвестных параметров о содержи в качестве своих компонент с2, в, к и дагреакоети дискрэтазацки как "а внутренних, так и на граничных ячейках. Дальнейшее рзшзниа практически не отличается от решения задач параметрической вдентифзхацяи нелинейных шдзлей эволюционных процессов на ограничэнных выборзсах экспериментальных данных.

В п.7.3 исходная задача параметрической идеатийшсацш ¡ори неизвестном типе мутанта преобразована к задаче нздкнзйвого оцэнява-ния:

е(0 !т !л|ц) а (V - о к - в г {а {ь (V -

а' С ' * в с» С в в в

в - о и -га 3{а >а {ь —» а!п , * « о » •

где содержит в качества своих компонент о2, к к неизвестные

погрешности дискретизации; и ю - матрица экспзрьмэнгелшп данных, а^ и ь - диагональные катрицн экспериментальных данных; з

- единичная матрица-строка; в - параметр, характеризующий схему дискретизации. При этом

3 Цш |мо ) X 1м) - +» » А 3 11в |ш |А|м) , 1'0,1»01В —► » |(сш!.с!л!и1| -* »

т.е. при любых фиксированных значениях параметров а и ц, характеризующих тип мутанта, существует оценка МНК матрица [о ¡ю ], а в общем случае исходная задача нелинейного оценивания является многоэкстремальной.

На первом этапе находится значение оценки ^Ц^а,«), обеспечивающее минимум функционала 9(о |п0|Мд) при любых йшссированных значениях параметров т , х, д:

Ф(05|по|\'|д)

= Ор(шо;х;ц) - (Ув - тоа {а^* {Ь^}") W+ .

На втором этапе исходный функционал преобразуется и записывается в следующем виде:

»(5е|ю0|А'ц) - пчт - и0а {3>}Л {Ьр)и)(1-

- и; н^н^. - шоа {ащ)л {^>">(1 - и; и>)}\

На третьем этапе функционал Ф(о<;то|х|м) заменяется (с учетом свойств проекционной матрицы 1-ч*и ) соответствующей системой нелинейных алгебраических уравнений. После логарифмирования исходная задача преобразуется к стамдартной задаче линейного оценивания элементов матрицы [1п т ;а;ц], которая и решается стандарта™ способом.

В п.7.4 приведены некоторые результаты иммитационного моделирования, а в п.7.5 - основные результаты, содержащиеся в седьмом разделе.

В восьмом разделе приведены вспомогательные результаты, использованные в работе.

В п.В.1 сформулировано и доказано утверждение о псевдообращении блочных матриц.

Утверждение 8.1. Если н-[и!у]ем||х(м)(н) - известная блочная матрица'с горизонтальным расположением блоков и и«мн<п(г<), уе то

{и! V)

и+(1-УВ)

В

В = С* + зтки'(1-ус*) , С « (1-ии')V ,

а - и*у(Х-с'с) , К = (1+звт)"' .

В п.8.2 введено понятие натурального логарифла квадратной невырожденной матрицы, сформулированы и доказаны его основные свойства, рассмотрены вычислительные алгоритмы.

В п.8.3 методом малого параметра в совокупности с методом интегрального преобразования Лапласа найдены решетя пр>..лых задач популяционной генетики с учетом географического рассеивания для наиболее характерных типов мутанта:

Зр(х,Ъ) аг д2р(х,Ь) . 1>0

+ го<р(х,С))А {1-р(х^)}и

эъ 2 ах х>о

р(х,0) - р (х) ;

ар(х^)

н|р(х^)-рвн(х,1)|| ; 1

а р(х,о Иш-

9х

(А-1) л (я=1) - гетерозиготный мутант промежуточен в селективном смысле между гомозиготами;

(л=1) л (ц=2) - мутант доминирует; (х=2) л (ц=1) - мутант рецессивен;

(*=1) л (ц=о) = модель вырождается в модель плотности популяции, в которой индивиды совершают случайные блуждания гауссов-ского типа и в то же время их число растет с постоянной скоростью.

В п.8.4 сформулированы основные результаты, приведенные в восьмом раздели, и указано их место в проведенных исследованиях.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что единый подход к решению задач параметрической идентификации детерминированных математических моделей эволюционных процессов любой природы на ограниченных выборках экспериментальных данных явпяется эффективным инструментом матема.ичес-кого моделирования в системе генетического мониторинга.

2. Разработаны теоретические основы единого подхода к решению задач параметрической идентификации детерминированных математических моделей эволюционных процессов любой природы на ограниченных выборка* экспериментальных данных, содержащих аддитивные независимые случайные ошибки наблюдений, распределенные по многомерным нормальным законам с нулевыми математическими ожиданиями и неиз-вест>шми положительно определенными ковариационными матрицами.

3. Доказано, что теоретическими основами единого подхода к решению задач параметрической идентификации детерминированных математических моделей эволюционных процессов любой природы на ограниченных выборках экспериментальных данных может являться совокупность следующих утверждений:

а) задача параметрической идентификации дискретной линейной модели эволюционного процесса любой природы на ограниченных выборках экспериментальных данных (задача А) эквивалентна (в смысле совпадения функций правдоподобия) соответствующей задаче линейного оценивания с ошибкам в инструментальных переменных, записанной на максимально возможной системе непересекающихся ячеек (з а д а ч а В);

. ь) задача В (в смысле совпадения байесовских САФПВ оцениваемых параметров, построенных с использованием теории инвариантности Джеффриса и являющихся обобщенными многомерными ФИВ Стьюдента) эквивалентна соответствующей классической задаче линейного оценивания (задача С);

с) байесовская САФПВ компонент прогнозного значения вектор^ состояния дискретной линейной модели эволюционного процесса любой природы является обобщенной многомерной ФПВ Стьюдента; ¿.о

а) если линейная модель изучаемого эволюционного процесса является непрерывной, то для перехода к промежуточной задача В достаточно заменить исходную модель ее дискретшми аналогом на максимально возможной системе непересекающихся ячеек с внесением неизвестных погрешностей дискретизации в массив оцениваемых параметров;

е) для статистической разрешимости задачи параметрическом идентификации непрерывной линейной модели эволюционного процесса любой природы необходимы данные по системе парцельных экспериментов;

£) пренебрежение погрешностями дискретизации приводит как к смещению получаемых точечных оценок, так и к завышению числа степеней свободы САФПВ.

4. Доказано, что теоретические основы единого подхода могут быть обобщены и использованы при решении задач параметрической идентификации детерминированных математических моделей эволюционных процессов любой природы, нелинейных по состоянию, но линейных по оцениваемым параметрам, на ограниченных выборках экспериментальных данных.

5. Установлена применимость разработанного единого подхода для класса математических моделей (моделей популяционной генетики с учетом географического рассеивания при неизвестном типе мутанта) нелинейных как по состоянию, так и по оцениваемым параметрам.

6. Обоснована математическая модель, адекватно описывающая процессы клеточных делений и прздставляющая собой бесконечную однородную систему обыкновенных дифференциальных уравнений с трехди-агональной матрицей параметров.

7. Предложен эффективный метод построения интервальных оценок для длительностей фаз клеточного цикла, соответствую!!;;1': р% маргинальным апостериорным доверительны.! интервалам для неизвестных параметров математической модели изучаемого процесса клеточного деления.

8. Установлена эффективность разработанных принципов математического моделирования процессов наследственной патологии на ограниченных выборках экспериментальных данных как в смысле качества полученных результатов, так и в смысле экономичности вычислительных алгоритмов. 0

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Построение математической модели для оценки соотношения клеток, прошедших разное число делений в культуре /Н.П.Бочков, В.Г.Веденков, И.К.Волков и др.//Докл.АН СССР.- 1984.- Т.274, И т.

- с.186-189.

2. Веденков В.Г., Волков И.К. Математическое моделирование динамики интенсивности мутационного процесса. Постановка задачи и общая модель //Генетика.- 1985.- Т.21, й 3.- С.497-501.

L. Математическое моделирование динамики интенсивности мута-циошюго процесса. Оценка динамики частот наследственной патологии /Н.П.Бочков, В.Г.Веденков, И.К.Волков и др. //Генетика -1985.

- Т.21, № 3.- С.502-507.

4. Волков И.К., Загоруйко Е.А., Урубков А.Р. Построение линейных динамических моделей процесса восстановления костных тканей методом ультразвуковой наплавки костного конгломерата //Труды МВТУ им. Н.Э.Баумана.- 1985.- №433.- С. 26-34.

5. Волков И.К., Тверитинов Д.И. Построение функции плотности вероятностей состояния линейных динамических систем со случайными параметрами // Труды МВТУ им.Н.Э.Баумана.- 1985.- X 443.- С.74-81.

6. Волков И.К. 00 одной формуле псевдообращения блочных матриц // Труды МВТУ им.Н.Э.Баумана.- 1986.- № 452.- С.23-31.

7. Математические модели для оценки соотношения клеток, прошедших разное число делений в культуре /В.Г.Веденков, И.К.Волков, А.С.Лысенко и др.//Генетика.- 1986.- Т.22, J4 3,- С.449-456.

8. Волков И.К. Идентификация неизвестных параметров математических моделей популяционной генетики с учетом географического рассеивания //Генетика.- 1986,- Т.22, № 9.- С. 2286-2290.

9. Веденков В.Г., Волков И.К. Математическое моделирование процессов изменения физико-механических свойств костного конгломерата в условиях живого организма //Достижения биомеханики в медицине: Тез.докл.Международной конф.- Рига, 1986.- Т.I,-С.482-487.

10. Аристовская Л.В., Веденков В.Г., Волков И.К. Теоретические аспекты создания биотехнической системы ультразвукового соединения биологических тканей и замещения дефектов в них //Труды МВТУ км Л!.Э.Баумана.- 1986,- И 456.- С.33-39.

11. ¡Волков И.К. Оценки неизвестных параметров линейных динамических моделей на конечных выборках с учетом ошибок в наблюдениях //Проблемы техшьл в медицине: Тез.докл Iv-ой Всесоюзной науч-но-техн. конф.- Тбилиси, 1986.- T.I.-C. 25-26.

12. Волков И.К., Урубков А.Р. Оценка компонент тензора эффективной теплопроводности композитного материала на конечных выборках экспериментальных данных о температурном поле образца //Аналитические метода расчета процессов тепло- и массопереноса: Тез. докл. Всесоюзного совещ.- Душанбе. 1986.- С.214-215.

13. Е^денкоБ В.Г.. Волков И.К., Лысенко A.C. Построение линейных динамических моделей для синтеза биотехнической системы ультразвукового соединения биологических тканей и замещения дефектов в них // Труды МВТУ им.Н.Э.Баумана.- 1986.- № 457-.- С.98-105.

14. Волков И.К. Задачи идентификации математических моделей эволюционных процессов на конечных выборках экспериментальных данных.- М.,1987.- 48 с. (Препринт /ОВМ А1.т СССР; WI70).

15. Волков И.К. Параметрическая идентификация математических моделей популяциогаюй генетшсн с учетом географического рассеивания на конечных выборках // Генетика.- 1988.- Т.24, it г.- С.370--375.

16. Волков И.К. Байесовские оценки неизвестных параметров математических моделей динамики интенсивности мутационного процессе и процесса изменения соотношения клеток, прошедших разное число делений в культуре //Генетика.- 1988.- Т.24, № 4.- С.758-764.

17. Веденков В.Г., Волков И.К. Некоторые теоретические аспекты биоматериаловедения // Биомеханика. Проблемы и исследования. - Рига: Зинатне, 1988.- с.85-97.

18. Волков И.К. К задаче параметрической идентификации непрерывных моделей управляемых систем //Изв. АН СССР. Техническая кибернетика.- 1989.- )i I.- С. I0I-I04.

19. Волков И.К. Логарифм квадратной невыровденной матрицы из ит(С) // Труди МВТУ им.Н.Э.Баумана.- 1989.- № 523.- С.35-50.

20. Волков И.К. Задачи параметрической идентификации дифференциальных математических моделей эволюционных процессов на конечных выборках экспериментальных данных //Сопряженные уравнения и алгоритмы возмущений в задачах математической физики.- М.: ОВМ АН СССР, 1989.- С.I12-133.

21. Волков И.К., Загоруйко Е.А., Лысенко A.C. Теоретическое обоснование одношаговой процедуры параметрической идентификации линейных моделей эволюционных процессов на конечных выборках, экспериментальных данных.- М., 1990.- 36 с. (Препринт/Физико-технологический ин-т'АН СССР; № 2).

22. Волков И.К., Загоруйко Е.А. Статистическое оценивание параметров k, т, л, м моделей популяциогаюй генетики с учетом гео-

31

графического рассеивания по экспериментальным данном о значениях частот мутанта //Генетика,- 1990,- Т.26, U 5.- С. 946-951.

23. Математическое моделирование динамики клеточных популяций. Математическая модель и ее адекватность изучаемому процессу /И.К.Волков, Е.А.Загоруйко, А.С.Лысенко и др. // Генетика.- 199".

- т.л, а г.- с.353-357.

24. Волков И.К., Лысенко A.C., Соловьев И.А. О некоторых аспектах статистического оценивания теплофизических характеристик материалов по экспериментальным данным о значениях температурного ноля образца,- M., 1991.- 26 с. (Препринт/ Физико-технологический ин-т Ali СССР; № 6).

25. Волков И.К., Чысенко A.C. 00 одном подходе к решению линейных сзт,- M., 1991.- 25 с. (Препринт/ Физико-технологический ин-т АН СССР; № 7).

26. Волков U.K., Лысенко A.C., Чеботарев А.Н. Математическое моделирование динамики клеточных популяций. Интервальное оценивание длительностей фаз клеточного цикла. //Генетика.- ItJI.- Т.27,

Н в.- C.I475-I480.

27. Волков И.К., Лысенко A.C., Чеботарев А.Н. Математическое моделирование динамики частот мутационного процесса. Возрастные особенности динамики частот CA // Генетика. - 1992. - Т.28, № 5.

- С.941-947.

28. Волков U.K. Математическое моделирование динамики частот мутационного процесса. Общая модель изучаемого процесса //Генетика.- 1992.- Т.28, И 6.- С.1138-1144.

Подписано к печати"9.Об.92 г. 3ак.342 объем' 2.0 п.л. ТирЛСОэкз. Типография МГГУ