автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.09, диссертация на тему:Математическа модель водно-осмотического состояния организма больного с почечной недостаточностью для оптимизации индивидуального режима гемодиализа

о Л VV.ii

На правах рукописи удк 61б.61-008.64-03:616.61-78]:001.891.573

ОРЛОВА Елена Викторовна

математическая модель водно-осмотического состояния

организма больного с почечной недостаточностью для оптимизации индивидуального режима гемодиализа

05.13.09 - Управление в биологических и медицинских системах

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1997 г.

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте уро логии МЗ РФ.

Научные руководители: доктор медицинских наук Поповкин Н.Н

доктор медицинских наук Синюхин В.Н.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Баева Л.Б. доктор биологических наук, профессор Новосельцев В.Н

Ведущая организация: Московский медицинский стоматологичес кий институт им.Н. А. Семашко

Защита состоится "_" _ 1997 г. в _ часов н

заседании Специализированного Ученого Совета К 084.14.04 пр Российском Государственном медицинском университете по адре су: 117437, Москва, ул.Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ МЗ РФ.

Автореферат разослан "_" _ 1997 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор

Банин В.А

Актуальность работы.

Гемодиализ (ГД) широко используется при лечении почечной недостаточности. Однако, планирование и проведение диализной терапии конкретному больному в значительной степени осуществляется еще на эмпирической основе. Во время процедуры по-прежнему приходится сталкиваться с такими явлениями и осложнениями как: головная боль, тошнота, рвота, усталость, ги-потензия и даже тяжелые мышечные судороги.

Эта характерная группа симптомов, обозначаемая термином "неравновесный синдром", возникает вследствие более быстрого выведения осмотически активных веществ из внеклеточного пространства, чем из внутриклеточного, что приводит к образованию осмотического градиента и движению воды в клетки (Kennedy А.С. et al.. 1963). Из-за отсутствия надежных методов измерения водных пространств организма, особенно во время процедуры ГД, чрезвычайно трудно на практике оценить степень и характер объемных изменений. Поэтому, представилось логичным построить математическую модель, дающую возможность прогнозировать объемные изменения, возникающие в процессе ГД и изучать влияние на них различных скоростей выведения наиболее важных осмотически активных веществ.

Впервые математическая модель для описания ГД была предложена более трех десятилетий назад (Wolf A.V. et al, 1951). Несмотря на это, исследования в данном направлении продолжаются до настоящего времени.

Большинство-моделей (Lee С. J. et al., 1987; Keshavlah P.R. etal., 1988; PalloneT.L. et al., 1989; Petltclerc T.. et al.. 1989; Buur T. etal.. 1990; Mann H.. etal.. 1990; Flanlgan M.J. etal., 1991; Evans J.H. etal.. 1992; Abramson F. et al.. 1994;) рассматривали транспорт отдельных веществ между пространствами организма, но не учитывали перераспределение воды между ними. Они также не учитывали влияние ультрафильтрации.

По мнению современных специалистов (Gotch F. etal., 1990; Mann H. et al.. 1990; Maduell F. et al.. 1994) проблема нарушения водно-осмотического равновесия в процессе диализа, особенно при высоких диализных скоростях, относится к первостепенным. Математическая модель, описывающая эти явления.

могла бы быть полезной как для оптимизации процедуры ГД, так и для углубления представлений о физико-химических закономерностях, определяющих распределение жидкости в организме.' Такая модель в дальнейшем позволила бы прогнозировать изменение концентраций различных веществ во время ГД, как эндогенного происхождения, так и вводимых извне. Это особенно актуально для моделирования поведения веществ, имеющих малый объем распределения.

Цель работы. Разработать математическую модель, адекватно описывающую водно-осмотическое состояние организма больного на протяжении гемодиализа, позволяющую оптимизировать режимы его проведения и предотвращать возникновение "синдрома неравновесия".

Задачи.

1. Построить и теоретически обосновать камерную модель перераспределения воды и наиболее важных осмотически активных веществ (мочевины, -натрия и калия) в процессе ГД.

2. Осуществить математическое описание модели с помощью системы дифференциальных уравнений.

3. Для проверки правильности математической модели исследовать зависимость переменных модели от входящих в нее параметров.

4. Оценить адекватность математической модели на фактических данных.

5. Показать возможность оптимизации гемодиализной процедуры с помощью разработанной математической модели.

Научная новизна исследований.

Создана математическая кинетическая модель, позволяющая оценить изменение клеточного и внеклеточного объемов у больного во время процедуры ГД:

Модель позволяет учитывать важные индивидуальные показатели больного. Дифференциальные уравнения, представляющие математическую модель, содержат идентифицируемые для каждого конкретного больного параметры, характеризующие проницаемость клеточных мембран. Идентифицируемыми величинами также являются общий водный объем организма и отношение внеклеточного объема к общему объему в момент начала диализа. Впервые для определения общего объема жидкости организма применена проце-

дура идентификации на основании разработанной двухкамерной математической модели, а общепринятая методика, основывающаяся на однокамерном представлении кинетики мочевины была использовалась лишь для предварительной и ориентировочной оценки.

Модель, в отличие от ранее предложенных, не учитывающих объемные изменения, позволяет более точно описать кинетику основных осмотически активных веществ - мочевины, натрия и калия, концентрации которых сами по себе являются важными, контролируемыми во время диализа величинами. Для повышения точности расчета потоков этих веществ через диализную мембрану и их диализных клиренсов использовались характеристики диализной жидкости.

Предложены алгоритмы оптимизации концентраций натрия в диализной жидкости с целью предотвращения осложнений, связанных с нарушением осмотического равновесия во время ГД процедуры.

Практическая значимость.

Созданная математическая модель дает возможность подбирать больному индивидуальный режим диализа и тем самым оптимизировать лечение уже при первых диализных процедурах. Она позволяет найти компромисс между стремлением вывести как можно больше накопившихся в организме продуктов обмена веществ и не допустить резкого изменения объемов клеточного и внеклеточного пространств, то есть избежать возможных осложнений.

С помощью модели можно вычислять оптимальный концентрационный профиль натрия в диализной жидкости для уменьшения потерь воды из внеклеточного пространства.

В отличие от известных математических моделей, предлагаемая позволяет с большей точностью оценить кинетику мочевины, калия и натрия.

Построенная модель может применяться для моделирования кинетики различных веществ с малым объемом распределения.

Положения, выносимые на защиту.

1. Созданная математическая модель позволяет оценить объемные изменения, возникающие в организме больного во время гемодиализа и описать кинетику наиболее важных осмотически-активных веществ (мочевины, натрия, калия) в зависимости

от параметров диализной процедуры: объемных скоростей крови, диализата, ультрафильтрации, концентрации натрия в диализате.

2. Предложенная модель позволяет оптимизировать концентрацию натрия в диализате в течение процедуры ГД с целью использования его осмотического градиента для противодействия градиенту мочевины, возникающему между внутриклеточным и внеклеточным пространствами. Для этого в.систему уравнений модели нужно дополнительно ввести еще одно уравнение, представляющее конкретную функцию изменения внеклеточного содержания натрия (или натрия и калия) в процессе ГД, такую, которая бы задавала внеклеточные концентрации, обеспечивающие минимальный ток воды во внутриклеточное пространство.

3. Широко применяемая методика определения общего объема жидкости организма на основании однокамерного представления кинетики мочевины при обычных диализных скоростях (скорость крови 200-300 мл/мин, диализата 500 мл/мин) дает завышенные результаты. При быстром выведении веществ, когда значения диализных клиренсов имеют один порядок со значениями межкамерных клиренсов, кинетика мочевины не соответствует однокамерным представлениям.

4. При вычислении потоков веществ через диализную мембрану предпочтение следует отдавать показателям диализной жидкости, поскольку неоднородности крови (из-за наличия в ней клеточных элементов и белковых структур) затрудняет определение скорости кровотока для исследуемого вещества и возможно появление ошибок в вычислениях.

5. Максимальный концентрационный градиент мочевины между внутриклеточным и внеклеточным пространствами организма приходится на интервал между 30й и 45й минутами диализной процедуры.

6. Предложенная математическая модель позволяет обнаружить регургитацию крови из приводящей иглы в отводящую.

Внедрение. Результаты диссертации используются при проведении диализной терапии больным ХПН. находящимся на лечении в НИИ урологии МЗ РФ и Городской клинической урологической больнице N 47 г.Москвы.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на: Всероссийс-

кой научно-практической конференции "Информатизация здравоохранения России" (Ижевск, март, 1995); заседании Координационного Совета НИИ урологии МЗ РФ (декабрь, 1996); совместном заседании кафедры медицинской и биологической кибернетики и проблемной научно-исследовательской лаборатории по разработке медицинских информационных систем РГМУ (февраль, 1997).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Связь с планом научных исследований. Работа выполнена по плану НИР НИИ урологии МЗ РФ, номер государственной регистрации 01.9.30 006069.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, - 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 118 источников. Работа иллюстрирована 25 рисунками и 3 таблицами.

Содержание работы

Методические особенности, материал и методы исследования.

Можно выделить 4 основные этапа работы:

1. Первый -этап заключался в теоретическом обосновании и схематическом представлении модели с помощью системы камер, а затем написании собственно математической модели в виде системы нелинейных дифференциальных уравнений в соответствии с законом сохранения вещества. В качестве основных звеньев модели были выделены: система водных пространств организма (внеклеточного и внутриклеточного) и система наиболее важных осмотически активных веществ, в которую были включены мочевина, натрий и калий.

2. После представления модели в виде системы дифференциальных уравнений была математически исследована правильность ее построения, а именно: чувствительность переменных модели к изменению входящих в нее параметров. Система уравнений реша-'лась путем численного интегрирования: четырехшаговым методом Рунге-Кутта. Результаты исследования чувствительности модели были представлены в графическом виде.

3. Следующим этапом явилась практическая проверка модели с помощью клинических данных. Практическая часть работы выполнена на базе отделений гемодиализа НИИ урологии МЗ РФ.

4. На заключительным этапе работы были рассмотрены некоторые пути оптимизации лечения ГД с помощью построенной математической модели.

Для проверки кинетических моделей, подобных представленной в настоящей работе, обычно считается достаточным провести 2-10 клинических исследований (Abbrecht P.H.. Prodany N.W.. 1971; Popovlch R.P. etal., 1975; Klmura G. etal., 1983). Для решения этой задачи было исследовано 8 диализных процедур у 7 больных с хронической почечной недостаточностью в возрасте от 25 до 63 лет. находящихся на програмном гемодиализе (6 мужчин и 1 женщина).

На рисунке 1 в качестве примера приводится регистрационная карта одного из больных, заполняемая при проведении и исследовании диализной процедуры.

Из вносимых в карту величин все являются измеряемыми, кроме диализного клиренса мочевины и диализного клиренса (ди-ализанса) натрия и калия, которые на протяжении сеанса ГД вычислялись несколько раз по показателям диализата и для контроля - по показателям крови. В регистрационной карте больного приводятся средние значения этих величин. Указанные величины гематокрита - также средние за диализ. Значения скорости крови и гематокрита в расчетах не участвовали, и приводятся в качестве справки, поскольку от них зависят диализные клиренсы.

Для определения диализных клиренсов сначала отбирались пробы на выходе из диализатора, ' а затем на входе, потому что первоначальный забор проб на входе может отразиться на концентрациях веществ в пробах на выходе (Sargent J.A., Gotch F.А., 1989). Забор проб креви и диализата осуществлялся- не раньше, чем через 30 минут после начала диализа. Это связано с тем, что градиент между концентрациями рассматриваемых веществ в плазме крови на входе в диализатор и их концентрациями в плазме и в диализате на выходе 'в начале сеанса ГД быстро меняется, что может привести к появлению ошибки в расчетах оцениваемых величин из-за неодномоментного взятия проб на

Рис.1 Регистрационная карта проведения процедуры ГД исследуемому больному Больной М.. 47 лет. и. б. N17/94. Тип диализатора F6. Остаточный почечный клиренс 0 мл/мин.

Вес больного до диализа 64.5 кг.

Время диализа 240 мин.

Скорость крови 0.240 л/мин.

Скорость диализата 0.500 л/мин.

Скорость ультрафильтрации 0.0083 л/мин.

Активная концентрация натрия в диализате 134.2 ммоль/л.

Активная концентрация калия в диализате 2.1 ммоль/л.

Гематокрит 33%.

Диализный клиренс мочевины (диффузионная компонента) 0.185 л/мин.

Диализный клиренс натрия и калия (диффузионная компонента) 0.148 л/мин.

Динамика концентрации мочевины и суммарной концентрации натрия и калия в плазме крови во время диализа

Время от начала диализа (мин) Мочевина (ммоль/л) Натрий + калий (ммоль/л)

0 19.63 148.9

9 17.47 148.6

18 17.02 146.8

35 15.51 146.7

55* 14.01 146.3

79 13.18 145.7

108* 12.08 144.1

134 11.37 143.5

165* 10.45 143.6

181 9.58 142.4

214* 8.25 141.6

240 6.93 141.1

Концентрация мочевины через 1 час после диализа 7.79 ммоль/л. Концентрация мочевины в начале следующего диализа 20.08 ммоль/л.

Привес за междиализный период 2.1 кг. Время между диализами 48 часов.

входе и выходе.

Концентрации исследуемых веществ измеряли с произвольными (по возможности равномерными) интервалами на протяжении всей диализной процедуры. Время взятия проб указывалось с точностью до минуты. Анализ концентраций мочевины проводился автоматическим методом на приборе "TDX" (Abbott-Laboratories. США). Активная концентрация натрия и калия измерялась на ио-нометре "Ionometer EF" (Fresenius. Германия).

Для каждого больного проводилась процедура идентификации неизвестных параметров модели (межкамерного клиренса воды и межкамерного клиренса мочевины) и неизвестных начальных условий (общего водного объема организма и отношения внеклеточного объема к общему общему) с помощью метода наименьших квадратов. Предварительно общий водный объем организма оценивался с помощью однокамерной модели кинетики мочевины.

После того как модель была идентифицирована для конкретного больного, ее адекватность, т.е. соответствие фактическим данным, оценивалась с помощью графиков, отображающих моделируемую и реальную динамику внеклеточных концентраций исследуемых осмотически-активных веществ в процессе ГД. На отдельных графиках отображались относительные ошибки моделируемых внеклеточных концентраций. Результаты прогнозирования внутриклеточных концентраций и динамики изменения внутриклеточного и внеклеточного объемов во время диализа также представлялись в работе в графическом виде.

Соответствие разработанной модели и фактических данных позволило рекомендовать ее для практического применения с целью выбора оптимального режима ГД процедуры. Для демонстрации прикладных возможностей математической модели было решено несколько конкретных задач по оптимизации концентраций натрия в диализате в течение процедуры ГД с целью предотвращения осложнений.

Теоретическая формулировка модели и ее математическое описание.

Настоящая работа была начата с теоретической разработки модели, описывающей водно-осмотическое состояние организма больного во время диализа.

В наиболее общем виде осмотическое равновесие можно представить с помощью двухкамерной системы, включающей внутриклеточную и внеклеточную воду. Равновесие между камерами обеспечивается высокой водной проницаемостью клеточных мембран. При равновесии в системе общее осмотическое давление внеклеточной и внутриклеточной жидкости одинаково, и поток воды через клеточные мембраны отсутствует. Какое-либо изменение содержания осмотически активных веществ в одной из камер вызывает водный поток, который будет существовать до тех пор. пока осмолярность в камерах снова не выравняется (Клар С.. 1986).

Вследствие пассивной природы водного потока между внутриклеточным и внеклеточным пространствами, объем каждой камеры определяется относительным содержанием в ней осмотически активных веществ и общим количеством воды, распределенным между камерами.

Таким образом, в модели логично выделить две основные взаимодействующие системы: 1) систему воды организма и 2) систему осмотически активных веществ. Рассмотрим каждую из этих систем.

Система воды, показанная на рисунке 2 а), состоит из двух камер, представляющих внутриклеточную и внеклеточную воду. Из внеклеточного пространства вода удаляется через диализатор со скоростью Ор благодаря ультрафильтрации. Движение воды между внутриклеточным и внеклеточным пространствами зависит от соотношения осмотически активных веществ в пространствах. а точнее от создаваемых ими осмолярностей (01 н 0Е). Более высокие концентрации осмотически активных веществ во внеклеточной жидкости вызывают движение воды из клеток. Наоборот, более высокие их концентрации во внутриклеточной жидкости заставляют воду двигаться из внеклеточного пространства в клетки. Проницаемость клеточных мембран для воды, характеризуется межкамерным клиренсом К .

Система осмотически активных веществ состоит из электролитов и неэлектролитов. Из электролитов подавляющая часть осмотической активности определяется внеклеточным натрием н знутриклеточным калием, из неэлектролитов - мочевиной.

Мочевина. Быстрое выведение мочевины из кровяного русла

Рис.2 Схематическое описание модели

а) вода организма

к *ог

V,

Е

К *0.

б) мочевина

V *с V *с„„

I 1)1 <______ Е ЦЕ

к *с..

J + к *С

__и___и с

в) натрий, калий

V *С

I I

V *с

Е Е

"

УЕ -°1 " 0Е "

КГ " -

СиГ

с -

кк -

Ки "

сх -

СЕ "

J -

объем внутриклеточной.воды (л);

объем внеклеточной воды (л);

внутриклеточная осмолярность (мосм/л);

внеклеточная осмолярность (мосм/л):

межкамерный клиренс воды (л2/мин*мосм);

скорость ультрафильтрации (л/мин);

внутриклеточная концентрация мочевины (ммоль/л);

внеклеточная концентрация мочевины (ммоль/л);

скорость генерации мочевины (ммоль/мин);

поток мочевины через диализную мембрану (ммоль/мин);

остаточный почечный клиренс мочевины (л/мин);

межкамерный клиренс мочевины (л/мин);

суммарная внутриклеточная концентрация натрия и калия

(ммоль/л);

суммарная внеклеточная концентрация натрия и калия (ммоль/л);

общий поток натрия и калия через диализную мембрану (ммоль/мин);

>

с

во время диализа и задержка ее в клетках - основная причина "синдрома неравновесия". Особенно большие объемные изменения должны ожидаться у пациентов, находящихся на ГД недавно, поскольку они имеют высокую предиализную концентрацию мочевины.

Натрий. Во внеклеточной жидкости на соли натрия приходится 90-95% от общей концентрации растворенных веществ, обуславливающих ее осмолярность. Изменение концентрации солей натрия является, таким образом, основной причиной изменения осмолярности внеклеточной жидкости. Так, снижение концентрации натрия вызывает уменьшение осмолярности внеклеточной жидкости и поток воды из внеклеточной жидкости во внутриклеточную. Объем внеклеточной жидкости уменьшается, хотя общий объем воды в организме остается неизменным (Клар С., 1986).

Калий. Ион калия - основной ион внутриклеточной жидкости. Концентрация калия в клетке примерно в 20 раз превышает концентрацию вне клетки (Березов Т.Т.. Коровкин Б.Ф.. 1983). Помимо того, что ионы натрия и калия доминируют соответственно во внеклеточной и внутриклеточной жидкости, они имеют высокий осмотический коэффициент (1.85 мосм/ммоль), что также обуславливает их влияние на осмолярность (Тиц Н.У.. 1986).

В связи с указанными обстоятельствами, именно эти вещества - натрий, калий и мочевина были включены в модель. Они создают высокую осмолярность и их концентрационный градиент между кровью и диализной жидкостью обуславливает возникновение осмотического неравновесия.

На рисунке 2 б) представлен фрагмент модели, описывающий кинетику мочевины.

Мочевина образуется в организме по мере того, как происходит окисление аминокислот, и ее минутная скорость генерации, строго говоря, не является постоянной. Однако, можно считать, что содержание мочевины в организме пациента с почечной недостаточностью возрастает линейно, и, следовательно, логично предположить, что скорость генерации мочевины не зависит от ее концентрации ("процесс нулевого порядка") (Miller J.H. et al., 1974). Скорость генерации мочевины обозначена на рисунке буквой "G". Модель показывает, что генерация мочевины происходит во внеклеточном пространстве. Это допущение принято, поскольку мочевина продуцируется в печени, имеющей незна-

чительный вес по сравнению с весом всего организма, и затем поступает в кровь.

Известно, что выведение мочевины из организма целиком является "процессом первого порядка" (т.е. пропорционально ее концентрации в крови) и происходит вследствие наличия потока через диализную мембрану JH и остаточной функции почек KR*CUE (Sargent J. A., Gotch F. A., 1984).

Мочевина может также перераспределяться между внутриклеточным и внеклеточным пространствами организма при существовании градиента концентрации. Этот процесс определяется межкамерным клиренсом Кц

Блок-схема модели, описывающая кинетику солей калия и натрия показана на рисунке 2 в). Ионы калия и натрия рассматриваются как "непроникаемые вещества". Их кинетика обусловлена механизмами активного транспорта, препятствующего выходу калия из клеток и проникновению натрия в клетки. Поэтому, допустимо считать, что общее содержание калия и натрия в клетках не меняется (Klmura G., 1983). Таким образом, модель перераспределения калия и натрия аналогична однокамерной модели: содержание этих веществ будет меняться во внеклеточном пространстве только благодаря потоку через диализную мембрану.

Вычисление потоков веществ через диализную мембрану. По- • ток вещества через диализную мембрану может быть выражен либо через характеристики диализной жидкости (диализата), либо через характеристики крови:

J = О *(С -С ) + 0_*С = О *(С -С ) + 0*С , (1)

v В1 Во' > Во Т>1 v Do D1 Т1 Do' v "

где:

CB1 - концентрация вещества в крови на входе в диализатор, СВо - концентрация вещества в крови на выходе из диализатора, 0В1 - скорость крови на входе в диализатор, CD1 - концентрация вещества в диализате на входе в диализатор, CDo - концентрация вещества в диализате на выходе из диализатора,

0D1 - скорость диализата на входе в диализатор, Ор - скорость ультрафильтрации.

Поскольку диализат и ультрафильтрат - гомогенные жидкости, их объемные скорости недвусмысленны. Кровь, наоборот, ге-

терогенная жидкость, которая содержит белки и клеточные элементы. Объемная скорость крови будет всегда превосходить объемную скорость ее водной фракции и, эффективная скорость кровотока для различных веществ будет отличаться. Поэтому, мы остановили свой выбор на использовании диализатных показателей.

Выражение для потока содержит выходную концентрацию вещества в диализате CDo. Эту переменную можно исключить, выразив ее из уравнения для диффузионной компоненты диализного клиренса D, которую при малых скоростях ультрафильтрации для низкомолекулярных веществ можно считать величиной постоянной (Sargent J. A., Gotch F.А., 1984).

О *(С -С ) D*(C -С ) D = ^ 01 (2) -----> Сп = 81 01 + Сп< (3)

Подставив уравнение (3) в уравнение (1), получим выражение для потока вещества, зависящее только от входных характеристик диализатора:

J = (D*(l+Qp/D))*CB1 + (Qp-D*(l+QF/QD1))*CD1 (4) В случае мочевины концентрация в диализате на входе равна нулю, и уравнение принимает вид:

J„ = (K^d+Qp/Qp))*^ . (5)

где:

KD - диффузионная компонента диализного клиренса мочевины (л/мин),

СиЕ- внеклеточная концентрация мочевины (ммоль/л), Оц - скорость диализной жидкости (л/мин), Qj. - скорость ультрафильтрации (л/мин).

В случае натрия и калия (учитывая, что поток ионов J выражается через полные концентрации, а концентрационная движущая сила (СВ1-С ) через активные концентрации) получим: J = (D*(1+Qf/Qd) )*СЕ + <Qr/0.965-D*(l+QF/'QD))«CI). (6)

где:

D - диффузионная компонента диализного клиренса натрия и калия (л/мин),

С£ - суммарная активная внеклеточная концентрация калия и

натрия (ммоль/л), CD - суммарная активная концентрация калия и натрия в диали-

зате (ммоль/л), 0.965 - коэффициент активности ионов в диализате.

В соответствии с построенной блок-схемой модели и выражениями потоков веществ через диализную мембрану, дифференциальные уравнения, записанные согласно закону сохранения вещества. выглядят следующим образом:

<П

= Кр»((СВ1-СОЕ)«.1.01+(С1-СЕ)*1.85) (7.1)'

О, (7.2)

(11 саг

К„*(Си; - СЦЕ) (7.3)

с1 (V *С )

' I о I '

ЪХ. ¿(V, *С,)

са г

- О (7.5)

<а(V *с )

- Е Е - -(0*(1+0г/0о))*СЕ-(0Г/0.965-В*(И-0р/01)))*Св (7.6)

*1. 85(мосм/ммоль) - осмотический коэффициент натрия и калия, 1.01(мосм/ммоль) - осмотический коэффициент мочевины.

Уравнения (7.1) и (7.2) отражают изменение внутриклеточного и внеклеточного объемов во время диализа, уравнения (7.3) и (7.4) - кинетику мочевины соответственно во внутриклеточном и внеклеточном пространствах, уравнения (7.5) и (7.6) описывают кинетику натрия и калия.

Таким образом, предлагаемая математическая модель представляет собой нелинейную систему из 6 дифференциальных- уравнений. Она содержит четыре неизвестные величины, которые необходимо идентифицировать - два параметра: Кр - межкамерный клиренс воды и Кц - межкамерный клиренс мочевины и два начальных условия: У10 - внутриклеточный и У£0 - внеклеточный объемы. Вместо У10 и V[.0 идентифицировались величина общего объема организма в момент начала диализа V . которая предва-

рительно оценивалась по однокамерной модели кинетики мочевины, и величина VE0/V0 - отношение внеклеточного объема к общему водному объему организма до начала диализа. Знание двух последних величин позволяет вычислять V и Ч10 в зависимости от веса больного.

Начальными условиями для уравнений (7.3) и (7.4) служит концентрация мочевины в плазме крови, измеренная до начала диализа в нулевой момент времени. В качестве начальных условий для уравнений (7.5) и (7.6) использовалась суммарная концентрация ионов калия и натрия в' плазме, измеренная до начала диализа, то есть в нулевой момент времени.

Система уравнений решалась путем численного интегрирования четырехшаговым методом Рунге-Кутта. Идентификация неизвестных величин производилась с помощью метода наименьших квадратов, при этом минимизировалась следующая функция:

Г = Д [ [<СиЕГС„Е/)/СиЕ/]2 + [(СЕГСЕ1')/СЕ/]г ]. (8)

где: •

сиЕз ~ моделируемые значения внеклеточной концентрации мочевины,

СиЕ;)*- фактические значения внеклеточной концентрации мочевины,

С - моделируемые значения суммарной внеклеточной концентрации натрия и калия. С * - фактические значения суммарной внеклеточной концентрации натрия и калия, п - количество фактических концентрационных значений, служащих для идентификации.

Математическое исследование правильности модели.

После представления модели в виде системы дифференциальных уравнений была математически исследована правильность ее построения, а именно: чувствительность переменных к изменению параметров. Было показано, что каждая переменная в той или иной мере зависит от изменений-каждого параметра, при чем характер зависимостей соответствует известным патофизиологическим процессам и технологии ГД. Это свидетельствует о правиль-

Рис.3 Зависимость переменных модели от межкамерного клиренса мочевины Ки (мл/мин) 1-Ки=0.125; 2-Ки=0.25; 3 - Ки=0.5; 4-Ки=1; 5-Ки=2

Клет.объем

22,1 21,9 2 3

21,7 4

С 21.5 УУ^Г^ 5

21.3 /¡/¿г

21,1

20.9

20,7

0 100 200 300

время (мин)

Клет.конц.мочевины

100 200 время (мин)

300

Клет.конц. № + К

100 200 время (мин)

Внеклет.объем

ю -9,5 •

9 8,5 8 7,5 7

100 200 время (мин)

300

Внекл.конц.мочевины

100 200 время (мин)

300

Внеклет.конц. N8 + К

148

147

146

145 -

144

143

142 -

141

140

100 200 время (мин)

о

ности логической концепции модели. На рисунке 3 показана зависимость переменных модели от межкамерного клиренса мочевины Ку. Аналогичные графики были построены для всех остальных параметров.

Проверка модели на клинико-лабораторных данных.

Третьим этапом - явилась практическая проверка модели с помощью клинических данных.

Было исследовано 8 диализных процедур у 7 больных.

У одного больного исследовались две (непоследовательные) диализные процедуры. На основании серии проб крови, взятых во время первой диализной процедуры проводилась идентификация неизвестных величин. Вторая процедура использовалась для оценки адекватности модели и правильности идентифицированных величин.

У шести больных исследовалась' одна диализная процедура: часть проб крови использовалась с целью идентификации модели для данного больного, а часть - для проверки ее правильности. При этом значения концентраций осмотически активных веществ, служащие для идентификации параметров 'и значения концентраций. служащие для проверки адекватности модели, чередовались во времени. Такое использование фактических данных, на наш взгляд, более оправдано по следующим причинам:

1) Имеется возможность оценивать соответствие предсказываемых величин фактическим на протяжении всего диализа. Кроме того, при различных значениях идентифицируемых величин различия в концентрациях исследуемых веществ в конце диализа меньше, чем в начале.

2) Для более точной идентификации параметров, особенно межкамерного клиренса воды Кр, желательно, чтобы значения суммарной внеклеточной концентрации натрия и калия были разделены по возможности большим интервалом времени, поскольку концентрация этих веществ, по сравнению с концентрацией мочевины. в процессе диализа меняется не столь значительно.

На основе данных, приведенных в регистрационной карте больного (рис.1), проводилась процедура идентификации модели. Полученные величины для 7 больных представлены в таблице 1.

В таблице 1 для сравнения с идентифицируемой с помощью

модели величиной начального общего водного объема организма больного (У0 идентиф.) также приводится величина общего водного объема, вычисленная на основании однокамерной модели кинетики мочевины (У0 1-камер.). Скорость генерации мочевины в вычислялась исходя из идентифицируемой величины общего водного объема.

Таблица 1

Начальные условия и параметры модели для исследованных больных, полученные при идентификации.

Больные 1-камер, л \п идентиф. л АУо л в ммоль мин V /V Е 0 0 КР Л2 мосм*мин «и Л мин

1. А. 47.0 42.1 4.9 0.257 0.325 0.0010 0.680

2. Г. 38.8 36.7 2.1 0.156 0.310 0.0020 1.040

3. м. 42.0 39.6 2.4 0.189 0.340 0.0015 0.760

4. К. 33.0 30.9 2.1 0.185 0.330 0.0025 0.930

5. кд. 44.2 41.2 3.0 0.210 0.335 0. 0025 0.770

6. я. 40.3 36.6 3.7 0.145 0.305 0.0045 0.610

7. и. 39.8 34.8 5.0 0.163 0.300 0.0030 0.590

Как видно из таблицы 1, разница между величиной общего водного объема организма, вычисленного с помощью однокамерной модели кинетики мочевины и идентифицированной на основании разработанной математической модели существенна. Видимо, представление кинетики мочевины во время диализа с помощью однокамерной модели приемлемо до тех пор, пока движение мочевины между клеточным и внеклеточным пространствами происходит более быстро, чем ее выведение через диализатор. Когда же межкамерные клиренсы мочевины оказываются одного порядка с диализными, кинетика мочевины уже не может быть описана с позиций однокамерных представлений.

Средняя величина отношения V /V составила 0.321 ± 0.006, это хорошо согласуется с литературными данными. Средняя величина межкамерного клиренса мочевины - 0.769+0.068

л/мин - соответствует наиболее высоким величинам, известным из литературы. Среднее значение межкамерного клиренса воды Кр - 0.0024+0.0005 л2/(мин*мосм), что примерно совпадает с величиной. установленной Sargent и Gotch (1989): 0.0035 л2/(мин*мосм). Значение Кг намного ниже по сравнению с величиной сосудистого ультрафильтрационного клиренса, который примерно равен 0.1 ji*/(mhh*mocm) (Strenger К. B.G., 1983). Очевидно, малая величина Кр объясняет возникновение осмотического неравновесия между внутриклеточным и внеклеточным пространствами организма во время'диализа.

После идентификации неизвестных параметров и начальных условий модели строились кривые, описывающие кинетику веществ во время диализа. Полученные графики показали достаточно точное соответствие фактических данных и их оценок, рассчитанных на основании математической модели.

В качестве примера на рисунках 4-7 приведены результаты исследования одного из больных.

На рисунках 4,5 показаны моделируемые и экспериментально измеренные значения внеклеточной концентрации мочевины и суммарной внеклеточной концентрации калия и натрия. Относительная ошибка концентраций мочевины примерно в 3.5 раза превышала относительную ошибку концентраций электролитов, что в основном связана.с различной точностью использованных биохимических методик.

На рисунке 6 показаны изменения клеточного (левая шкала) и внеклеточного (правая шкала) объемов воды в процессе ГД, оцененные с помощью предложенной математической модели. Изменения объема внеклеточной жидкости определяются суммой изменений клеточного объема и объема жидкости, удаленной за счет ультрафильтрации. В таблице 2 приведены процентные изменения внутриклеточного'и внеклеточного объемов"за первые 30 мин диализа (когда осмотический градиент между пространствами максимален) и за все время диализа, а также средние значения этих величин, которые могут использоваться как верхние границы допустимых объемных изменений.

Рис.4 Внеклеточная концентрация мочевины

о 30 60 90 120 150 180 210 240 время (мин)

Рис.6 Клеточный и внеклеточный объемы воды

с;

5 27.5

| 26,5 2

25,5 25

12,5 „

2

ш Р ю

11.5 ° н ш

X СО

10.5

-- 10

1—»—»—1-f—I-1-)-1-1-1—1-И- 9,5

время (мин)

5

Рис.7 Клет. и внеклет. концентрация мочевины

0 50 100 150 200 250

время (мин)

Таблица 2

Изменение внутриклеточного и внеклеточного объемов организма больных почечной недостаточностью во время диализа.

Больные % увеличения внутриклет. объема за первые 30 мин диализа % увелич. внутриклет. объема за все время диализа % уменьшения внеклеточного объема за первые 30 мин диализа' % уменыи. внеклет. объема за все время диализа

1. А. (Д-з N1) 0.71 5.32 2.37 19.6

2. Г. 0.75 5.14 3.42 26.9

3. М. 0.57 4.98 2.97 24.2

4. К. 0.92 4.83 3.82 25.9

5. Кд. 0.73 4.74 3.19 23.5

6. Я. 0.86 4.72 3.76 25.0

7. И. 1.02 5.33 3.83 32.3

Ср. знач. 0.79+0.06 5. 00+0. И 3. 34+0.22 25.3+1. 6

На рисунке 7 для сравнения представлены клеточные и внеклеточные концентрации мочевины, рассчитанные с помощью модели. Как видно, у всех обследованных больных падение клеточной концентрации мочевины "отстает" от внеклеточной, причем максимальный градиент мочевины между пространствами приходится на первый час диализа. К концу ГД он постепенно уменьшается.

Таким образом, выявленное соответствие оценок, полученных с помощью разработанной модели, и фактических данных позволяет сделать заключение о ее хорошей описательной способности и адекватности изучаемым процессам, а также рекомендовать модель для практического использования с целью оптимизации диализного лечения.

Использование модели для оптимизации ГД.

При использовании математической модели для прогнозирования, входящие в нее диализные клиренсы удобно оценивать исходя из рабочих характеристик диализатора по формуле:

D , ехрС-ул.д-уо,)/^) - 1 (9)

exp(-KQ*A* (1-Qg/C^ i/C^ J/Qjj - 1/C^

где:

Qg - объемная скорость крови,

- объемная скорость диализата, KQA - коэффициент проницаемости диализной мембраны для данного вещества.

С помощью разработанной математической модели можно решать различные прикладные задачи для оптимизации диализного лечения. Так, важной задачей каждого<гемодиализа является выведение избытка натрия и воды, которые накапливаются в организме в междиализный период, с минимальным риском осложнений во время процедуры.

В первый час диализа возникает большой осмотический градиент между клеточным и внеклеточным пространством, обусловленный концентрационным градиентом мочевины. Чтобы избежать возможных осложнений ему можно противопоставить обратный градиент натрия.

Можно задать какую-либо конкретную функцию, описывающую изменение внеклеточного содержания натрия и, записав уравнение модели (7.6) отдельно для натрия и для калия, выразить и рассчитать из уравнения для натрия обеспечивающую эти изменения концентрацию"натрия в диализате:

с . -d(VCNaE>/dt - (D'^W^NaE (1Q) NaD /0.965 - D*(1+Qf/Qd)

где CNaD - концентрация натрия в диализате, СНаЕ - внеклеточная концентрация натрия. В качестве функции, описывающей изменение внеклеточного содержания натрия, логично, например, выбрать следующую:

VCE ■ -<t/T>n' * ((Wo - (VcEV + (VcEV откуда:

d(VcE> n n 1 -- ((V.»C_)n - (V_*C_)_) * (-n/T ) * tn (12)

^^ ЕЕ О E ET

где: T - время диализа,

(VCE)0 ~ внеклеточное содержание натрия в начале диализа, <УЕ*СЕ)Т - внеклеточное содержание натрия в конце диализа.

Рис.8 Иллюстрация к задаче с заданной конечной концентрацией натрия.

Внеклеточная концентрация натрия

0/Е-СЕ)о

л с \ \п=1

2

- ^^

I время (мин) -р

Рис.9 Решение задачи с постоянным внутриклеточным объемом для больного А. при различных начальных диализных концентрациях мочевины: 1-15 ммоль/л, 2-25 ммоль/л, 3-35 ммоль/л

Концентрация натрия в диализате

144 -1-1-1-1-1-

О 50 100 150 200 250 300 время (мин)

Данная функция предполагает задание внеклеточного содержания натрия в конце диализа. Когда 1=0. \*сЕ = (уЕ*сЕ)0: ПРИ t=T, *СЕ=(УЕ*СЕ)т. В случае п>1, содержание натрия в начале диализа будет меняться медленно, а к концу диализа быстрее. В случае п<1, наоборот, содержание натрия в начале диализа меняется быстрее, чем в конце (рис 8). Очевидно, чтобы избежать ние возникновения "синдрома неравновесия" в начале сеанса ГД. когда концентрационный градиент мочевины между внутриклеточным и внеклеточным пространствами максимален, следует остановиться на первом случае.

Можно также "потребовать", чтобы в течение диализа не происходило никаких объемных изменений внутриклеточного пространства. Для этого концентрационный градиент натрия и калия в любой момент времени процедуры должен быть равен концентрационному градиенту мочевины. Необходимые для этого концентрации натрия в диализате могут быть вычислены в результате решения следующей системы уравнений: (IV.

сП аУ.

(11 йС

<П

= 0 (13.1)

- с^ (13.2)

О (13.3)

г ас <зс -| 1.01

= _(Ц_ _ — * - (13.4)

I Л» гП^ 1 ЯЧ

с11 <И (11 1.85

(1С,

(11 (1С,

Ц Е

си

" СКи*«Си1"СиЕ>-<К11*«1+(1Г/0В)-<1Р+К«>*С0Е+(5и1/УЕ (13'6)

с -уасЕ/<п + (о, - р.д+уор))*^ с

На0 Ор/0.965 - О^НОр/Оц) к0 ЙС

= СЕ - УЕ*-/(Оу/0.965 - Б*(1+0,./-Од>> - Ск0. (13.7)

где Скс - концентрация калия в диализате.

На рисунке 9 показаны графики изменения концентраций натрия в-диализате, обеспечивающих постоянство внутриклеточного объема при трех различных значениях предиализных концентраций мочевины: 15, 25 и 35 ммоль/л, на примере больного А.

При существующей тенденции укорочения времени лечения пациентов за счет использования высоких диализных скоростей, минимизация потока жидкости из внеклеточного пространства в клетки является очень важной задачей. Это особенно актуально при высоких начальных концентрациях мочевины, а также в тех случаях, если необходимо вывести из организма большие объемы жидкости с помощью ультрафильтрации, когда даже незначительное ее перемещение из внеклеточного пространства в клеточное может отрицательно сказаться на состоянии больного.

Выводы

1. Построена двухкамерная математическая модель водно-осмотического состояния больного во время гемодиализа, позволяющая прогнозировать кинетику воды и важнейших осмотически активных веществ (мочевины, натрия и калия) в зависимости от значений управляемых параметров диализной процедуры: объемных скоростей крови, диализата, ультрафильтрации и концентрации натрия в диализате. Модель дает возможность выбирать индивидуальный режим ГД больному почечной недостаточностью, обеспечивающий наиболее эффективное выведение из организма накопившихся продуктов белкового катаболизма и избытка осмотически активных веществ при наименьших изменениях объемов внутриклеточного и внеклеточного пространств.

2. Построены алгоритмы расчета оптимальных концентраций натрия в диализате, позволяющие:

- выводить за время диализа требуемое количество внеклеточного натрия, минимизируя отток жидкости во внутриклеточное пространство в начале процедуры, когда риск возникновения осложнений особенно велик;

- сохранять внутриклеточный объем постоянным на- протяжении всего ГД сеанса.

3. Вычисление общего водного объема организма на основа-

нии однокамерной модели кинетики мочевины приводит к завышенным значениям. Результаты, получаемые по этой методике, могут быть использованы лишь для оценки верхней границы общего водного объема при его идентификации с помощью разработанной двухкамерной математической модели водно-осмотического состояния больного во время ГД.

4. Максимальный концентрационный градиент мочевины между внутриклеточным и внеклеточным пространствами организма приходится на интервал между 30й и 45й минутами диализной процедуры и затем постепенно уменьшается.

5. При определении потока вещества через диализную мембрану предпочтение следует отдавать показателям диализата, а не показателям крови, поскольку вычисление эффективной скорости кровотока для исследуемого вещества сложно и может привести к ошибкам.

6. Предложенная математическая модель позволяет выявлять регургитацию крови из приводящей иглы в отводящую:

- на этапе идентификации модели на регургитацию указывает превышение идентифицируемой величины начального общего водного объема организма 65% веса больного;

- при наличии уже идентифицированной для больного модели на регургитацию указывают более высокие значения измеренных концентраций мочевины по сравнению с вычисленными на основании модели.

Практические рекомендации

1. Предложенную математическую модель водно-осмотического состояния пациента во время гемодиализа рекомендуется использовать для выбора оптимального индивидуального режима диализной процедуры с целью предотвращения возможных осложнений, возникающих из-за нарушения осмотического равновесия в организме. Для этого сначала необходимо идентифицировать для конкретного больного неизвестные параметры модели (межкамерный клиренс воды и межкамерный клиренс мочевины) и начальные условия (общий водный объем организма и отношение внеклеточного водного объема к общему водному объему) на основе данных одной диализной процедуры. После этого мцжно прогнозировать изменение водных объемов внутриклеточного и внеклеточного

пространств организма и кинетику мочевины, натрия и калия в этих пространствах в течение ГД'йр(и различных режимах проведения процедуры. В качестве оптимального следует выбирать та1 кой режим ГД, при котором изменение объемов водных пространств организма минимально (внеклеточный объем за первые 30 мин диализа не должен уменьшаться более чем на 5%, за весь диализ - на 25%; внутриклеточный объем за первые 30 мин диализа не должен увеличиваться более чем на 0.8%, за весь диализ - на 3.3%).

2. Прогнозируя кинетику основных осмотически активных веществ и воды во время ГД с помощью идентифицированной для больного математической модели, ее параметры: диффузионные компоненты диализного клиренса мочевины и диализанса натрия и калия следует оценивать, основываясь на рабочих характеристиках диализатора: объемных скоростях крови, диализата и общего коэффициента переноса вещества через диализную мембрану. Таким образом, можно оценить влияние всех рабочих характеристик диализатора на кинетику осмотически активных веществ и объемные изменения в организме.

3. При малом концентрационном градиенте натрия между диализатом и кровью\для более точной идентификации параметров модели, особенно межкамерного клиренса воды, пробы крови, используемые для идентификации, следует брать через возможно большие промежутки времени.

4. Для определения диализного клиренса мочевины и диализанса натрия и калия следует сначала отбирать пробы на выходе из диализатора, а затем на входе в него, поскольку первоначальное взятие проб на входе может отразиться на концентрациях веществ на выходе. Забор проб для определения клиренса и диализанса нужно проводить не раньше, чем спустя 30 минут после начала диализа. Использование проб, полученных в начале диализа, может привести к ощутимым ошибкам при вычислении указанных величин, так как в начале процедуры ГД градиент между концентрациями мочевины, натрия и калия на входе в диализатор и на выходе из него может изменяться настолько быстро и значительно, что на результатах может сказаться неодновременность взятия проб.

5. Разработанная математическая модель водно-осмотичес-

кого состояния больного во время ГД может применяться для моделирования кинетики веществ с малым объемом распределения (например, лекарственных препаратов), поскольку объем распределения таких веществ существенно меняется при изменении водных объемов организма.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1) Орлова Е.В., Поповкин H.H., Синюхин В.Н., Стецюк Е. А. Математическое моделирование перераспределения жидкости в организме больного ХПН в процессе гемодиализа. // Всероссийский сборник научных трудов "Информатизация здравоохранения России". - М: РГМУ, 1996. - части 3,4. - С. 197-205.

2) Орлова Е.В., Поповкин H.H., Синюхин В.Н., Стецюк Е. А. Математическое моделирование водно-осмотического состояния больного во время процедуры гемодиализа. // Урология и нефрология. - 1996. - N4. - С.17-19.

3) Орлова Е.В., Поповкин Н.Н., Синюхин В.Н. Моделирование кинетики воды и осмотически активных веществ в организме больного почечной недостаточностью во время гемодиализя. // Материалы конференции "Медицинская информатика на кануне 21 века", раздел,"Современные информационные технологии в медицине". - С, - Петербург, май 1997.

4) Орлова Е.В_, Яненко Э. К., Поповкин H.H.. Синюхин В.Н. Математическая модель водно-осмотического состояния организма больного с почечной недостаточностью для оптимизации индивидуального режима гемодиализа. // Материалы симпозиума "Разработка и использование математических методов, моделей, экспертных систем и других средств интеллектуального обеспечения в клинической медицине" - М: НЦССХ им.А.Н.Бакулева, май 1997.

5) Орлова Е.В., Яненко Э. К., Поповкин H.H.. Синюхин В.Н. Новые возможности оптимизации индивидуального режима гемодиализа с помощью математической модели водно-осмотического состояния организма больного, с помощью математической модели водно-осмотического состояния организма больного. // Материалы 9 Всероссийского съезда урологов. -Курск, сент.-окт. 1997.