автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Математическая модель старения T системы иммунитета и ее приложения для анализа эпидемиологических данных

На правах рукописи

САННИКОВА Татьяна Евгеньевна

МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ СТАРЕНИЯ Г СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА И ЕЕ ПРИЛОЖЕНИЯ ДЛЯ АНАЛИЗА ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ДАННЫХ

05.13.01 — Системный анализ, управление и обработка информации

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Институте вычислительной математики РАН.

Научный руководитель:

доктор физико-математических наук, профессор А.А. РОМАНЮХА

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, профессор Г.Ю. РИЗНИЧЕНКО доктор физико-математических наук, профессор И.К. ВОЛКОВ

Ведущая организация:

Институт проблем управления РАН.

Защита диссертации состоится "26" 2004г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 002.045.01 в Институте вычислительной математики РАН по адресу: 119991, Москва, ГСП-1, ул. Губкина,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института вычислительной математики РАН.

д.8.

Автореферат разослан "Л6 " 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совет доктор физико-математических наук

БОЧАРОВ

¿OQÇ-Ч 206S4

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Количественный анализ и математическое моделирование старения системы иммунитета стали актуальными задачами науки в самом конце 20 века. Внимание к этому, на первый взгляд, достаточно узкому вопросу обусловлено несколькими причинами. Прежде всего,

1

это произошло в результате открытия механизмов старения живых существ и выявления принципиальной роли иммунитета как системы, в значительной мере определяющей скорость старения и гибели организма.2-3 Установлено, что старение иммунной системы является сложным процессом и происходит на нескольких иерархических уровнях: на уровне отдельных клеток -лимфоцитов, в ДНК которых сокращаются теломеры и снижается скорость деления в ответ на инфекцию,4 на уровне популяции лимфоцитов, в которой уменьшается количество наивных клеток и увеличивается количество клеток памяти, и на уровне всей иммунной системы, объем которой сокращается с возрастом. Снижение количества наивных лимфоцитов приводит к тому, что в пожилом возрасте иммунная система плохо защищает от "новых" инфекций, например, грипп более опасен для пожилых людей. Увеличение численности популяции клеток памяти обеспечивает эффективную защиту от "знакомых" патогенов, но с возрастом способность клеток памяти к делению снижается, поэтому организм становиться уязвимым и для таких патогенов. Кроме того, в старших возрастных группах происходит уменьшение общего количества клеток иммунной системы. В результате, существенно снижается способность организма защищаться от патогенных микроорганизмов, что приводит к увеличению частоты и тяжести инфекционных заболеваний.

'Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003

2Aspinall R. Longevity and the immune response. BiogerontoL 2000. V. 1. P. 273-278.

3Wick G., Jansen-Durr P., Berger P. et al. Diseases of ageing. Vaccine. 2000. V. 18. P. 15671583

4Effros R.B. Replicative senescence in the immune system impact of the Hafck limit on T cell function in the elderly. Am. J. Hum. Gen. 1998. V. 62 P. 1003-1007.

Исследования механизмов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний выявили значительную роль вирусных и бактериальных инфекций в развитии поражений сердца и сосудов.5 Была выявлена статистическая связь между длиной теломер в лимфоцитах и риском гибели от сердечно-сосудистых заболеваний - более коротким теломерам, а следовательно и состарившейся иммунной системе сопутствует более высокая вероятность развития и тяжелого течения сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, старение иммунитета связано с основной причиной смертности в развитых странах.

Анализ данных по состоянию иммунитета у жителей Европы, достигших возраста 100 и более лет и сохранивших относительное здоровье, показал, что значительная часть иммунологических показателей у этих долгожителей соответствует норме для 50 лет.6 Эти данные показывают, что старение системы иммунитета может проходить с разной скоростью. Результаты исследований на близнецах показывают, что примерно 75% вариации продолжительности жизни зависит от внешних факторов, оставшиеся 25% - от наследуемых характеристик.7 Смертность от сердечно-сосудистых и инфекционных заболеваний зависит от состояния системы иммунитета, поэтому можно предположить, что ее скорость старения в значительной мере определяется факторами внешней среды. Исследование механизмов этого влияния является актуальной задачей.

Установлен ряд факторов и заболеваний, увеличивающих скорость старения иммунитета. Это ВИЧ-инфекция, длительные и тяжелые заболевания, такие как хронический гепатит, аутоиммунные заболевания, хронические стрессы. Старение иммунитета ускоряется при онкологических заболеваниях и при воздействии тяжелых металлов.

5Zhu J., Quyyumi A.A., Norman J.E. et al. Effects of total pathogen burden on coronary artery disease risk and C-reactive protein levels. Am. J. Cardiol. 2000. V. 85. P. 140-146.

6Franceschi C, Monti, D., Sansoni P. et al. The immunology of exceptional individuals: the lesson of centenarians. Immunology Today. 1995. V. 16, P. 12-16.

7Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни(2-е изд.). М.: Наука, 1991.

Применение различных методов коррекции состояния иммунитета, включая пересадку стволовых клеток, активацию теломеразы - фермента, удлиняющего теломеры в лимфоцитах, введение гормонов тимуса, гормона роста, вакцинацию и антивирусную терапию, способно замедлить старение иммунитета. Однако реакция иммунитета на эти воздействия зависит от ряда факторов. Ведущими среди них являются процессы, связанные с поддержанием постоянного количества лимфоцитов в организме.8 Это связано с тем, что проникновение в организм патогена вызывает иммунный ответ - размножение специфических лимфоцитов. После увеличения их численности на 5-6 порядков лимфоциты уничтожают патогены, оставшиеся лимфоциты погибают или трансформируются в клетки памяти. Емкость иммунной системы ограничена. Поэтому для сохранения новых клеток памяти необходима гибель части существующих клеток. Аналогичный эффект оказывают вакцинация и введение неспецифических иммуностимуляторов. Еще сильнее иммунную память ослабляет активная функция тимуса, так как образующиеся в нем наивные клетки вытесняют клетки памяти.

С биологической точки зрения критерием эффективности работы иммунной системы является обеспечение возможно более эффективной защиты от всего спектра патогенов, как регулярно встречающихся во внешней среде, так и новых. Можно предположить, что параметры иммунной системы, в том числе определяющие динамику ее старения, отобранные эволюцией в период формирования человека как вида в условиях короткой продолжительности жизни и отсутствия вирусных эпидемий, будут неадекватны в современных условиях. Поэтому не исключено, что их необходимо корректировать, но как и в каком направлении - неясно. Математическое моделирование является удобным инструментом анализа таких сложных процессов9.

Известно, что старение различных подсистем иммунитета происходит с

8Freitas AA., Rocha В. Population biology of lymphocytes: the flight for survival. Annu. Rev. Immunol. 2000. V. 18, P. 83-111.

'Анисимов В.Н., Соловьев М. В. Эволюция концепций в геронтологии. СПб.: Эскулап, 1999.

разной скоростью: наиболее рано старение проявляется в Т системе, значительно позже и в меньшей степени - в В системе иммунитета, а неспецифический иммунитет с возрастом усиливается, компенсируя ослабление Т системы иммунитета. Поэтому первоочередной интерес представляет исследование закономерностей старения Т системы иммунитета.

Таким образом, математическое моделирование процесса старения системы иммунитета, его влияния на заболеваемость и смертность, является актуальной задачей и имеет большое теоретическое и прикладное значение.

Цель работы — построение и исследование математической модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов; построение математической модели оценки риска гибели от инфекционных заболеваний и ее приложение для исследования факторов, определяющих возрастную динамику смертности.

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

1. Построение математической модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов.

2. Исследование влияния факторов внешней среды, заболеваний и генетически детерминированных параметров иммунной системы на скорость ее старения.

3. Построение математической модели оценки риска гибели от инфекционных заболеваний с учетом влияния возрастных изменений системы иммунитета и внешней среды.

Методика исследования. Для решения этих задач использовались методы теории дифференциальных уравнений, численные метода решения систем дифференциальных уравнений, численные методы оптимизации.

Использовались литературные экспериментальные данные и оригинальные демографические данные (временные ряды по смертности в Италии предоставлены проф. Г.Казелли).

Научная новизна. На основе современных представлений о физико-химических и биологических свойствах клеток иммунной системы, обоснована и исследована математическая модель возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов. С помощью этой модели описано явление ускоренного старения системы иммунитета при ВИЧ-инфекции. Впервые построена модель оценки риска гибели от инфекционных заболеваний. С помощью этой модели описаны демографические данные по смертности от пневмонии и респираторных инфекций. Впервые при описании популя-ционных данных по смертности использована модель конкретной системы организма, которая устанавливает связь между функцией физиологической системы организма, ее старением, и риском гибели в зависимости от действия факторов внешней среды и наследственности. Впервые на реальных демографических данных описано влияние явления отбора по противоин-фекционной резистентности.

Теоретическая и практическая значимость. Построенная математическая модель и разработанные методы могут быть использованы:

1. Для изучения влияния факторов внешней среды на темп старения иммунной системы.

2. Для сравнительной оценки различных методов коррекции темпа старения иммунитета.

3. Для исследования связи физиологических процессов в организме и демографических показателей.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на семинарах Института вычислительной математики РАН, на международных конференциях "Trends in Nonlinear Analysis. Theory, Modeling and Computation" (Гейдельберг, Германия, 2000), "Вирусы и иммунитет - перспективные подходы" (Екатеринбург, 2003), "Математика. Компьютер. Образование" (Дубна, 2004), "Longevity, aging and degradation models in reliability, public health, medicine and biology" (Санкт-Петербург, 2004), на семинарах

в Институте демографических исследований общества Макса Планка (Росток, Германия, 2002, 2003, 2004). По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав и заключения. Содержит 102 страницы машинописного текста, 20 рисунков, 8 таблиц. Список литературы включает ПО наименований.

Краткое содержание диссертации

Во введении приводится общая характеристика работы, обосновывается актуальность темы и дается обзор содержания диссертации.

Обзор литературы содержит краткое описание существующих математических моделей противоинфекционной защиты организма и старения иммунной системы, а также описание базовых моделей смертности и долголетия, используемых для оценки изменения продолжительности жизни в демографии.

Первая глава посвящена построению и исследованию математической модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов. Описаны основные процессы, характеризующие возрастную перестройку Т системы иммунитета: снижение притока наивных Т лимфоцитов из тимуса; уменьшение концентрации наивных Т лимфоцитов за счет перехода в клетки памяти под действием антигенной стимуляции; увеличение концентрации Т клеток памяти; сокращение объема интактной периферической лимфоидной ткани (ИПТЛ), компенсирующее сокращение общего числа Т лимфоцитов. В результате, концентрация Т лимфоцитов в лимфоидной ткани с возрастом практически не меняется. Также с возрастом снижается пролиферативная способность Т лимфоцитов, которая зависит от длины теломерных фрагментов хромосом.

Переменные модели: - концентрация наивных Т лимфоцитов В

ИПЛТ в момент времени [клет./мл]; -Р/уО - средняя длина теломер в популяции наивных Т лимфоцитов в момент - концен-

трация Т клеток памяти в ИПЛТ в момент [клет./мл]; Рм(^) - средняя длина теломер в популяции Т клеток памяти в момент скорость притока наивных Т лимфоцитов в ИПЛТ в момент

- объём ИПЛТ в момент [мл]; Р*(Ь) - длина теломер во вновь образующихся наивных Т клетках в момент

Математическая модель динамики возрастных изменений популяции периферических лимфоцитов представляет собой задачу Коши для следующей системы нелинейных дифференциальных уравнений:

йЫ ЛГ* Ь „ АГ <Р/Ы

dM L„ „ dV М

— = piax-N + р2аг-М + цм(С*

dPN dt dPM

(1)

dt = ¿>l£*l(PjV -Рм - - (P2 + 1)Q2AM^,

где функции N*, P' и V зависят от времени и задаются выражениями

N*(t) = N;e~kTt, Р (ß) ~ {Pq ~ Pmin)& kpt + Pmint v(t) = {V0~Vmin)e-kvt + Vmin.

Начальные условия для системы уравнений (1) имеют вид:

N(t0) = N0-, M(i0) = M0; PN(t0) = PNo; Рм(Ь) = Рмо-

(2)

(3)

(4)

(5)

В этой главе приводится обоснование вида уравнений. Получены достаточные условия существования, единственности и положительности решений на всем временном интервале (Теорема, стр. 34). На рис. 1 показано решение модели.

Во второй главе построенная математическая модель возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов используется для моде-

Рис. 1: Сопоставление решения модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов и экспериментальных данных, а) Скорость притока наивных Т лимфоцитов. Ь) Объем ИПЛТ. Кружками представлены экспериментальные линиями - решение модели.

c) Концентрация в ИПЛТ наивных Т лимфоцитов и Т клеток памяти.

d) Длина теломер в Т лимфоцитах. Широкие серые линии соответствуют регрессионным прямым, проведенным через экспериментальные точки.ь'с Тонкие линии - решение модели.

"Сапин М Р , Этинген Л Е Иммунная система человека М Медицина, 1996

*Fagnom F F , Vescovini R , Passen G et al Shortage of circulating naive CD8+ T cells provides

new insights on immunodeficiency in aging Blood 2000 V 95 P 2860-2868

cRufer N , Brummendorf T H , Kolvraa S et al Telomere fluorescence measurements in

granulocytes and T lymphocyte subsets point to high turnover of hematopoietic stem cells and

memory T cells in early childhood J Exp Med 1999 V 190 P 157-167

лирования изменений Т системы иммунитета при ВИЧ-инфекции. Можно выделить три особенности патогенеза ВИЧ-инфекции: высокая скорость мутирования вируса; латентно или активно инфицирована значительная часть Т лимфоцитов; ускоренная инволюция тимуса. В результате имеют место следующие процессы: повышенная активация иммунной системы, эквивалентная, в смысле старения Т системы иммунитета, 20-30 последовательным инфекциям и 2-3 одновременным; высокая скорость гибели наивных Т лимфоцитов и клеток памяти; быстрое сокращение средней длины теломер Т лимфоцитов. Для описания этих процессов в модель внесены следующие изменения:

— увеличено в 8 раз значение параметра антигенной нагрузки L для периода инфекции;

— увеличено в 5 раз значение параметра скорости инволюции тимуса кт

— примерно в 50 раз увеличено значение параметра, равного среднему количеству Т клеток памяти, образующихся из одной клетки памяти при иммунном ответе;

— в уравнение для возрастных изменений концентрации Т клеток памяти в ИПТЛ, внесено слагаемое, описывающее гибель инфицированных Т клеток памяти. Среднее время жизни инфицированного Т лимфоцита предполагается равным 50 дней;

— введена зависимость скоростей деления Т лимфоцитов и скоростей расхода теломер при иммунном ответе (Адт, Хм) от текущей длины теломер соответствующих клеток. Предполагая, что и Ог/Ад/ = const, выражения для а\, аг, Ajv И Хм можно записать в следующем виде

где средняя длина теломер в наивных Т лимфоцитах и Т клетках

Рис 2 Сопоставление решений математической модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов при нормальном старении (тонкие линии) и при ВИЧ-инфекции (жирные линии) а) Скорость притока наивных Т лимфоцитов ( ■ ) - скорость притока при ВИЧ-инфекции на фазе СПИДа а Ь) Длина теломер в наивных Т лимфоцитах (—) и в Т клетках памяти (—) ( ■ ) - экспериментальные данные для разных фаз ВИЧ-инфекции (смесь наивных Т лимфоцитов и клеток памяти) 4 с) Концентрация в ИПЛТ наивных Т лимфоцитов и Т клеток памяти Средний реплика-

тивный потенциал Т лимфоцита (количество делений на клетку)

"Haynes В F, Markert M L , Sempowski G D et al The role of the thymus in immune

reconstitution in aging bone marrow transplantation and HIV 1 infection Annu Rev Immunol

2000 V 18, P 529-560

*Bestilny L J , Gill M J , Mody С Н , Ryabowol К Т , Accelerated replicative senescence of the

peripheral immune system induced by HIV infection AIDS 2000 V 14 P 771 780

памяти у здорового человека в возрасте 18-20 лет.

На рис. 2 приведены результаты моделирования старения иммунной системы в норме и при ВИЧ инфекции. Считаем, что момент начала ВИЧ-инфекции соответствует возрасту 27 лет. Видно, что решения модели с указанным набором параметров хорошо воспроизводят имеющиеся данные по ускоренному старению популяции периферических Т лимфоцитов при ВИЧ-инфекции (см. рис. 2а-с). В дополнение к этому рис. 2с1 иллюстрирует резкое снижение по сравнению с нормой среднего удельного репли-кативного потенциала периферических Т лимфоцитов (т.е. величины вида (Л^Рдг — Рн) + М(Рм — Ря))/А(Лг + М), где А — средняя длина теломерно-го фрагмента Т лимфоцитов, расходуемая в результате одного деления; при проведении расчётов мы использовали значение Л = 50) при ВИЧ-инфекции.

На примере ВИЧ-инфекции показано, что построенная модель позволяет, не прибегая к описанию механизмов вирусной инфекции, воспроизвести основные черты патологического процесса развития иммунодефицита как реакции системы поддержания гомеостаза на увеличенную антигенную нагрузку.

Третья глава посвящена построению и исследованию модели оценки риска гибели от инфекционных заболеваний, которая включает в себя базовую модель инфекционного заболевания и функцию риска гибели в зависимости от тяжести заболевания. При помощи модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов, построенной в первой главе, исследуется влияние возраста на изменение риска гибели от инфекционных заболеваний (рис. 3).

Для оценки тяжести заболевания в зависимости от характеристик иммунной системы используется базовая модель заболевания. 10 Модель описывает процессы размножения и нейтрализации патогена, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов, повреждения и регенерации органа мишени.

10Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. М.: Наука, 1980

Рис. 3: Блок-схема математической модели оценки риска гибели от инфекционных заболеваний в зависимости от возраста.

Зависимые переменные модели: - концентрация патогена в пора-

женной части органа-мишени, [част./мл]; С(£) - концентрация антиген-специфических лимфоцитов в лимфоидной ткани, [клет./мл]; - кон-

центрация антител в крови, [част./мл]; т(<) - доля разрушенных патогеном клеток в пораженной части органа-мишени.

Обозначим ¿о момент инфицирования. Динамика противоинфекционной защиты во время инфекций описывается системой уравнений

с начальными условиями

Значения параметров модели были выбраны так, что ее решение качественно воспроизводит динамику процессов противоинфекционной защиты организ-

ма при пневмонии.11

Решение модели инфекционного заболевания позволяет получить оценку тяжести болезни для заданных начальных значений переменных и параметров уравнений. В диссертации предложена параметризация, устанавливающая зависимость параметров базовой модели заболевания от состояния популяции периферических Т лимфоцитов. Использование этой параметризации позволило описать зависимость динамики заболевания от возраста.

Поскольку эта зависимость описывает изменение реакций иммунной системы одного организма, необходимо ввести функцию, позволяющую оценить вероятность летального исхода в зависимости от заболевания. Вводится понятие "уровня резистентности к инфекции", т.е. вероятности выздоровления при данной тяжести заболевания, Res. Тогда вероятность летального исхода при данной тяжести заболевания, Предполагаем, что

распределение этой величины в популяции может быть аппроксимировано нормальным распределением. Тогда вероятность летального исхода pL при тяжести т записывается как соответствующая функция распределения

Параметр соответствует такой степени повреждения органа ми-

шени, при которой выздоровление наступает в 50 % случаев, дисперсия подбиралась таким образом, чтобы описать клинические Риск ги-

бели от рассматриваемого заболевания получаем умножением вероятности летального исхода на вероятность развития данного инфекционного заболевания в течение года pmf- Значение параметра вероятности заражения получено в ходе решения задачи идентификации в четвертой главе.

"Романюха А.А., Руднев С.Г. Математическое моделирование иммуновоспалительных процессов в легких. Поиск оптимальности // Вычислительная математика и математическое моделирование: труды международной конференции. Под. ред. В.П. Дымникова. М.: ИВМ РАН, 2000. С. 212-233.

12Марчук Г.И., Бербенцова Э.П. Острые пневмонии: иммунология, оценка тяжести, клиника,

лечение. М.: Наука, 1989

Возраст, [лет]

Рис. 4: Смертность от пневмонии для России 1965-199Огг. Сопоставление результатов моделирования и данных

В четвертой главе "Моделирование возрастной динамики смертности от инфекционных заболеваний" математическая модель оценки риска гибели от инфекционных заболеваний применяется для анализа и моделирования нескольких массивов данных по смертности от инфекционных заболеваний Результаты моделирования позволили выдвинуть ряд гипотез о биологических механизмах и процессах, влияющих на смертность. В частности, одной из гипотез, объясняющих отличие динамики смертности от пневмонии в России по сравнению с развитыми странами, является наличие значительной группы населения (до 20%) с ослабленной неспецифической иммунной защитой. Возможно эта особенность современного населения России определяет в значительной мере сокращение продолжительности жизни и влияет на раннюю смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Анализ результатов моделирования столетней динамики смертности от респираторных инфекций в Италии также позволил выдвинуть ряд содержательных гипотез о закономерностях и механизмах наблюдаемых демогра-

фических процессов:

— частота инфицирования была примерно постоянной в период 1900-1960, а затем снизилась в 2-3 раза за период 1960-1990;

— величина антигенной нагрузки практически не менялась, за исключением небольшого прироста в период Второй мировой войны;

— увеличение средней продолжительности жизни сопровождалось замедлением старения системы иммунитета и прежде всего уменьшением скорости старения стволовых клеток.

Таким образом, применение модели позволяет дать содержательное объяснение изменениям в возрастной динамике смертности, происходившим в разных странах в течение 20 века.

Основные результаты диссертации

1. Построена и исследована математическая модель возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов.

2. Исследована чувствительность процесса старения иммунитета к факторам внешней среды, инфекционным заболеваниям и вариации наследуемых параметров. Показано, что построенная модель позволяет описать явление ускорения старения Т системы иммунитета при ВИЧ-инфекции.

3. Построена и исследована математическая модель оценки риска гибели от инфекционных заболеваний. Эта модель применена для анализа данных по возрастной зависимости смертности от инфекционных заболеваний, что позволило определить роль внешних факторов и популяционной неоднородности в наблюдаемых демографических процессах.

Таким образом, создан новый подход для анализа возрастной зависимости смертности от инфекционных и других заболеваний, учитывающий базовые механизмы старения индивидов.

Публикации по теме диссертации

1. А.С. Каркач, Т.Е. Санникова, А.А. Романюха Математическое моделирование адаптации иммунной системы. Энергетическая цена приспособленности // Вычислительная математика и математическое моделирование: труды международной конференции. Под. ред. В.П. Дымникова. М.: ИВМ РАН, 2000. С. 160-188.

2. Т.Е. Sannikova, A.A. Romanyukha Mathematical modeling of the Immune System Adaptation Process // "Trends in Nonlinear Analysis. Theory, Modeling and Computation". Heidelberg, 2000. P. 142-144.

3. Т.Е. Санникова, Г.И. Марчук, А.А. Романюха, А.И. Яшин Старение системы иммунитета и динамика смертности. Анализ роли антигенной нагрузки // Успехи геронтологии. 2003. Вып. 12. С. 91-98.

4. Т.Е. Санникова Моделирование старения иммунитета и возрастной зависимости смертности от респираторных инфекций. Роль гетерогенности по характеристикам иммунитета // Тезисы конференции "Математика. Компьютер. Образование", под ред. Г.Ю. Ризниченко. М.: РХД, 2004. С. 229.

5. Т.Е. Sannikova, S.G. Rudnev, A.A. Romanyukha, A.I. Yashin Immune system aging may be affected by HIV infection: mathematical model of immu-nosenescence // Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modeling. 2004. V. 19, N 4, P. 315-329.

6. Т.Е. Sannikova, A.A. Romanyukha, A.I. Yashin Immunosenescence and its influence on mortality due to respiratory infections // Works of the international conference "Longevity, aging and degradation models in reliability, public health, medicine and biology", ed. by V. Antonov et al. St.Peterburg State Politechnical University, 2004. P. 256-262.

Изд. лиц. ИД №03991 от 12.02.2001. Компьютерный набор. Подписано в печать 18.10.2004. Формат 60x90, 1/16. Физ. печ. лист. 1. Тираж 70 экз. Институт вычислительной математики РАН 119991 ГСП-1, г. Москва, ул. Губкина, 8.

№20246

РНБ Русский фонд

2005-4 20654

Введение

Обзор литературы.

Глава 1. Математическое моделирование возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов.

§ 1.1. Общая схема возрастных изменений Т системы иммунитета.

§ 1.2. Построение математической модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов

§ 1.3. Аналитическое исследование модели

§1.4. Результаты моделирования

Глава 2. Моделирование ускоренного старения системы иммунитета.

§ 2.1. Заболевания, вызывающие ускоренное старение системы иммунитета.

§ 2.2. Моделирование ускоренного старения системы иммунитета при ВИЧ-инфекции.

§2.3. Обсуждение результатов.

Глава 3. Математическая модель оценки риска гибели от инфекционных заболеваний

§3.1. Блок-схема математической модели оценки риска гибели от инфекционных заболеваний в зависимости от возраста.

§ 3.2. Базовая модель инфекционного заболевания

§ 3.3. Моделирование зависимости скорости иммунного ответа от концентраций наивных лимфоцитов и клеток памяти и их репликативного потенциала

§ 3.4. Распределение уровня резистентности. Функция риска гибели в зависимости от тяжести заболевания

Глава 4. Моделирование возрастной динамики смертности от инфекционных заболеваний

§4.1. Моделирование возрастной динамики смертности от пневмонии в Австрии, Италии, Португалии, Великобритании, США и Японии

§ 4.2. Моделирование возрастной динамики смертности от пневмонии в России

§ 4.3. Моделирование векового тренда смертности от респираторных инфекций

§ 4.4. Обсуждение.

Актуальность проблемы. Количественный анализ и математическое моделирование старения системы иммунитета стали актуальными задачами науки в самом конце 20 века. Внимание к этому, на первый взгляд, достаточно узкому вопросу обусловлено несколькими причинами. Прежде всего, это произошло в результате открытия механизмов старения живых существ [1] и выявления принципиальной роли иммунитета как системы, в значительной мере определяющей скорость старения и гибели организма [30, 103]. Установлено, что старение иммунной системы является сложным процессом и происходит на нескольких иерархических уровнях: на уровне отдельных клеток - лимфоцитов, в ДНК которых сокращаются теломеры и снижается скорость деления в ответ на инфекцию [46], на уровне популяции лимфоцитов, в которой уменьшается количество наивных клеток и увеличивается количество клеток памяти, и на уровне всей иммунной системы, объем которой сокращается с возрастом. Снижение количества наивных лимфоцитов приводит к тому, что в пожилом возрасте иммунная система плохо защищает от "новых" инфекций, например, грипп более опасен для пожилых людей. Увеличение численности популяции клеток памяти обеспечивает эффективную защиту от "знакомых" патогенов, но с возрастом способность клеток памяти к делению снижается, поэтому организм становиться уязвимым и для таких патогенов. Кроме того, в старших возрастных группах происходит уменьшение общего количества клеток иммунной системы, что также ослабляет защиту от болезнетворных микроорганизмов. В результате, существенно снижается способность организма защищаться от патогенных микроорганизмов, что приводит к увеличению частоты и тяжести инфекционных заболеваний.

Исследования механизмов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний выявили значительную роль вирусных и бактериальных инфекций в развитии поражений сердца и сосудов [110]. Была выявлена статистическая связь между длиной теломер в лимфоцитах и риском гибели от сердечнососудистых заболеваний - более коротким теломерам, а следовательно и состарившейся иммунной системе сопутствует более высокая вероятность развития и тяжелого течения сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, старение иммунитета связано с основной причиной смертности в развитых странах.

Анализ данных по состоянию иммунитета у жителей Европы, достигших возраста 100 и более лет и сохранивших относительное здоровье, показал, что значительная часть иммунологических показателей у этих долгожителей соответствует норме для 50 лет [53]. Эти данные показывают, что старение системы иммунитета может проходить с разной скоростью. Результаты исследований на близнецах показывают, что примерно 75% вариации продолжительности жизни зависит от внешних факторов, оставшиеся 25% -от наследуемых характеристик [5]. Смертность от сердечно-сосудистых и инфекционных заболеваний зависит от состояния системы иммунитета, по-' этому можно предположить, что ее скорость старения в значительной мере определяется факторами внешней среды. Исследование механизмов этого влияния является актуальной задачей.

Установлен ряд факторов и заболеваний, увеличивающих скорость старения иммунитета. Это ВИЧ-инфекция, длительные и тяжелые заболевания, такие как хронический гепатит, аутоиммунные заболевания, хронические стрессы. Старение иммунитета ускоряется при онкологических заболеваниях и при воздействии тяжелых металлов.

Применение различных методов коррекции состояния иммунитета, включая пересадку стволовых клеток, активацию теломеразы - фермента, удлиняющего теломеры в лимфоцитах, введение гормонов тимуса, гормона роста, вакцинацию и антивирусную терапию, способно замедлить старение иммунитета. Однако реакция иммунитета на эти воздействия зависит от ряда факторов. Ведущими среди них являются процессы, связанные с поддержанием постоянного количества лимфоцитов в организме [55]. Это связано с тем, что проникновение в организм патогена вызывает иммунный ответ -размножение специфических лимфоцитов. После увеличения их численности на 5-6 порядков лимфоциты уничтожают патогены, оставшиеся лимфоциты погибают или трансформируются в клетки памяти. Емкость иммунной системы ограничена. Поэтому для сохранения новых клеток памяти необходима гибель части существующих клеток. Аналогичный эффект оказывают вакцинация и введение неспецифических иммуностимуляторов. Еще сильнее иммунную память ослабляет активная функция тимуса, так как образующиеся в нем наивные клетки вытесняют клетки памяти.

С биологической точки зрения критерием эффективности работы иммунной системы является обеспечение возможно более эффективной защиты от всего спектра патогенов, как регулярно встречающихся во внешней среде, так и новых. Можно предположить, что параметры иммунной системы, в том числе определяющие динамику ее старения, отобранные эволюцией в период формирования человека как вида в условиях короткой продолжительности жизни и отсутствия вирусных эпидемий, будут неадекватны в современных условиях. Поэтому не исключено, что их необходимо корректировать, но как и в каком направлении - неясно. Математическое моделирование является удобным инструментом анализа таких сложных процессов [2].

Известно, что старение различных подсистем иммунитета происходит с разной скоростью: наиболее рано старение проявляется в Т системе, значительно позже и в меньшей степени - в В системе иммунитета, а неспецифический иммунитет с возрастом усиливается, компенсируя ослабление Т системы иммунитета. Поэтому первоочередной интерес представляет исследование закономерностей старения Т системы иммунитета.

Таким образом, математическое моделирование процесса старения системы иммунитета, его влияния на заболеваемость и смертность, является актуальной задачей и имеет большое теоретическое и прикладное значение.

Цель работы — построение и исследование математической модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов; построение математической модели оценки риска гибели от инфекционных заболеваний и ее приложение для исследования факторов, определяющих возрастную динамику смертности.

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

1. Построение математической модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов.

2. Исследование влияния факторов внешней среды, заболеваний и генетически детерминированных параметров иммунной системы на скорость ее старения.

3. Построение математической модели оценки риска гибели от инфекционных заболеваний с учетом влияния возрастных изменений системы иммунитета и внешней среды.

Методика исследования. Для решения этих задач использовались методы теории дифференциальных уравнений, численные метода решения систем дифференциальных уравнений, численные методы оптимизации.

Использовались литературные экспериментальные данные и оригинальные демографические данные (временные ряды по смертности в Италии предоставлены проф. Г.Казелли).

Научная новизна. На основе современных представлений о физико-химических и биологических свойствах клеток иммунной системы, обоснована и исследована математическая модель возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов. С помощью этой модели описано явление ускоренного старения системы иммунитета при ВИЧ-инфекции. Впервые построена модель оценки риска гибели от инфекционных заболеваний. С помощью этой модели описаны демографические данные по смертности от пневмонии и респираторных инфекций. Впервые при описании популяционных данных по смертности использована модель конкретной системы организма, которая устанавливает связь между функцией физиологической системы организма, ее старением, и риском гибели в зависимости от действия факторов внешней среды и наследственности. Впервые на реальных демографических данных описано влияние явления отбора по противоинфекционной резистентности.

Теоретическая и практическая значимость. Построенная математическая модель и разработанные методы могут быть использованы:

1. Для изучения влияния факторов внешней среды на темп старения иммунной системы.

2. Для сравнительной оценки различных методов коррекции темпа старения иммунитета.

3. Для исследования связи физиологических процессов в организме и демографических показателей.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на семинарах Института вычислительной математики РАН, на международных конференциях "Trends in Nonlinear Analysis. Theory, Modeling and Computation" (Гейдельберг, Германия, 2000), "Вирусы и иммунитет - перспективные подходы" (Екатеринбург, 2003), "Математика. Компьютер. Образование" (Дубна, 2004), "Longevity, aging and degradation models in reliability, public health, medicine and biology" (Санкт-Петербург, 2004), на семинарах в Институте демографических исследований общества Макса Планка (Росток, Германия, 2002, 2003, 2004). По теме диссертации опубликовано 6 работ, их список приведен в конце диссертации.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав и заключения. Содержит 102 страницы машинописного текста, 20 рисунков, 8 таблиц. Список литературы включает 110 наименований.

Выводы. Таким образом в третьей главе исследована зависимость динамики иммунной защиты в пожилом возрасте от процессов старения тимуса, стволовой клетки и величины антигенной нагрузки. Построена построена математическая модель оценки риска гибели от инфекционных заболеваний в зависимости от возраста. Тип заболевания определяется структурой уравнений и значениями параметров модели инфекционного заболевания.

Заключение

В работе получены следующие основные результаты

1. Построена и исследована математическая модель возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов.

2. Исследована чувствительность процесса старения иммунитета к факторам внешней среды, инфекционным заболеваниям и вариации наследуемых параметров. Показано, что построенная модель позволяет описать явление ускорения старения Т системы иммунитета при ВИЧ-инфекции.

3. Построена и исследована математическая модель оценки риска гибели от инфекционных заболеваний. Эта модель применена для анализа данных по возрастной зависимости смертности от инфекционных заболеваний, что позволило определить роль внешних факторов и популя-ционной неоднородности в наблюдаемых демографических процессах.

Таким образом, создан новый подход для анализа возрастной зависимости смертности от инфекционных и других заболеваний, учитывающий базовые механизмы старения индивидов.

Публикации по теме диссертации

1. А.С. Каркач, Т.Е. Санникова, А.А. Романюха Математическое моделирование адаптации иммунной системы. Энергетическая цена приспособленности // Вычислительная математика и математическое моделирование: труды международной конференции. Под. ред. В.П. Дымни-кова. М.: ИВМ РАН, 2000. С. 160-188.

2. Т.Е. Sannikova, А.А. Romanyukha Mathematical modeling of the Immune System Adaptation Process // "Trends in Nonlinear Analysis. Theory, Modeling and Computation". Heidelberg, 2000. P. 142-144.

3. Т.Е. Санникова, Г.И. Марчук, А.А. Романюха, А.И. Яшин Старение системы иммунитета и динамика смертности. Анализ роли антигенной нагрузки // Успехи геронтологии. 2003. Вып. 12. С. 91-98.

4. Т.Е. Санникова Моделирование старения иммунитета и возрастной зависимости смертности от респираторных инфекций. Роль гетерогенности по характеристикам иммунитета // Тезисы конференции "Математика. Компьютер. Образование", под ред. Г.Ю. Ризниченко. М.: РХД, 2004. С. 229.

5. Т.Е. Sannikova, S.G. Rudtiev, A.A. Romanyukha, A.I. Yashin Immune system aging may be affected by HIV infection: mathematical model of immunosenescence // Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modeling. 2004. V. 19, N 4, P. 315-329.

6. Т.Е. Sannikova, A.A. Romanyukha, A.I. Yashin Immunosenescence and its influence on mortality due to respiratory infections // Works of the international conference "Longevity, aging and degradation models in reliability, public health, medicine and biology", ed. by V. Antonov et al. St.Peterburg State Politechnical University, 2004. P. 256-262.

1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003.

2. Анисимов В.Н., Соловьев М. В. Эволюция концепций в геронтологии. СПб: Эскулап, 1999.

3. Биология старения, под ред. П.Г. Костюк и др. Л.: Наука, 1982. (Руководство по физиологии).

4. Ильин В.А., Поздняк Э.Г. Основы математического анлиза. М.: Наука, 1965.

5. Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни(2-е изд.). М.: Наука, 1991.

6. Иммунологические аспекты инфекционных заболеваний, под ред. Дик Д. М.: Медицина, 1982.

7. Кольтовер В. Теория надежности, супероксидные радикалы и старение. // Успехи современной биологии. 1983. No. 96. С. 85-100.

8. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. М.: Наука, 1980.

9. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты. М.: Наука, 1991.

10. Марчук Г.И., Бербенцова Э.П. Острые пневмонии: иммунология, оценка тяжести, клиника, лечение. М., Наука, 1989.

11. Марчук Г.И., Петров Р.В. Математическая модель противовирусного иммунного ответа. Препринт / ОВМ АН СССР. М., 1981. No. 10.

12. Милле Ф., Школьников В.М., Эртриш В., Валлен Ж. Современные тенденции смертности по причинам смерти в России 1965-1994. Москва-Париж, 1996. http://www.demoscope.ru/weekly/knigi/shkol/shkol.html

13. Михальский А.И. Методы анализа гетерогенных струкур и популяций. М.: ИПУ, 2002.

14. Новосельцев В.Н., Новосельцева Ж.А., Яшин А.И. Старение насекомых. П.Гомеостатическая модель // Успехи геронтологии. 2000. No. 4. С. 132-140.

15. Немцов А.В., Школьников В.М. Потери в связи с алкогольной смертностью в России в 1980-х 1990-х годах. // Новости науки и техн. Сер. Мед. Вып. Алкогольная болезнь / ВИНИТИ. 1999. No. 5. С. 12-15.

16. Оловников A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе поли-нуклеотидов. // Докл. Акад. Наук, 1971, Т. 201, С. 1496-1499.

17. Понтрягин J1.C. Обыкновенные дифференциальные уравнения. М.: Наука, 1974.

18. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир, 2000.

19. Романюха А.А. Математическая модель вирусного гепатита В. Анализ данных. Построение блочной модели. Препринт / ОВМ АН СССР. М., 1986. No. 115.

20. Романюха А.А., Бочаров Г.И. Построение начального приближения для решения задачи идентификации коэффициентов математической модели противовирусного иммунного ответа. Препринт / ОВМ АН СССР. М., 1987. No. 160.

21. Романюха А.А., Яшин А.И. Математическая модель возрастных изменений в популяции периферических Т-лимфоцитов. // Успехи геронтологии. 2001. Вып. 8. С. 58-69.

22. Санникова Т.Е., Марчук Г.И., Романюха А.А., Яшин А.И. Старение системы иммунитета и динамика смертности. Анализ роли антигенной нагрузки. // Успехи геронтологии. 2003. Вып. 12. С. 91-98.

23. Сапин М.Р., Этинген JI.E. Иммунная система человека. М.: Медицина, 1996.

24. Сидоров И.А., Романюха А.А. Математическая модель процесса пролиферации Т лимфоцитов. Анализ данных. Препринт / ОВМ АН СССР. М„ 1988. No. 196.

25. Трифонов А.Г. Optimization Toolbox 2.2. Руководство пользователя. http://www.matlab.ru/optimiz/bookl/index.asp

26. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Экспериментальные пути продления жизни. JI.: Наука, 1988.

27. Arstila Т.P., Casrouge A., Baron V.T. et al. A direct estimate of the human a/3 T cell receptor diversity. Science. 1999. Vol. 286. P. 958-961.

28. Aspinall R. Longevity and the immune response. Biogerontol. 2000. Vol. 1. P. 273-278.

29. Barbi E., Caselli G. Italian mortality data by regions and causes of death. 1999. http://www.demogr.mpg.de

30. Bell G.I. Mathematical model of clonal selection and antibody production. J. Theor. Biol. 1970 Vol. 29(2). P. 191-232.

31. Bell G.I. Mathematical model of clonal selection and antibody production. Nature. 1970. Vol. 228(273). P. 739-744.

32. Bell G.I. Mathematical model of clonal selection and antibody production1.. J. Theor. Biol. 1971. Vol. 33(2) P. 339-378.

33. Bell G.I. Mathematical model of clonal selection and antibody production.

34. I. The cellular basis of immunological paralysis. J. Theor. Biol. 1971. Vol. 33(2). P. 378-398.

35. Bell G.I., DeLisi C.P. Antigen binding to receptors on immunocompetent cells. I. Simple models and interpretation of experiments. Cell Immunol. 1974 Vol. 10(3). P. 415-431.

36. Bestilny L.J., Gill M.J., Mody C.H., Ryabowol K.T., Accelerated replicative senescence of the peripheral immune system induced by HIV infection. AIDS. 2000. Vol. 14, P. 771-780.

37. Bocharov G.A., Romanyukha A.A. Mathematical model of antiviral immune response. III. Influenza A virus infection. J. Theor. Biol. 1994. Vol. 151(1), P. 1-40.

38. Bordin P., Da Col G., Peruzzo P. et al. Causes of death and clinical diagnostic errors in extreme aged hospitalized people: a retrospective clinical-necropsy survey. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 1999. Vol. 54. P. M554-559.

39. Cawthon R.M., Smith K.R., O'Brien E. et al. Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older. Lancet. 2003. Vol 361. P. 393-395.

40. De Boer R.J., Perelson A.S. Size and connectivity as emergent properties of a developing immune network. J. Theor. Biol. 1991. Vol. 149, P. 381-424.

41. De Boer R.J. Mathematical model of human CD4+ T-cell population kinetics. The Netherlands Journal of Medicine. 2002. Vol. 60(7). P. 17-26.

42. Di Stefano III J.J. The modeling methodology forum: an expanded department. Additional guidelines. Amer. J. Physiol. 1984. Vol. 1.

43. Dolejs J., Kozak T. Postnatal mortality from pneumonia. Mech. Ageing Dev. 2000. Vol. 114, P. 15-20.

44. Douek D.C., Koup R.A. Evidence for thymic function in the elderly. Vaccine. 2000. Vol. 18. P. 1638-1641.

45. Effros R.B. Replicative senescence in the immune system: impact of the Hayflick limit on T cell function in the elderly. Am. J. Hum. Gen. 1998. Vol. 62. P. 1003-1007.

46. Effros R.B. Long-term immunological memory against viruses. Mech. Ageing Dev. 2000. Vol. 121 P. 161-171.

47. Fagnoni F.F., Vescovini R., Passeri G. et al. Shortage of circulating naive CD8+ T cells provides new insights on immunodeficiency in aging. Blood. 2000. Vol. 95. P. 2860-2868.

48. Fauci A.S. The human immunodeficiency virus: infectivity and mechanisms of pathogenesis. Science. 1988. Vol. 239. P. 617-622.

49. Fauci A.S. Multifactorial nature of human immunodeficiency virus disease: implications for therapy. Science. 1993 Vol. 262. P. 1011-1018.

50. Fauci A.S., Pantaleo G., Stanley S., Weissman D. Immunopathogenic mechanisms of HIV infection. Ann. Intern. Med. 1996. Vol. 124. P. 654663.

51. Franceschi С., Bonafe M., Valensin S. Human immunosenescence: the prevailing of innate immunity, the failing of clonotypic immunity, and the filling of immunological space. Vaccine. 2000. Vol. 18. P. 1717-1720.

52. Franceschi C., Monti, D., Sansoni P. et al. The immunology of exceptional individuals: the lesson of centenarians. Immunology Today. 1995. Vol. 16, P. 12-16.

53. Franceschi C., Valensin S., Fagnoni F. et al. Biomarkers of immunosenescence within an evolutionary perspective: the challenge of heterogeneity and the role of antigenic load. Exp. Gerontol. 1999. Vol. 34. P. 911-921.

54. Freitas A.A., Rocha B. Population biology of lymphocytes: the flight for survival. Annu. Rev. Immunol. 2000. Vol. 18, P. 83-111.

55. Harman D. Extending functional life span. Exp. Gerontol. 1998. Vol. 33. P. 95-112.

56. Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains. Exp. Cell Res. 1965. Vol. 37. P. 614-636.

57. Haynes B.F., Markert M.L., Sempowski G.D. et al. The role of the thymus in immune reconstitution in aging, bone marrow transplantation, and HIV-1 infection. Annu. Rev. Immunol. 2000. Vol. 18,P. 529-560.

58. Hellerstein M., Hanley M.B., Cesar D. et al. Directly measured kinetics of circulating T lymphocytes in normal and HIV- I infected humans. Nat. Med. 1999. Vol. 5. P. 83-89.

59. Hoffmann G.W. A theory of regulation and self non-self discrimination in an immune network. Eur. J. Immunol. 1975. Vol. 5. P. 638-647.

60. Hug A., Korporal M., Schroder I. et al. J. Immunol. 2003. Vol. 170, P. 432-437.

61. Jerne N.K. Towards a network theory of the immune system. Ann. Immunol. 1974. Vol. 125(C), P. 373-389.

62. Kaufman M., Andris F., Leo O. A model for antigen-induced T cell unresponsiveness based on autophosphorylative protein tyrosine kinase activity. Int. Immunol. 1996. Vol. 8 P. 613-624.

63. Koetz K., Bryl E., Spickschen K. et al. T cell homeostasis in patients with rheumatoid arthritis. PNAS. 2000. Vol. 97. P. 9203-9208.

64. Kunitz S.J. Speculation on the European mortality decline. The Economic History Review. 1983. Vol. 36. P. 349-364.

65. LaCroix A.Z., Lipson S., Miles T.P., White L. Prospective study of pneumonia hospitalizations and mortality of US older people: the role of chronic conditions, health behaviors, nutritional status. Public. Health Rep. 1989. Vol. 104. P. 350-360.

66. Leon D.A., Chenet L., Shkolnikov V. et al. Huge variation in Russian mortallity rates 1984-94: artefact, alcohol, or what? Lancet, 1997. Vol. 350(9). P. 383-388.

67. Leon K., Perez R., Lage A., Carneiro J. Modelling T-cellmediated suppression dependent on interactions in multicellular conjugates. J. Theor. Biol. 2000. Vol. 207, P. 231-254.

68. Leon K., Perez R., Lage A., Carneiro J. Three-cell interactions in T cell-mediated suppression? A mathematical analysis of its quantitative implications. J. Immunol. 2001. Vol. 166, P. 5356-5365

69. Leon K., Lage A., Carneiro, J. Tolerance and immunity in a mathematical model of T-cell mediated suppression. J. Theor. Biol. 2003. Vol. 225, P. 107-126

70. Lipsky В.A., Boyko E.J., Inui T.S., Koepsell T.D. Risk factors for acquiring pneumococcal infections. Arch. Intern. Med. 1986. Vol. 146. P. 2179-2185.

71. Luciani F., Turchetti G., Franceschi C., Valensin S. A mathematical model for the immunosenescence. Riv. Biol. 2001. Vol. 94(2). P. 305-318.

72. Luciani F., Valensin S., Vescovini R. et al. A stochastic model for CD8(+)T cell dynamics in human immunosenescence: implications for survival and longevity. J. Theor. Biol. 2001. Vol. 213(4) P. 587-597.

73. Manton K.G., Yashin A.I. Mechanisms of aging and mortality. 2000. Odense: Odense University Press.

74. Marchuk G.I., Petrov R.V., Romanyukha A.A., Bocharov G.A. Mathematical model of antiviral immune response. I. Data analysis, generalized picture construction and parameters evaluation for Hepatitis B. J. Theor. Biol. 1991. Vol. 151(1), P. 1-40.

75. Marchuk G.I., Romanyukha A.A., Bocharov G.A. Mathematical model of antiviral immune response. II. Parameters identification for acute viral Hepatitis B. J. Theor. Biol. 1991. Vol. 151(1), P. 41-70.

76. Meyer K.C. The role of immunity in susceptibility to respiratory infection in the aging lung. Respiration Physiology. 2001. Vol. 128. P. 23-31.

77. Novoseltsev V., Arking R., Novoseltseva J., Yashin A. Evolutionary optimality applied to drosophila experiments: hypothesis of constrained reproductive efficiency. Evolution. 2002. Vol. 56. P. 1136-1149.

78. Novoseltsev V., Carey J., Liedo P. et al. Anticipation of oxidative damage decelerates aging in virgin female medflies: a hypothesis tested by statistical modeling. Exp. Gerontol. 2000. Vol. 35. P. 971-987.

79. Pantaleo G., Graziosi C., Fauci A.S. New concepts in the immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection. N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 328. P. 327-335.

80. Perelson A.S. Immune network theory. Immunol. Rev. 1989. Vol. 110. P. 5-36.

81. Permar S.R., Moss W.J., Ryon J.J. et al. Increase thymic output during acute measles virus infection. J. Virol. 2003. Vol. 77. P. 7872-7879.

82. Pinner R.W., Teutsch S.M., Simonsen L. et al. Trends in infectious mortality in the United States. JAMA. 1996. Vol. 275. P. 189-193.

83. Posnett D.N., Sinha В., Kabak S. et al. Populations of T cells in normal elderly humans the T cell equivalent to benign monoclonal gammopathy J. Exp. Med. 1994. Vol. 179. P. 609-618.

84. Richter P.H. A network theory of the immune system. Eur. J. Immunol. 1975. Vol. 5. P. 350-354.

85. Romanyukha A.A., Yashin A.I. Age related changes in population of peripheral T-cells: towards a model of immunosenescence. Mech. Ageing Dev. 2003. Vol. 124 P. 433-443.

86. Rufer N., Brummendorf Т.Н., Kolvraa S. et al. Telomere fluorescence measurements in granulocytes and T lymphocyte subsets point to high turnover of hematopoietic stem cells and memory T cells in early childhood. J. Exp. Med. 1999. Vol. 190. P. 157-167.

87. Sacher G., Trucco E. The stochastic theory of mortality. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1962. Vol. 96. P. 985-1007.

88. Segel L.A., Perelson A.S. Shape space: an approach to the evaluation of cross-reactivity effects, stability and controlability in the immune system. Immunol. Lett. 1989. Vol. 22, P. 91-99.

89. Sehl M.E. Senescence, frailty and mortality: mathematical models of aging. Med. Health R. I. 2001. Vol. 84(11). P. 360-364.

90. Selgrade M.K. Air pollution and respiratory disease: extrapolating from animal models to human health effects. Immunopharmacology. 2000. Vol. 48. P. 319-324.

91. Shkolnikov V., Cornia G.A., Leon D.A., Mesle F. Causes of the Russian Mortality Crisis: Evidence and Interpretations. World Development. 1998. Vol.26(6), P. 1995-2011.

92. Shkolnikov V., McKee M., Leon D.A. Changes in life expectancy in Russia in the mid-1990s. Lancet. 2001. Vol. 357. P. 917-921

93. Sidorov I.A., Romanyukha A.A. Mathematical modelling of T-Cell proliferation. Math. Biosci. 1993. Vol. 115. P. 187-232.

94. Strehler B.L., Mildvan A.S. General theory of mortality and aging. Science. 1960. Vol. 132. P. 14-21.

95. Strehler B.L. Time, cells, and aging (2nd ed.). 1977. New York: Academic Press.

96. Vaupel J.W., Manton K.G., Stallard E. The impact of heterogeneity in individual frailty on the dynamics of mortality. Demography. 1979. Vol. 16. P. 439-454.

97. Vaupel J.W., Carey J.R., Christensen K. et al. Biodemographic trajectories of longevity. Science. 1998. Vol. 280. P. 855-860.

98. Vaupel J.W., Yashin A.I. Heterogeneity's ruses: some surprising effects of selection on population dynamics. Am. Stat. 1985. Vol. 39(3). P. 176-185.

99. Wallace R.G. Projecting the impact of HAART on the evolution of HIV's life history. Ecol. Modell. 2004. Vol. 176. P. 227-253.

100. Wagner U.G., Koetz К., Weyand C.M., Goronzy J.J. Perturbation of the T cell repertoire in rheumatoid arthritis. PNAS. 1998. Vol. 95. P. 1444714452.

101. Weisbuch G., De Boer R.J., Perelson A.S. Localized memories in idiotypic networks. J. Theor. Biol. 1990. Vol. 146. P. 483-499.

102. Wick G., Jansen-Durr P., Berger P. et al. Diseases of ageing. Vaccine. 2000. Vol. 18. P. 1567-1583.

103. Wu K., Higashi N., Hansen E.R. et al. Telomerase activity is increased and telomere length shortened in T cells from blood of patients with atopic dermatitis and psoriasis. J. Immunol. 2000. Vol. 165, P. 4742-4747.105. www3.who.int/whosis/

104. Yashin A.I., De Benedictis G., Vaupel J.W. et al. Genes and longevity: lessons from centenarian studies. J. Geront. Bio. Sci. Vol. 55A(6), P. B319-B328.

105. Yashin A.I., Begun A.S., Boiko S.I. et al. New age pattern of survival improvement in Sweden: Does it characterize changes in individual aging? Mech. Age Dev. 2002. Vol. 123. P. 637-647.

106. Yashin A.I., Begun A.S., Boiko S.I. et al. The new trends in survival improvement require a revision of traditional gerontological concept. Exp. Gerontol. 2001. Vol. 37. P. 157-167.

107. Ye P., Kirschner D.E. Reevaluation of T cell receptor excision circles as a measure of huma recent thymic emigrants. J. Immunol. 2002. Vol. 169, P. 4968-4979.

108. Zhu J., Quyyumi A.A., Norman J.E. et al. Effects of total pathogen burden on coronary artery disease risk and C-reactive protein levels. Am. J. Cardiol. 2000. Vol. 85. P. 140-146.