автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Исследование предельных переходов в моделях синтеза вещества с большим числом промежуточных стадий

На правах рукописи

Штокало Дмитрий Николаевич

ИССЛЕДОВАНИЕ ПРЕДЕЛЬНЫХ ПЕРЕХОДОВ В МОДЕЛЯХ СИНТЕЗА ВЕЩЕСТВА С БОЛЬШИМ ЧИСЛОМ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СТАДИЙ

05.13.18- математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

1 2 МАЙ 2011

Новосибирск - 2011

4845945

Работа выполнена в Новосибирском государственном университете.

Научные руководители: доктор физ.-мат. наук профессор

Фадеев Станислав Иванович

доктор биологических наук Лихошвай Виталий Александрович

Официальные оппоненты: доктор биологических наук

Бажан Сергей Иванович

кандидат физ.-мат. наук доденг Матвеева Инесса Изотовна

Ведущая организация: Институт математических проблем

биологии РАН (г. Пущино)

Защита состоится 9 июня 2011 года в 15-00 на заседании диссертационного совета Д 003.015.04 при Институте математики им. С.Л.Соболева Сибирского отделения РАН по адресу: 630090, г. Новосибирск, пр. Акад. Коптюга, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института математики им. С.Л.Соболева Сибирского отделения РАН.

Автореферат разослан 12 апреля 2011 года.

Ученый секретарь /7

диссертационного совета С) В.Л.Мирошниченко

кандидат физ.-мат. наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В начале XXI века человечество вступило в так называемую постгеномную эру. Определен код генома человека и многих других биологических видов. Современные биотехнологии позволяют наблюдать за молекулярно-биологическими процессами, происходящими под контролем генетических механизмов в клетке. Для обработки оцифрованных данных экспериментов применяется вычислительная техника. Математическое моделирование молекулярно-генетических систем становится важной компонентой исследования. Результаты моделирования имеют фундаментальное теоретическое значение, позволяют сэкономить ресурсы на постановке дорогостоящих экспериментов, численно описать механизмы функционирования систем. Характерной особенностью задач молекулярной биологии в математической постановке является сложность их формулировок и исследования, поэтому возникает необходимость в разработке методологии моделирования молекулярно-генетических систем.

Молекулярно-генетические системы представляют собой совокупность взаимодействующих молекул, реализующих тот или иной процесс в клетке. Основные участники процессов молекулы-полимеры (ДНК, РНК, белки), как правило, синтезируются самой клеткой в результате цепочек физико-химических реакций. Возникает проблема описания динамики многостадийного синтеза вещества. С одной стороны, учёт деталей протекания реакций на промежуточных стадиях необходим для адекватного описания динамики концентрации продукта синтеза и динамики молекулярно-генетической системы, с другой стороны, учёт всех стадий приводит к сверхбольшим системам уравнений.

Цель работы и задачи исследования. В работе1 была сформулирована в математических терминах гипотеза (Лихошвай В.А.) о взаимосвязи иерархических уровней в модели многостадийного синтеза вещества. В частном случае гипотеза получила строгое математическое обоснование. Была доказана теорема (Демиденко Г.В.) о предельном переходе от системы дифференциальных уравнений, описывающей процесс синтеза зещества с учётом промежуточных стадий, с ростом размерности системы, к одному уравнению с запаздывающим аргументом относительно продукта синтеза без учёта промежуточных стадий1. Указанная работа открыла возможность изучения предельных переходов в моделях многостадийного синтеза вещества.

Целью данной диссертационной работы является изучение свойств моделей синтеза вещества, учитывающих обратимость, стоки и нелинейность на промежуточных стадиях синтеза. В качестве нелинейных функций, описывающих скорости перехода между стадиями и регуляторные связи, были взяты функции, принадлежащие классу функций Хилла2. Основное внимание здесь уделяется поиску условий, при которых имеет место предельный переход к уравнению с запаздывающим аргументом. В связи с этим были рассмотрены следующие задачи.

«Исследовать свойства автономной системы уравнений, представляющей так называемую «почти линейную» модель синтеза с учетом обратимости реакций и стоков при большом числе промежуточных стадий с линейными функциями скоростей перехода между стадиями. Система имеет вид:

' ^Лихошвай, В. А. Моделирование уравнением с запаздывающим аргументом многостадийного синтеза без ветвления / В. А. Лихошвай. С. И. Фадеев, Г. В. Демиденко, Ю. Г. Матушкин // Сиб. журн. икдустр. математики.-2004.-Т. 7. -№ 1(17).-С. 73-94.

?)Likhoshvai, V. A. Generalized Hill function method for modeling molecular processes / V. Likhoshvai, A. Ratushny // J. of bioinformatics and computational biol. - 2007. - V. 5. - No 2(b). - P. 521-531.

йх; _ п -1

Оы

п-1

(х,-хм)-сох, , г= 2,3,...,п-2, (1)

А г;

/ '

г.

где х,- г = 1,2,...,«-1 - концентрации веществ на промежуточных стадиях, хп - концентрация продукта синтеза, /(.*„) - функция инициации синтеза принадлежит классу функций Хилла и имеет вид

г, > 0 - среднее время прямого процесса, т2> 0 - среднее время обратного процесса, со > О - сток, 6' > О -интенсивность утилизации продукта синтеза.

•»Обосновать предельный переход в уравнениях «почти линейной» модели синтеза (1) к уравнению с запаздывающим аргументом, описывающему распределение продукта синтеза

1 + /&

(2)

Ьу)

= г-тДу(1-тУ)-0у(/), / > г, г = (3)

¿1

с учётом влияния начальных данных.

» Рассмотреть обобщение предельного перехода на случай многоэтапного многостадийного синтеза, в котором на каждом из этапов скорости прямого, обратного процессов и стоков одинаковы, а между этапами могут различаться. С учётом обозначений

т} - количество стадий на этапе У = 1,2,...,Ы,

тх + т2 + ...тк, =п-1,

. п-1 и-

к =—г, 5 = —

т/ т.

Г'

система имеет следующий вид.

Уравнения 1-го этапа:

= /(*п)-(*1 +®1)* 1+^*2» = - + + ¿>0*/ +

Л

ах] ¿1

г = 23,..., т{ -1, ¿г,

= ¿л^ - & + + + ;

Уравнения у-го этапа, ] = -

с1х

(40

йх,

—~— = А;, - (к,+ £, + &)х, ¡х, . и, Л 7 1 ; у 7 (43)

/ = 2,3,.-1,

¿/хЛ

Л

= - + -У; + +

Уравнения N -го этапа:

сЬс, +1

а[

сЬс

г = 2,3,...,т„ -1,

(4л

Ь)

сЬ

п-1

¿1

дх

т

* Разработать алгоритм для численного исследования свойств нелинейной модели синтеза с учетом обратимости и стоков с нелинейными функциями скоростей перехода между стадиями:

йх,

\х„)

Ч п-1 X,

и -1 х,

- +-------

Г; 1 + Р Л",0" Г, I + р XI

-= " 1 , хм

с!: г, 1 + р.<, 1 + г2 1 + 1+ /?<,'

= 2,3,...,п - 2,

■ сахг,

(5)

*„-! ч И-1 Х»-1

¿Л г, ! + 1 + г2 1+

— _ А'я-1 ~ ^ Х« '

где р > 0, а > 0 - параметры нелинейности.

* Организовать численный эксперимент для проверки гипотезы о существовании предельного перехода в уравнениях нелинейной модели (5) к уравнению с запаздывающим аргументом (3) в описании распределения продукта синтеза.

Научная новизна.

1) Доказано, что последняя компонента вектора решения системы уравнений «почти линейной» модели синтеза (1) сходится с ростом размерности системы п к решению уравнения с запаздывающим аргументом (3), если скорость прямого процесса выше скорости обратного. Найдена формула для запаздывания

г,г2

Г =-— , Г 2 > тг .

т2 — г,

2) Исследованы свойства стационарных решений уравнений «почти линейной» модели синтеза (1) с учётом (2). 3 рамках численного эксперимента определены области параметров, в которых решение выходит на стационарное решение и области параметров, в которых возникают автоколебания. При этом существенную роль при определении областей играют стоки.

3) Дано обобщение теоремы о предельном переходе на случай моделирования многоэтапного многостадийного синтеза (4). Доказано, что предельный переход сохраняется, если условие превалирования скорости прямого процесса над скоростью обратного нарушается лишь для ограниченного числа промежуточных стадий на каких-либо этапах. Найдена формула для запаздывания.

4) Разработан экономичный численный метод интегрирования автономных систем уравнений «почти линейной» и нелинейной моделей синтеза, позволяющий, в частности, проводить изучение предельных свойств моделей. Предложенная разностная схема гарантирует неотрицательность численного решения.

5) В рамках численного эксперимента проведено исследование свойств решения задачи Коши для системы уравнений нелинейной модели (5), (2) большой размерности с нулевыми начальными данными. Результаты численного эксперимента свидетельствуют в пользу гипотезы о существовании предельного перехода к решению уравнения с запаздывающим аргументом (3), описывающему распределение продукта синтеза.

Научная и практическая ценность результатов состоит в том, что проведено достаточно полное исследование свойств определенного класса моделей многостадийного синтеза вещества в рамках численного эксперимента. Полученные результаты, в частности, указывают на существование предельного перехода к уравнению с запаздывающим аргументом при описании распределения продукта синтеза. При этом часть результатов имеет обоснование в виде доказательства теорем о равномерной сходимости. Таким образом, 'специалисты по математическому моделированию биологических процессов получают представление о возможности адекватного описания распределения продукта синтеза уравнением с запаздывающим аргументом в зависимости от параметров модели.

Результаты работы являются вкладом в теорию о взаимосвязи систем обыкновенных . дифференциальных уравнений большой размерности и уравнений с запаздывающим аргументом, начало которой было положено в работе'. Разработанный математический аппарат применим к описанию моделей синтеза не только в биологии, но и в физике, химии.

'Лихошвсш, В. А. Задачи теории функционирования генных сетей / В. А. Лихошвай, Ю. Г. Матушкин, С. И. Фадеев /7 Сиб. жури, индустр. математики. - 2003. - Т. б.-Ха 2 (14). - С. 64-80.

Внедрение результатов работы. Результаты работы применяются при моделировании генных сетей в Институте цитологии и генетики СО РАН.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на международных научных конференциях Bioinformatics Genome Régulation Structure: BGRS"06, BGRS'08, BGRS'10, в г. Новосибирск; на Всероссийской конференции «Математика в приложениях», приуроченной к 80-летию академика Годунова С.К., 2009, г. Новосибирск; на международной конференции «Математическая биология и биоинформатика», 2010, г. Пущино; на Российской конференции «Методы сплайн-функций», посвященной 80-летию со дня рождения Завьялова Ю.С., 2011, г. Новосибирск. Результаты были доложены на ряде семинаров в академических институтах СО РАН.

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 10 работах, в том числе в 2-х журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырёх глав, заключения и списка литературы. Нумерация формул и рисунков ведётся отдельно для каждой главы. Список литературы содержит 93 наименования. Диссертация изложена на 172 страницах к проиллюстрирована 40 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во Введении дана схема многостадийного процесса синтеза без ветвлений, которая описывает синтез молекул-полимеров (ДНК, РНК, белков) в молекулярно-генетических системах. Обозначена важность моделирования молекулярно-генетических систем и возникающие при этом проблемы.

Приведена базовая система уравнений, моделирующая процесс синтеза одного вещества хп с учётом деталей протекания процессов на промежуточных стадиях х(. 1-1,2При этом не учитывается обратимость реакций, стоки, нелинейность процессов.

¿¡х. п-1

Т=ПХя)-—Х1'

= —(*.,-*,) , / = 2,3,...,л-1, (6) ш г

.Л г

Е^ш функция /{х) ограничена и удовлетворяет условию Липшица, то согласно теореме Демиденко (Лихошвай В.А. и др., 2004) последовательность функций {хп (/)}, составленная из последней компоненты вектора решения, с ростом размерности системы п сходится равномерно к решению уравнения с запаздывающим аргументом

Оу( О

м

причём при достаточно больших л

■■Ду(1-т))-ву(1), С?)

тах^ДО-ЯОНОСи'"4).

0<1<7

Предельная теорема показывает, что при большом числе стадий вклад каждой стадии в динамику продукта синтеза пренебрежимо мал. На макроуровне модель представлена уравнением с запаздывающим аргументом с интегральной

характеристикой процесса в виде общего времени синтеза 7 > 0 .

Далее во введении приведены результаты (Лихошвай В. А. и др., 2004) исследования свойств системы (6) и уравнения (7) с учётом (2). Найдены области параметров, где единственное стационарное решение асимптотически устойчиво, либо неустойчиво по первому приближению. В последнем случае решение выходит на автоколебания.

Следствием более детального рассмотрения процесса синтеза является включение в модель описание прямого процесса со скоростью /+ (х.), г = 1,2,...,и-1, обратного процесса

со скоростью /~(хД / = 2,3,...,и~1, свойство спонтанного

завершения синтеза зп 1 (х,), г = 1,2,..., п -1 (стоки):

§-=с <*м )-/:(*,)-/>,)+с, ) - ^ (*,>,

/ = 2,...,п- 2.

Функции скоростей перехода между стадиями, вообще говоря, различны и нелинейны, поскольку описывают совокупность биохимических реакций.

Целью работы является изучение свойств моделей синтеза вещества, учитывающих обратимость, стоки и нелинейность на промежуточных стадиях синтеза. При этом в качестве функций прямого и обратного процессов на промежуточных стадиях взяты функции типа Хилла. Завершает введение формулировка основных задач и перечисление основных результатов.

В первой главе в разделе 1.1 приводится схема построения базовой модели синтеза на основе марковской цепи с непрерывным временем. Также приводится система, соответствующая общей постановке модели с учётом обратимости процессов и стоков на промежуточных стадиях.

В разделе 1.2 даётся обзор литературы по исследованию предельных переходов в моделях многостадийного синтеза Бешества. В том числе приводится обзор предельных теорем для класса систем большой размерности, спектр матрицы Лп линейной части которых удовлетворяет условию

где X', i ~ 1,2,...,« - собственные числа матрицы Ап, ап -алгебраическое дополнение элемента b, п матрицы (Я£п -А„) = (Ъ, .) не зависящее от Я.

В разделе 1.3 приводится постановка исследуемых в диссертации моделей: «почти линейная» модель с учётом обратимости и стоков (1), «почти линейная» модель многостадийного многоэтапного синтеза с учётом обратимости и стоков (4), нелинейная модель с учётом обратимости и стоков (5).

Во второй главе приведены результаты исследования. «почти линейной» модели (4) при нулевых начальных данных.

В разделе 2.1 приведены предварительные рассуждения о предельном переходе с использованием численных расчетов.

Раздел 2.2 посвящен доказательству теоремы.

Теорема 1. Если г, >г,, фунщия fix) е C(R+) ограничена и удовлетворяет условию Липшица, тогда для любого Т > О имеет место равномерная сходимость

где хп(0 - последняя компонента вектора решения задачи Коиш для системы (1) с нулевыми начальными данными, у(!) - решение начальной задачи для уравнения с запаздывающим аргументом

ie[0/]

max ) (t) -y(t)} -> 0,

tec I Л I 1 «_

>•(0 = 0, О < Г < г,

тг -г,

(8)

Ж

Равномерная сходимость иллюстрируется серией графиков хп (/), которые приближаются к графику >•(/) с ростом п.

В разделе 2.3 изучены стационарные решения системы (1) в зависимости от соотношения параметров г, иг,. Численно показано, что при г2 > г, и больших п области параметров, где решение выходит на стационар, либо на автоколебания, практически совпадают соответственно с областями асимптотической устойчивости и неустойчивости стационарного решения уравнения с запаздывающим аргументом. При этом с увеличением стока со расширяется область, где решение выходит на стационар. При условии г., < г, с ростом г, (с уменьшением т,) решение на достаточно большом отрезке [О, Г] выходит на стационар. В случае т2 < г, и со = 0 компонента XI стационарного решения неограниченно растет с увеличением п.

В третьей главе в разделе 3.1 рассмотрена «почти линейная» модель многостадийного многоэтапного синтеза (4). Назовём величину

т, т,

«, = =-г*-е (°.ч

П~\ ут м

мерой этапа с номером У = 1,2, хп(0 - последняя компонента вектора решения задачи Коши для системы (4) с нулевыми начальными данными, функция /(х)еС(Я+) ограничена и удовлетворяет условию Липшица. Доказана теорема.

Теорема 2. Если существуют пределы

сс = ИшсГ, от , е [ОД], ./= 1,2,...,Л^,

J со 1 '

и для всех / = 1,2,..., Лг выполнено либо а) х[ >г(, либо б) существует независящая от п константа М, такая что < М, то хп{г) сходится равномерно к функции >'(/):

тах|хп(0->'(01

/=10,7'] п->ээ

для любого Т> 0, где 0 - решение начальной задачи для уравнения с запаздывающим аргументом >•(/) = 0, 0 < / < г,

ш

л

= ЕДуЦ-т))-еу(о, />Г,

= Ё «/

<--! 1

гхр

^ со }а ]т] ¡> _

7 = 1

В разделе 3.2 приведено интегральное уравнение относительно х„(/) для «почти линейкой» модели (1) с учётом ненулевых начальных данных. При этом если г2 >г

]'

то

компоненты матричнои экспоненты обладают предельным свойством. Отсюда следует применимость теоремы'' о сходимости хДО к обобщенному решению начальной задачи для уравнения с запаздывающим аргументом: <>(') = ?('), 0 </<г, у(т + 0) = <£>(г + 0), __МО =ЯуО-т))-еу(о, г >т.__

1'Демидепко, Г. В. Уравнения с запаздывающим аргументом з задачах многостадийного синтеза вещества : препр. № 233 / Г. В. Демидвкко, И. А. Мельник, Ю. Е. Хропова. - Новосибирск: Ин-т матем. им. С. Л. Соболева, 2009.-26 с.

Сходимость рассматривается в пространстве Ь2[0,Т], Т > 0,

Раздел 3.3 содержит замечание Демиденко Г.В. о том, что доказанные предельные теоремы остаются справедливыми для неавтономных систем, если функция инициации процесса синтеза зависит от времени /(/, х), и при этом ограничена и удовлетворяет условию Липшица.

Четвертая глава посвящена численному исследованию нелинейной модели синтеза (5), (2).

В разделе 4.1 разработана неявная разностная схема для интегрирования «почти линейной» модели синтеза.

В разделе 4.2 приводится вывод полунеявной разностной схемы для интегрирования уравнений нелинейной модели синтеза. Разностная схема имеет неотрицательное решение, обладает первым порядком аппроксимации и свойством устойчивости к изменению шага интегрирования, что проверялось экспериментально. Важно отметить, что решение уравнений рассматриваемой разностной схемы сводится к решению двух систем линейных алгебраических уравнений, для которых применяется метод прогонки, и одного нелинейного уравнения. Это позволяет эффективно интегрировать системы большой размерности.

В разделе 4.3 приведены результаты численного эксперимента, свидетельствующие в пользу гипотезы о сходимости последней компоненты х„(7) вектора решения

задачи Коши для нелинейной системы (5), (2) с нулевыми начальными данными к решению начальной задачи для уравнения с запаздывающим аргументом (8) при г, >г, и любом сг > 0. В работе1 гипотеза получила строгое подтверждение при а > I.

''Матвеева, И. И. О свойствах решений одной нелинейной системы дифференциальных уравнений большой размерности : лрепр. № 261 / И.И. Матвеева, И.А. Мельник. - Новосибирск: Ик-т матем. им. С. Л. Соболева, 2011. - 18с.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

* Для «почти линейной» модели синтеза с учётом обратимости реакций и стоков численно установлен и аналитически доказан предельный переход в описании распределения продукта синтеза к решению уравнения с запаздывающим аргументом, если скорость прямого процесса выше скорости обратного. Найден соответствующий вид уравнения с запаздывающим аргументом и формула для самого запаздывания

Т = -1—— , Г2 > Г; .

г2 - г,

•с Исследованы свойства стационарных решений уравнений почти линейной модели синтеза. В рамках численного эксперимента определены области параметров, в которых решение выходит на стационарное решение и области параметров, в которых возникают автоколебания. При этом существенную роль при определении областей играют стоки.

» Да но обобщение теоремы о предельном переходе на случай модели многоэтапного (Ы этапов) многостадийного синтеза. Найден соответствующий вид уравнения с запаздывающим аргументом и формулы для запаздывания г и дефекта £ :

■v

г =

7 = 1 а ^ О

где

г'=4^7, ^ >г(, У = 1,2,..., N , а ) - предел меры ] -го этапа.

Е = ехр <

-I

со ,а т] !>

J 7 |

7 = 1 а ,#0

Доказано, что предельный переход сохраняется, если условие доминирования скорости прямого процесса над скоростью обратного процесса нарушается лишь для ограниченного числа промежуточных стадий на каких-либо этапах.

® Разработаны экономичные численные методы интегрирования автономных систем уравнений большой размерности в нелинейных моделях синтеза, которые позволяют проводить изучение предельных свойств моделей б рамках численного эксперимента.

© Предложена схема численного эксперимента, реализация которой свидетельствует в пользу гипотезы о существовании предельного перехода в нелинейной модели синтеза к решению уравнения с запаздывающим аргументом при описании распределения продукта синтеза.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фадеев, С. И. Исследование модели синтеза линейных биомолекул с учётом обратимости процессов / С. И. Фадеев, Б. А. Лихошвай, Д. Н. Штокало // Сиб. журн. индустр. математики. - 2005. - Т. 8. - № 3(23). - С. 149-162.

2. Штокало, Д. Н. О предельном переходе к уравнению с запаздывающим аргументом в модели синтеза вещества с учетом обратимости и стоков / Д. П. Штокало // Сиб. журн. индустр. математики. - 2009. - Т. 12. - № 2. - С. 143-156.

3. Лихошвай, В. А. Об исследовании нелинейных моделей многостадийного синтеза вещества : препр. № 246 / В. А. Лихошвай, С. И. Фадеев, Д. Н. Штокало. - Новосибирск: Йн-т матем. им. С.Л. Соболева, 2010. - 37 с.

4. Фадеев, С. И. Об исследовании математических моделей матричного синтеза нерегулярных полимеров ДНК, РНК к белков / С. И. Фадеев, В. А. Лихошвай, Д. Н. Штокало,

B. К. Королев // Сиб. электронные матем. изв. - 2010. - Т. 7. -

C.467-475.

5. Shtokaïo, D. N. Matrix process modeling: Study of a model of synthesis of linear biomolecules with regard to reversibility of processes / D. N. Shtokalo, S. I. Fadeev, V. A. Likhoshvai // Proc. int. conf. bioinformatics of genome regulation and. structure (BGRS). - Novosibirsk, 2006. - V. 2. - P. 121-124.

6. Shtokalo, D. N. Conditions of correctness of modelling of non-linear and reversible matrix processes by the delay eqation / D. Shtokalo, S. Fadeev, V. Likhoshvai // Proc. int. conf. bioinformatics of genome regulation and structure (BGRS). -Novosibirsk, 2008. - P. 227.

7. Likhoshvai, V. A. Gene networks modelling. Limiting transitions in processes of synthesis / V. A. Likhoshvai, D. N. Shtokalo, S. I. Fadeev // Proc. int. conf. bioinformatics of genome regulation and structure (BGRS). - Novosibirsk, 2010. -P. 268.

8. Лихошвай, В. А. Об исследовании нелинейных моделей многостадийного синтеза вещества / В. А. Лихошвай, С. И. Фадеев, Д. Н. Штокало // Ш Междунар. кокф. «Математическая биология и биоинформатика»: доклады. -Пущино, 2010,-С. 30-31.

9. Демиденко, Г. В. Исследование предельных переходов в моделях матричного синтеза линейных полимеров / Г. В. Демиденко, В. А. Лихошвай, С. И. Фадеев, Д. Н. Штокало // Всеросс. кокф. «Математика в приложениях». - Новосибирск. 2009.- С. 90-91.

10. Фадеев, С. И. Об исследовании математических моделей многостадийного синтеза вещества / С. И. Фадеев, В. А. Лихошвай, Д. Н. Штокало, В. К. Королёв. // Росс. конф. «Методы сплайн-функций». - Новосибирск, 2011. - С. 90-91.

Подписано в печать 15.04.2011г. Формат 60x84 1\1б Усл. печ. л. 1,0 Объем 16 стр. Тираж 100 экз. Заказ № 86

Отпечатано в типографии ООО « Омега Принт» 630090, г. Новосибирск, пр. Ак.Лаврентьева,6, оф.3-022 тел/факс ( 383) 335-65-23 email: omegap@yandex.ru