автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Интегрированная система управления объектами метаданных при прогнозировании активности органических соединений

На правах рукописи

Комардин Павел Валерьевич

ИНТЕГРИРОВАННАЯ СИСТЕМА УПРАВЛЕНИЯ ОБЪЕКТАМИ МЕТАДАННЫХ ПРИ ПРОГНОЗИРОВАНИИ АКТИВНОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

05.13.01 - Системный анализ, управление и обработка информации (химическая технология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

ООЗ159842

Москва, 2007 г

003159842

Работа выполнена на кафедре Информационных технологий Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Московская государственная академия тонкой химической технологии им М В Ломоносова"

Научный руководитель

доктор технических наук, профессор Бурляева Елена Валерьевна

Официальные оппоненты

доктор технических наук, профессор Филаретов Геннадий Федорович

кандидат технических наук, доцент Гаврилов Александр Викторович

Институт проблем управления РАН

Ведущая организация

Защита состоится " 30 " " октября " 2007 года в 12 час на заседании диссертационного совета Д 212 120 08 в Московской Государственной Академии тонкой химической технологии им М В Ломоносова по адресу 119571, г Москва, пр Вернадского, 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им М В Ломоносова (119571, г Москва, пр Вернадского, 86) Автореферат диссертации размещен на сайте www mitht ru

Реферат разослан "_28_"" сентября " 2007 года

диссертационного совета

Ученый секретарь

Бурляева Е В

доктор технических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Одной из важнейших задач компьютерной химии является предсказание физических, химических и биологических свойств химических соединений Такое прогнозирование позволяет проводить дорогостоящие экспериментальные исследования более прицельно и оценивать возможность использования соединения в качестве основы для создания лекарственного препарата на ранних стадиях его изучения В основе исследований лежит предположение о том, что структура молекулы соединения определяет свойства, проявляемые этим соединением Гипотезы о взаимосвязи структуры молекулы соединения и его свойствами могут быть построены на основе анализа сведений об уже синтезированных и исследованных молекулах соединений того же класса Эту область исследований кратко называют изучением зависимостей «структура -активность» (structure-activity relationships, SAR)

Решение о выборе наиболее перспективных соединений на основе прогнозирования принимается на начальном этапе научных исследований базовых структур лекарственных препаратов, поэтому достоверность прогнозов очень важна Для повышения достоверности прогнозирование активности соединений, как правило, выполняется не одним, а несколькими различными методами, с последующим сопоставлением полученных прогнозов Актуальной является создание компьютерной системы, обеспечивающей интеграцию данных о структуре молекул соединений и различных, в том числе новых, методов построения гипотез и прогнозирования

Целью работы является повышение достоверности прогнозов активности органических соединений на основе разработки интегрированной системы компьютерной поддержки процедуры прогнозирования

Для достижения этой цели необходимо последовательное решение следующих

задач

• анализ особенностей различных методов прогнозирования активности органических соединений,

• формализация структур данных, потоков данных и управляющих воздействий в процессе прогнозирования активности,

• разработка архитектуры системы управления объектами метаданных,

• реализация системы управления объектами метаданных,

• реализация отдельных методов прогнозирования активности в рамках разработанной системы,

• применение системы для решения различных задач прогнозирования активности

Научная новизна

• выявлены особенности различных методов прогнозирования активности органических соединений, позволяющие интегрировать эти методы в рамках единой компьютерной системы, поддерживающей процедуру прогнозирования,

• выполнено построение формального описания структур данных, потоков данных и управляющих воздействий в процессе прогнозирования активности,

• разработана архитектура системы управления объектами метаданных Практическая значимость Основным практическим результатом является

интегрированная система управления объектами метаданных, обеспечивающая компьютерную поддержку прогнозирования активности соединений на ранних стадиях создания базовых структур для лекарственных препаратов

Разработанная система была использована для прогнозирования анти-ВИЧ активности производных тетрагидроимидазобензодиазипенона (TIBO) методами регрессионного анализа и комплексных интервальных моделей Методы исследования

Формализация процедуры прогнозирования активности соединений выполнена с использованием унифицированного языка моделирования UML При реализации интегрированной системы прогнозирования активности использованы свободно распространяемые программные средства Апробация работы

Основные положения и результаты работы докладывались на российских и международных научно технических конференциях, в том числе на российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2004, 2005, 2007), международных научно-технических конференциях «Математические методы в технике и технологиях» (Тамбов, 2002, Кострома, 2004, Казань, 2005) Публикации

Полученные в работе результаты изложены в 11 опубликованных работах

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы диссертации, сформулированы цель и основные задачи исследования, дана общая характеристика работы

В первой главе выполнена постановка задачи разработки интегрированной системы управления объектами метаданных для компьютерной поддержки прогнозирования свойств органических соединений Рассмотрены особенности процедуры прогнозирования свойств соединений на основе выявления взаимосвязей между параметрами, описывающими структуру молекулы, и интересующими исследователя свойствами соединений (взаимосвязей «структура - свойство»)

В основе процедуры прогнозирования лежит предположение о том, что структура молекулы соединения определяет свойства, проявляемые этим соединением Как правило, для исследования взаимосвязи между структурой молекулы соединения и его свойствами структуру молекулы описывают с помощью точечных характеристик-параметров и затем пытаются выявить взаимосвязи между параметрами и интересующими исследователя свойствами соединений Такие взаимосвязи выявляются на основе анализа набора соединений, значения исследуемого свойства которых известны (этот набор обычно называют обучающей выборкой) Полученные гипотезы о существовании и характере взаимосвязей должны обеспечивать возможность предсказания свойств соединений, не входящих в обучающую выборку (эти соединения обычно называют тестовой выборкой)

Для описания структуры молекулы используются разнообразные логические или численные параметры Как правило, приходится рассматривать различные наборы параметров, для того чтобы подобрать те параметры, которые влияют на проявление молекулой исследуемого свойства Свойства соединений могут быть описаны как качественно, так и количественно

Процедура прогнозирования свойств соединений традиционно разбивается на 3

этапа

• Выбор способов описания структуры молекул и свойств соединений,

• Построение гипотез о зависимостях между структурой молекул соединения и его свойствами,

• Прогнозирование свойств соединений тестовой выборки

Построение гипотез о взаимосвязи между структурой молекул и свойствами исследуемых соединений сводится к выявлению общей закономерности на основе ряда примеров ее проявления Эта задача относится к классу задач индуктивного вывода Как правило, гипотеза описывается в виде формулы, в которую необходимо подставить параметры структуры молекулы для того, чтобы получить оценку ее активности

Альтернативным подходом является продукционный, при котором гипотеза представляет собой набор решающих правил вида «если - то» Решение об активности соединения принимается в зависимости от выполнения условий правил применительно к параметрам тестируемой молекулы Этот подход обычно используется для получения качественных прогнозов Следует отметить, что основные проблемы, связанные с построением гипотез, связаны с тем, что исследуемая зависимость между структурными параметрами и проявляемыми соединением свойствами является косвенной и сильно зашумлена, причем ошибки могут быть вызваны как случайными, так и систематическими факторами

Основным результатом прогнозирования являются оценки значений свойств соединений тестовой выборки, однако гипотезы о зависимости «структура - свойства» представляют самостоятельную ценность для исследователя, поскольку позволяют выдвинуть предположения о механизмах проявления интересующего исследователя свойства

Проверка возможности использования химического соединения в качестве базовой структуры лекарства (основы для создания лекарственного препарата), как правило, требует применения вычислительно сложных методов как для расчета параметров молекулы, так и для формирования гипотез и прогнозов активности Таким образом, возникает необходимость компьютерной поддержки всей процедуры прогнозирования активности от описания исходных данных до формирования прогнозов Компьютерная система должна обеспечить эффективную реализацию процесса прогнозирования путем накопления, формализации и обработки знаний эксперта - специалиста - химика При разработке такой системы необходимо учитывать итеративный характер процедуры прогнозирования - исследователь последовательно формирует и уточняет свои представления об особенностях структур молекул исследуемых соединений, процедуре расчета параметров этих структур и о возможных взаимосвязях между структурой и активностью соединений

Следует особо отметить, что, поскольку решение о выборе наиболее перспективных соединений на основе прогнозирования принимается на начальном этапе научных исследований базовых структур лекарственных препаратов, очень важна достоверность прогнозов Для повышения достоверности прогнозирование активности соединений, как правило, выполняется не одним, а несколькими различными методами, с последующим сопоставлением полученных прогнозов В настоящее время разработан ряд методов прогнозирования и компьютерных средств их поддержки, однако повторное использование результатов расчетов структурных параметров и сопоставление прогнозов,

полученных различными методами, затруднено Возникает задача разработки интегрированной компьютерной системы, которая позволит

• интегрировать данные о структуре молекул соединений, что приведет к существенной экономии вычислительных ресурсов и времени, затрачиваемого на вычисления,

• формировать гипотезы о зависимости «структура-свойство» различными методами,

• сопоставлять прогнозы, полученные различными методами,

• обеспечить расширяемость системы

Разработка такой системы должна опираться на анализ существующих методов прогнозирования активности соединений с целью выявления общности данных и общности процедур их обработки В результате такого анализа, в частности, разработана классификация способов описания структуры молекулы, и показано, что методы прогнозирования, использующие данные одного и того же типа, реализуются с помощью единой процедуры При этом специфические для метода прогнозирования методы обработки данных оперируют одними и теми же классами данных Существенно, что для построения гипотез и прогнозов может быть разработана обобщенная процедура Показана возможность создания интегрированной компьютерной системы для прогнозирования активности в виде каркаса приложений, реализующих различные методы прогнозирования

Вторая глава посвящена формальному описанию обобщенной процедуры прогнозирования Ранее была предложена формализация процедуры прогнозирования с помощью методов структурного системного анализа Такое описание обеспечивает иерархическую декомпозицию «этап-подэтап» сверху вниз, позволяет представить на одной диаграмме функциональные блоки, интерфейс ввода/вывода, управляющее воздействие и механизм реализации функции При дальнейшей детализации необходимо рассмотрение структур данных, потоков данных и управляющих воздействий в виде нескольких взаимосвязанных представлений, каждое из которых сосредоточено на одном аспекте системы Для построения такого описания использован унифицированный язык моделирования ЦМЬ Применение различных типов диаграмм 11МЬ для моделирования структур данных, потоков данных и управляющих воздействий показано на рис 1

взаимосвязанных представлений

- Моделирование структуры данных предметной области ВЫПОЛНИВ) с помощью диаграмм классов ЦМЬ, Целью построения модели было выявление основных классов данных и классов метаданных предметной области и установление устойчивых связей между ними

Нг первом этапе проектирования определены классы, представляющие базовые сущности предметной области, такие как соединение, активность, атом и т.д. Далее была показана необходимость представления воздействий пользователя в модели процесса прогнозирования и предложено представление процесса прогнозирований в виде цепочки. Такая необходимость связана с тем, что ценность представляет не только полученный на определенном этапе результат, но и последовательность решений - логика исследования, в результате которой он был получен. Выделение структуры для хранения логики исследования позволило представить данные о результате обработки па этапе отдельно от данных о предшествующем ему наборе решений, что, в свою очередь, позволило значительно упростить модель и уменьшить избытокюьть представления данных Показана необходимость формирования отдельного графа для представления процесса обработки соединений обучающей выборки и отдельного графа - для каждого соединения тестовой выборки

Далее определены классы, представляющие данные о структуре соединений Отмечено, что эти классы, так же как и базовые, используются в большинстве методик прогнозирования активности Специфичными к определенному методу прогнозирования являются классы, представляющие методы обработки данных и полученные результаты на этапах формирования гипотез и прогнозирования активности Для описания общих свойств методов обработки и соответствующих им результатов в модели разработаны метаклассы Предложены средства детализации метаклассов в виде представления «сущность-атрибут-значение» (EAV представление) Типы параметров и методы их расчета, агрегированные величины и методы их расчета, методы обработки на этапе описания структуры так же могут быть специфичными к методу прогнозирования, хотя могут и использоваться несколькими методами Общие свойства перечисленных классов так же описаны в виде метаклассов Определенные в предметной области отношения между метаклассами представлены в виде отдельной мета- метамодели

Выполнено детальное описание структуры данных предметной области в соответствии с этапами процедуры прогнозирования При этом выполнена дополнительная спецификация ограничений, накладываемых на некоторые классы модели, с помощью языка объектных ограничений ОСЬ

На рисунке 2 представлен фрагмент схемы данных, описывающий этап генерации конформеров Классы Compound и Atom представляют базовые сущности предметной области соединение и атом Классы ConformerGen и CoordinatesGen, TorsionAngle и TorsAngleVal описывают данные о конформерах молекулы соединения и торсионных углах, которые были использованы для генерации этих конформеров, и представляют собой классы данных о структуре соединения Данные о процессе прогнозирования представлены с помощью классов GenerationLS и GenerationTS Эти классы описывают этап генерации конформеров соединений обучающей и тестовой выборки Общие свойства методов генерации описаны с помощью метакласса GenMethod

Моделирование потока управления и потока данных в процедуре прогнозирования выполнено с помощью нотации диаграмм деятельности UML При построении модели была учтена возможность параллельной обработки соединений обучающей и тестовой выборки на всех этапах процедуры прогнозирования и предложено решение задачи синхронизации параллельных потоков обработки при реализации обратной связи Необходимость синхронизации связана с тем, что на некоторых этапах все соединения обучающей и тестовой выборки должны обрабатываться совместно

Рис 2 Фрагмент схемы данных, описывающий генерацию конформеров

Обработка данных на каждом этапе процедуры прогнозирования построена по одному и тому же сценарию пользователь принимает решение, в соответствии с этим решением производится обработка, пользователь анализирует результаты обработки и принимает решение о переходе на один из предыдущих этапов или о продолжении исследования В потоке определены точки, из которых пользователь, в зависимости от результатов обработки на этапе, может реализовать обратную связь и точки вхождения потока в основной поток при реализации обратной связи

На каждом этапе система использует выбранный пользователем метод обработки, представленный классом, специфическим к определенному методу прогнозирования В модели был предложен типовой сценарий, описывающий обобщенную процедуру управления объектами таких классов При этом метаклассу, представляющему в статической модели данный класс, был сопоставлен интерфейс, посредством которого система взаимодействует с объектом метода обработки

Описание потока управления и потока данных на примере этапа генерации приведено на рисунке 3 На рисунке представлен цикл принятия решений на этапе генерации конформеров соединения Для принятия решения о методе генерации и значениях его параметров управление передается из основного потока в процедуру control Потом исследователь принимает решение о наборе торсионных углов (decision select torsion angles), которые будут использоваться для генерации конформеров данного

соединения Результатом принятия решений являются объекты gm IGenMeth (метод генерации с интерфейсом IGenMethod) и taSet CompTASet (набор торсионных углов) Эти объекты передаются в процедуру генерации generation, формализующую управление методами генерации Результат генерации, набор конформеров cgSet ConfGenSet, представляется исследователю для анализа После анализа набора конформеров исследователь может перейти к следующему этапу прогнозирования или вернуться к выбору метода генерации, обозначенного точкой вхождения «1» По описанному сценарию параллельно обрабатываются соединения обучающей и тестовой выборок, синхронизация параллельной обработки формализована в процедуре control

РисЗ Фрагмент диаграммы деятельности, описывающий потоки управления при генерации конформеров

Для моделирования управляющих воздействий пользователя было предложено представить описываемую систему, как объект, для которого определен набор состояний Для каждого такого состояния определен набор допустимых воздействий пользователя

Были выделены четыре группы состояний, соответствующих различным этапам описанного при моделировании потока управления цикла принятия решений состояния, в которых решение еще не принято, состояния принятия решения, состояния просмотра результатов обработки и состояния просмотра ранее принятых решений Каждому этапу соответствует набор состояний или подсостояний из этих четырех групп Состояние

системы связано с состоянием обработки на определенном этапе На этапах, где все соединения обрабатываются по отдельности, в контексте обработки разных соединений, система может находиться в разных состояниях

Для спецификации воздействий пользователя в определенном состоянии было предложено использовать набор элементов управления, определяемый предложенной метамоделью

Были выделены основные состояния системы и выполнена спецификация наборов элементов управления для каждого состояния Переходы между состояниями были смоделированы с помощью диаграмм состояний иМЬ

Описание управляющих воздействий пользователя на примере выбора метода обработки на этапе прогнозирования показано на рисунке 4 Состояние Вес15юпУ1е\у и его подсостояния представляют состояние обработки данных на этапе, в котором решение еще не принято В состоянии МеИюсГУ1е\¥ система позволяет исследователю просмотреть ранее выбранный на данном этапе метод обработки Выбор метода обработки возможен в состоянии 8е1ес1МеШУ1е\у В состояния Ргосевзт^ууаге система переходит в тех случаях, когда решение на данном этапе уже было принято, но обработка была отложена Переход к обработке данных разрешен только из этих состояний На рисунке показаны переходы между этими состояниями, события, инициализирующие эти переходы и условия, при которых данный переход возможен

В третьей главе описан процесс проектирования и реализации интегрированной системы управления объектами метаданных для прогнозирования активности органических соединений

Во введении к третьей главе рассмотрены особенности разрабатываемой расширяемой системы, как каркаса приложений Отмечено, что каркас определяет интерфейсы для базовых компонентов приложений предметной области, и осуществляет управление этими компонентами, объединяя их в некоторую интегрированную среду Разработка конкретного приложения с помощью каркаса сводится к созданию компонентов, обеспечивающих определенный каркасом интерфейс и реализующих специфические для приложения задачи, и интеграции этих компонентов в каркас Особенностью разрабатываемой системы является то, что она должна поддерживать интеграцию нескольких приложений, реализующих различные методы прогнозирования, в рамках единого интерфейса

Рис 4 Фрагмент диаграммы состояний, описывающий выбор метода обработки

Далее сформулированы функциональные требования к разрабатываемой системе Выявленные требования были формализованы с помощью диаграмм вариантов использования иМЬ Варианты использования применяются для представления требуемого поведения разрабатываемой системы, без описания реализации этого поведения В иМЬ под вариантом использования понимается описание множества последовательных действий, включая их варианты, выполняемых системой с целью получения значимого результата для лица, взаимодействующего с системой

Предъявленные к системе нефункциональные требования связаны главным образом с легкостью масштабирования и внесения изменений в систему Интерфейс пользователя системы должен быть реализован в виде веб-интерфейса, что позволит получить доступ к системе с любого компьютера, на котором установлен стандартный веб-браузер и имеется доступ в интернет

Для реализации системы выбрана трехзвенная архитектура, предполагающая выделение в системе трех логических уровней уровня представления, уровня логики и уровня данных, которые разрабатываются и функционируют как независимые модули (рис 5)

Задача проектирования уровня данных сводится к проектированию схемы реляционной базы данных, которая была построена посредством отображения в реляционную модель объектной модели данных, полученной при формальном описании

процедуры прогнозирования. Атрибуты метаклассов в реляционной модели были представлены в виде атрибутов отношений. Для отображения иерархии классов в реляционную модель в каждом случае обоснован выбор одного из известных типовых решений.

JFS

Слой логики представления

Web-браузер

S

Обработка управляющих воздействий

Формирование представления

.......... ■ .........—• i

3 г xV Слой логики

Управление объектом 00M

Hibernate

Управление

данньши

СУБД MySQL

t Управление компонентом

Компонент

s

с

£ о

Спой доступа к данным

Организация доступа к данным

Каркас J2EE приложений Spring Framework Web-контейнер (веб-сервер) Apache Tomcat Рис.5 Архитектура интегрированной системы

Далее обоснован выбор представления логики предметной области в виде объектов, имитирующих элементы данных, и объектов, формализующих логику.

Для реализации логики приложения предложено использовать многослойную архитектуру, В системе с такой архитектурой выделяется некоторый набор слоев, каждый из которых отвечает за решение своих собственных подзадач; Для этого он использует интерфейс, предоставляемый предыдущим уровнем, предоставляя, в свой очередь, некоторый интерфейс для следующего уровня В разрабатываемом приложении было предложено выделить три слоя слой доступа к БД, слой логики, слой логики представления, все эти слои используют классы объектной модели (data object model DOM), имитирующие элементы данных. Далее в работе рассмотрено проектирование DOM и слоен приложения.

Так как интегрируемые компоненты входят в состав как DOM, так и слоя логики, перед проектированием слоев необходимо было решить проблему организации доступа к

значениям специфических атрибутов компонентов, имена и типы которых на момент реализации системы не известны

Каждому метаклассу, описанному в схеме данных, в системе может быть сопоставлен интерфейс, определяющий методы доступа к атрибутам, определяемым метаклассом

DOM спроектирована так, что она не зависит ни от одного из остальных уровней и может быть использована в других приложениях данной предметной области Модель получена в результате дальнейшей детализации модели данных, определенной при формальном описании процедуры прогнозирования, на более низком уровне абстракции При этом к классам добавлены операции, производящие обработку объектов классов DOM, и операции доступа к значениям атрибутов Определены интерфейсы для всех метаклассов, представляющих результаты обработки

Все спроектированные интерфейсы слоя логики можно разделить на группы В первую группу входят интерфейсы, определяющие набор методов для работы с каким-либо классом DOM, включая основные операции по сохранению/извлечению объектов данного класса из БД

Каждому интерфейсу компонента был сопоставлен интерфейс, определяющий методы инициализации выбранной пользователем реализации интерфейса компонента, и описаны возможные способы реализации этого интерфейса Набор таких интерфейсов составляет вторую группу интерфейсов слоя логики

В третью группу входят интерфейсы интегрируемых в систему компонентов, реализующих методы обработки данных Все эти интерфейсы расширяют базовый для всех компонентов интерфейс и определяют общие для компонентов, представленных данным метаклассом, методы для передачи компоненту исходных данных и получения результатов обработки

Интерфейсы слоя доступа к БД определяют методы для передачи объектов DOM между объектами слоя логики и базой данных, изолируя их друг от друга Как правило, для каждой таблицы БД, хранящей данные об объектах DOM, определяется интерфейс, содержащий методы доступа к данным этой таблицы

В работе приведено подробное описание семантики определенных интерфейсов и их методов

Для построения слоя логики представления было предложено использовать архитектурный стиль «модель-представление-контроллер», который предполагает выделение в этом слое классов, ответственных за формирование html страниц, (представлений) и классов, ответственных за обработку действий пользователя,

(контроллеров) Классы-контроллеры используют интерфейсы слоя логики для выполнения требуемых операций над объектами классов DOM (моделей) Слой логики представления на данном уровне абстракции не проектировался, так как структура классов в этом слое определяется используемым для его реализации каркасом

Проектирование уровня представления сводится к описанию содержания и функциональности html страниц, а так же переходов между ними

Для спецификации выделенных вариантов использования рассмотрены взаимодействия объектов, которые описывают реакцию системы на запрос пользователя, и взаимодействия, представляющие процесс управления объектами классов методов обработки

Обоснован выбор для реализации системы платформы J2EE, поддерживающей реализацию приложений с трехзвенной архитектурой J2EE включает в себя спецификацию компонентной модели При этом под компонентом понимают структурную единицу программной системы, обладающую четко определенным интерфейсом, который полностью описывает ее зависимости от окружения Компонентная среда определяет набор правил определения интерфейсов компонентов и их реализаций, а также правил, по которым компоненты работают в системе и взаимодействуют друг с другом

Спецификация определяет несколько видов компонентов, в том числе web-компоненты (Servlets, JSP), ответственные за обработку запросов пользователя и формирование представления, и компоненты, реализующие логику приложения (Enterprise JavaBeans - EJB) Средой для функционирования web-компонентов служит web-контейнер, для компонентов, реализующих логику приложения - EJB-контейнер Обоснован выбор в качестве альтернативы стандартному EJB-контейнеру каркаса J2EE приложений Spring Framework

Для реализации системы был использован один из сценариев использования J2EE платформы - сценарий web-приложения В качестве реализации J2EE спецификации web-контейнера был выбран Apache Tomcat, который так же может выполнять функции web-сервера

Слой логики представления был реализован с использованием каркаса JSF, который входит в спецификацию J2EE и позволяет значительно упростить реализацию архитектуры «модель-представление-контроллер»

Для реализации слоя доступа к данным среднего уровня было использовано средство объектно-реляционной проекции Hibernate, реализующее отображение объектной модели в реляционную и обратно

В качестве системы управления базами данных была выбрана СУБД MySQL

Таким образом, разработана и реализована система управления объектами метаданных для прогнозирования активности органических соединений

В четвертой главе описано применение разработанной системы для прогнозирования анти-ВИЧ активности производных

тетрагидроимидазобензодиазипенона (Т1ВО) методами регрессионного анализа и комплексных интервальных моделей

Были разработаны и интегрированы в систему компоненты, реализующие обработку данных на этапе описания структуры соединений и специфические для методов регрессионного анализа и комплексных интервальных моделей методы оценки значимости индексов, построения гипотез и прогнозирования активности Реализованные компоненты построены на основе уже имеющихся программных средств и библиотек классов

Производные Т1ВО относятся к ряду ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (№4КТ1з) По сравнению с аналогами нуклеозидов, МИЯТЬ существенно менее токсичны, гораздо более химически устойчивы и не подвергаются такой быстрой биологической деградации и выводу из организма В настоящее время проводятся активные поиски новых №ЖТЬ, а также исследования клинической активности комплексных препаратов на основе аналогов нуклеозидов и №ЖТ1з Задачей исследований являлось прогнозирование 50% ингибирующей концентрации производных тетрагидроимидазобензодиазипенона (ТШО) Исследования выполнялись совместно с кафедрой Биотехнологии Московской государственной академии тонкой химической технологии

Для исследований использовались взятые из литературы данные о структуре и 50% ингибирующей концентрации (ГС50) В качестве активности рассматривались значения обратного логарифма ГС50

Для построения гипотез о зависимости «структура - активность» в первую очередь использовались традиционные методы регрессионного анализа При проведении регрессионного анализа в качестве структурного представителя каждого вещества рассматривался «активный» конформер, рассчитанная теплота образования которого минимальна Исследование взаимной зависимости параметров с помощью корреляционной матрицы показало, что параметры сильно закоррелированы Тем не менее, был отобран набор наименее закоррелированных факторов и на основе этого набора построены все возможные модели, для каждой модели проверялась адекватность и значимость коэффициентов Наилучшей оказалась трехфакгорная модель, включающая такие факторы, как электроотрицательность молекулы и заряды некоторых атомов

ароматического ядра Однако ее прогностические возможности оказались неприемлемыми для 3 соединений обучающей выборки и 5 соединений тестовой выборки прогнозы оказались неправильными, кроме того, доверительные интервалы предсказанных значений активности очень велики (для 5 соединений их длина превышает длину всего интервала значений активности)

Построение гипотез о зависимости «структура - активность» проводилось также методом комплексных интервальных моделей Результаты отбора значимых параметров для производных ТШО показали, что исследуемая активность зависит от электроотрицательности молекулы, а также донорно-акцепторных свойств атомов азота и серы (кислорода) и некоторых атомов ароматического ядра. Полученные прогнозы оказались правильными как для соединений обучающей выборки (при проверке гипотез методом скользящего контроля), так и для соединений тестовой выборки (см табл 1)

Поскольку полученные прогнозы оказались достаточно грубыми, было принято решение рассматривать только соединения, содержащие атом серы, при этом обучающая и тестовая выборки были дополнены В результате количество значимых параметров увеличилось, однако ряд параметров был исключен из числа значимых по результатам проверки гипотез методом скользящего контроля и по решению эксперта При проверке итогового набора гипотез методом скользящего контроля прогнозы оказались правильными и более точными, чем прогнозы, построенные по первому набору гипотез (см табл 2)

Сопоставление результатов прогнозирования активности ТШО позволило высказать предположения о квантово-химических параметрах, влияющих на исследуемую активность К сожалению, получить приемлемые прогнозы активности удалось только методом комплексных интервальных моделей

Таблица 1 Результаты прогнозирования нормализованных значений активности соединений первой тестовой выборки производных Т1ВО

N вещества эксп. акт. левая граница интервала прогноза правая граница интервала прогноза длина интервала

р-1 0,061 -0,326 0,109 0,435

р-П 0,475 0,323 0,561 0,238

р-Ш 0,337 0,261 0,340 0,079

р-1У -0,006 -0,318 0,022 0,340

р-У 0,378 0,337 0,592 0,255

р-У1 0,053 -0,013 0,139 0,152

р-УН 0,823 0,684 1,097 0,413

Таблица 2 Результаты прогнозирования нормализованных значений активности соединений второй тестовой выборки производных Т1ВО

N в-ва эксп акт. левая граница интервала прогноза правая граница интервала прогноза длина интервала

М 0,402 0,358 0,554 0,196

М1 0,760 0,693 0,897 0,204

Ь-1 0,753 0,631 0,782 0,151

11-11 0,669 0,588 0,711 0,123

1ЯН 0,762 0,699 0,975 0,276

Ь-1У 0,762 0,623 0,903 0,280

Ь-У 1,076 0,975 1,310 0,335

Ь-У1 0,455 0,387 0,515 0,128

Ь-УИ 0,847 0,781 0,962 0,181

р-П 0,403 0,316 0,528 0,212

р-Ш 0,261 0,119 0,294 0,175

р-У 0,302 0,288 0,522 0,234

Р-У1 0,762 0,623 0,871 0,248

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

• выявлены особенности различных методов прогнозирования активности органических соединений, позволяющие интегрировать эти методы в рамках единой компьютерной системы, поддерживающей процедуру прогнозирования,

• выполнено построение формального описания структур данных, потоков данных и управляющих воздействий в процессе прогнозирования активности,

• разработана архитектура системы управления объектами метаданных

• реализована система управления объектами метаданных, позволяющая повысить достоверность прогнозов на основе интеграции различных методов прогнозирования активности,

• в рамках разработанной системы реализованы методы обработки данных на этапе описания структуры соединений и специфические для методов регрессионного анализа и комплексных интервальных моделей методы оценки значимости индексов, построения гипотез и прогнозирования активности,

• интегрированная система прошла практические испытания, которые показали, что она позволяет более эффективно организовать компьютерное прогнозирование свойств органических соединений и повысить достоверность прогнозов, что, в свою очередь, приводит к ускорению и удешевлению первого этапа создания новых лекарственных препаратов

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Бурляева Е В , Комардин П В , Юркевич А М , Швец В И Уточнение прогноза активности ингибиторов ВИЧ с учетом их конформации в активном центре фермента // Химико-фармацевтический журнал, № 9,2003, с 31-35

2 Бурляева Е В , Юркевич А М, Комардин П В Использование ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в качестве анти_ВИЧ препаратов // Тезисы докладов 7-й международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии», Ярославль, Изд-во ЯГТУ, 2001, с 102

3 Бурляева Е В , Комардин П В , Юркевич А М, Швец В И Уточнение прогноза активности ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы на основе учета конформационных особенностей их молекул // Тезисы докладов IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва, 2002, с 590

4 Бурляева Е В , Комардин П В , Разливинская С В Система поддержки принятия решений о выборе перспективных сложных органических соединений // Сборник трудов XV международной научной конференции "Математические методы в технике и технологиях", Тамбов, том 5,2002, с 55

5 Бурляева Е В, Комардин П В, Юркевич А М Моделирование активности ингибиторов вируса иммунодефицита человека методами интервального анализа // Доклады IV международной научно-практической конференции «Участие молодых ученых, инженеров и педагогов в разработке и реализации инновационных технологий», Москва, 2003, с 217-219

6 Бурляева Е В , Бурляев В В , Комардин П В, Разливинская С В Применение метода комплексных интервальных моделей для прогнозирования качественных значений активности конформационно гибких соединений // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва, 2004, с 862-863

7 Бурляева Е В , Комардин П В , Разливинская С В Применение методов интервального анализа для прогнозирования качественной активности конформационно-гибких органических соединений // Сборник трудов 17 международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях», Кострома, Изд-во КГТУ, 2004,с 166-168

8 Бурляева Е В, Разливинская С В, Комардин П В Программный комплекс для прогнозирования активности конформационно-гибких органических соединений // Тезисы докладов XII Международной студенческой школы-семинара «Новые информационные технологии», М МГИЭМ, 2004, с 86-87

9 Бурляев В В , Бурляева Е В , Берлин М Э , Комардин П В Автоматизированная распределенная информационная система для организации расчетов квантовохимических параметров молекул конформационно гибких органических соединений // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва, 2005, с 761

10 Бурляева ЕВ, Комардин ПВ Программный комплекс для прогнозирования активности органических соединений // Сборник трудов 18-й международной конференции «Математические методы в технике и технологиях», Казань, 2005, т 8, с 140-142

11 Бурляев В В , Бурляева Е В , Комардин П В Реализация системы прогнозирования свойств конформационно-гибких соединений на основе интернет-технологий // Тезисы докладов XIV Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва, 2007,с 542

Подписано в печать 24 09 2007 Сдано в производство 26 09 2007 Формат бумаги 60x90 1/16 Объем 1,5 п л Тираж 100 экз Заказ № 584 Отпечатано в ООО "Фирма БЛОК" 107140, г Москва, ул Краснопрудная, вл 13 т 264-3073 Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций

4

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ОПИСАНИЯ ПРОЦЕДУРЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ПОМОЩЬЮ ОБЪЕКТОВ МЕТАДАННЫХ.

1.1. Задача прогнозирования свойств органических соединений.

1.2. Компьютерная поддержка процедуры прогнозирования.

1.3. Анализ существующих методов прогнозирования активности органических соединений.

1.3.1. Методы прогнозирования активности органических соединений.

1.3.2. Классификация способов описания молекул соединений.

1.3.3. Анализ существующих методик прогнозирования активности.

1.4. Детализированное описание обобщенной процедуры прогнозирования.

1.5. Задача разработки компьютерной системы прогнозирования активности органических соединений, интегрирующей различные методы прогнозирования.

Краткие выводы.

ГЛАВА 2. ФОРМАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ОБОБЩЕННОЙ ПРОЦЕДУРЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ.

2.1. Проектирование концептуальной модели данных для процедуры прогнозирования.

2.1.1. Представление сущностей обобщенного уровня абстракции в модели данных.

2.1.2. Представление управляющих воздействий пользователя в модели данных.

2.1.3. Области видимости данных в процедуре прогнозирования.

2.1.4. Представление сущностей детализированного уровня в модели данных.

2.2. Моделирование потока управления и потока данных в процедуре прогнозирования

2.2.1. Поток управления в процедуре прогнозирования активности.

2.2.2. Описание потока управления и потока данных на этапах процедуры прогнозирования.

2.3. Моделирование управляющих воздействий пользователя в процедуре прогнозирования.

2.3.1. Состояния выбора способа описания структуры соединений.

2.3.2. Состояния, описывающие процесс принятия решений.

2.3.3. Состояния, позволяющие принимать решения.

2.3.4. Состояния просмотра ранее принятого решения.

2.3.5. Состояния просмотра результатов обработки.

Краткие выводы.

ГЛАВА 3. ПРОЕКТИРОВАНИЕ И РЕАЛИЗАЦИЯ ИНТЕГРИРОВАННОЙ СИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ ОБЪЕКТАМИ МЕТАДАННЫХ.

3.1. Особенности интегрируемой системы управления объектами метаданных.

3.2. Спецификация функциональных и нефункциональных требований к системе.

3.2.1. Спецификация нефункциональных требований.

3.2.2. Спецификация функциональных требований.

3.3. Проектирование схемы реляционной базы данных.

3.3.1. Представление абстрактных классов с помощью схемы сущность-атрибут-значение».

3.3.2. Отображение классов объектной модели в реляционную модель.ПО

3.4. Разработка архитектуры интегрированной системы.

3.4.1. Проектирование уровня логики.

3.4.2. Проектирование уровня представления.

3.5. Выбор платформы для реализации интегрированной системы.

3.6. Реализация интегрированной системы управления объектами метаданных.

Краткие выводы.

ГЛАВА 4. ПРИМЕНЕНИЕ ИНТЕГРИРОВАННОЙ СИСТЕМЫ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИИ АКТИВНОСТИ КОНФОРМАЦИОННО-ГИБКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

4.1. Разработка компонентов, реализующих методы прогнозирования активности соединений.

4.2. Прогнозирование активности производных TIBO методом комплексных интервальных моделей.

4.3. Прогнозирование активности производных TIBO с помощью методов регрессионного анализа.

4.4. Сопоставление полученных результатов прогнозирования активности.

Краткие выводы.

Одной из важнейших задач компьютерной химии является предсказание физических, химических и биологических свойств химических соединений. Такое прогнозирование позволяет проводить дорогостоящие экспериментальные исследования более прицельно и оценивать возможность использования соединения в качестве основы для создания лекарственного препарата на ранних стадиях его изучения. В основе исследований лежит предположение о том, что структура молекулы соединения определяет свойства, проявляемые этим соединением. Гипотезы о взаимосвязи структуры молекулы соединения и его свойствами могут быть построены на основе анализа сведений об уже синтезированных и исследованных молекулах соединений того же класса. Эту область исследований кратко называют изучением зависимостей «структура -активность» (structure-activity relationships, SAR).

Решение о выборе наиболее перспективных соединений на основе прогнозирования принимается на начальном этапе научных исследований базовых структур лекарственных препаратов, поэтому достоверность прогнозов очень важна. Для повышения достоверности прогнозирование активности соединений, как правило, выполняется не одним, а несколькими различными методами, с последующим сопоставлением полученных прогнозов. Актуальной является создание компьютерной системы, обеспечивающей интеграцию данных о структуре молекул соединений и различных, в том числе новых, методов построения гипотез и прогнозирования.

Целью работы является повышение достоверности прогнозов активности органических соединений на основе разработки интегрированной системы компьютерной поддержки процедуры прогнозирования.

Для достижения этой цели необходимо последовательное решение следующих задач:

• анализ особенностей различных методов прогнозирования активности органических соединений;

• формализация структур данных, потоков данных и управляющих воздействий в процессе прогнозирования активности;

• разработка архитектуры системы управления объектами метаданных;

• реализация системы управления объектами метаданных;

• реализация отдельных методов прогнозирования активности в рамках разработанной системы;

• применение системы для решения различных задач прогнозирования активности.

Научная новизна

• выявлены особенности различных методов прогнозирования активности органических соединений, позволяющие интегрировать эти методы в рамках единой компьютерной системы, поддерживающей процедуру прогнозирования,

• выполнено построение формального описания структур данных, потоков данных и управляющих воздействий в процессе прогнозирования активности;

• разработана архитектура системы управления объектами метаданных;

Практическая значимость. Основным практическим результатом является интегрированная система управления объектами метаданных, обеспечивающая компьютерную поддержку прогнозирования активности соединений на ранних стадиях создания базовых структур для лекарственных препаратов.

Разработанная система была использована для прогнозирования анти-ВИЧ активности производных тетрагидроимидазобензодиазипенона (TIBO) методами регрессионного анализа и комплексных интервальных моделей.

Методы исследования

Формализация процедуры прогнозирования активности соединений выполнена с использованием нотации унифицированного языка моделирования UML: диаграмм классов, диаграмм деятельности и диаграмм состояний. При реализации системы управления объектами метаданных использован компонентный подход.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав и заключения.

Заключение

В диссертационной работе получены следующие результаты:

1. выявлены особенности различных методов прогнозирования активности органических соединений, позволяющие интегрировать эти методы в рамках единой компьютерной системы, поддерживающей процедуру прогнозирования;

2. выполнено построение формального описания структур данных, потоков данных и управляющих воздействий в процессе прогнозирования активности;

3. разработана архитектура системы управления объектами метаданных

4. реализована система управления объектами метаданных, позволяющая повысить достоверность прогнозов на основе интеграции различных методов прогнозирования активности;

5. в рамках разработанной системы реализованы методы обработки данных на этапе описания структуры соединений и специфические для методов регрессионного анализа и комплексных интервальных моделей методы оценки значимости индексов, построения гипотез и прогнозирования активности;

6. применение интегрированной системы показало, что она позволяет более эффективно организовать компьютерное прогнозирование свойств органических соединений и повысить достоверность прогнозов, что, в свою очередь, приводит к ускорению и удешевлению первого этапа создания новых лекарственных препаратов.

1. Ларичев О.И., Мошкович Е.М. Качественные методы принятия решений. - М., Наука. Физматлит. 1996.

2. Трахтенгерц Э.А. Компьютерная поддержка принятия решения. М., Изд-во «Синтег», 1998.376 с.

3. Моисеев Н.Н. Предисловие к книге Орловского С.А. Проблемы принятия решений при нечеткой исходной информации. М., Наука. 1981.

4. Ларичев О.И. Объективные модели и субъективные решения. М., Наука. 1987.

5. Slovic P., Fichhoff В., Lichtenstein S. Behaviorial decision theory. Annual Psychology Rev. vol. 28,1997.

6. Бурляева Е.В., Гаврилов А.В. Система управления принятием решений при выборе перспективных сложных органических соединений // Приборы и системы. Управление, контроль, диагностика, № 11, 2002

7. Cizek J., On The Correlation Problem in Atomic and Molecular Systems Calculations of Wavefunction Components and Ursell-Type Expansion Using Quantum Field Theoretical Methods // Journal of Chemical Physics, 45 (1966), p. 4256.

8. Anzali S., Barnickel G., Cezanne В., Krug M., Filimonov D., Poroikov V. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS) //. Journal of Medical Chemistry, 2001,4 (15), pp. 2432-2437

9. Renxiao Wang, Ying Gao, Liang Liu, and Luhua Lai All-Orientation Search and All-Placement Search in Comparative Molecular Field Analysis // Journal of Molecular Modeling, 4, pp. 276-283.

10. Cramer R.D., Patterson D.E., Bunce J.D. Comparative molecular field analysis. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins // Journal of American Chemical Society, 110,1988, pp.5959-5967

11. Good A.C., So S.S., Richards W.G. Structure-activity relationships from molecular similarity matrices // Journal of Medical Chemistry, 36,1993, pp.433-438.

12. Баскин И.И., Гальберштам H.M., Палюлин B.A., Зефиров Н.С. NASAWIN -программный комплекс для исследования зависимостей «структура свойство» в химии // Материалы 7-й Всероссийской конференции «Нейрокомпьютеры и их применение», Москва, 2001, с.419-422

13. Баскин И. И., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Применение искусственных нейронных сетей в химических и биохимических исследованиях. Вестник Московского Университета. Химия. 1999, том 40, № 5, с. 323

14. Bradbury S.P., Ankley G.T. The role of ligand flexibility in predicting biological activity // Environmental Toxical Chemistry, 17,1998, pp. 15-25

15. Mekenyan O.G., Bradbury S.P., Ankley G.T. New Developments in a Hazard Identification Algorithm for Hormone Receptor Ligands: COREPA. Quantitative Structure-Activity Relationships in Environmental Sciences, 7,2000, pp.141-158.

16. Mekenyan O.G., Schultz T.W., Veith G.D. Dynamic QSAR: A new search for active conformations and significant stereoelectronic induces. Quantitative Structure Activity Research, 13,1994, pp.302-307S

17. Голендер В. Е., Розенблит А. Б., Журнал ВХО им. Д.И. Менделеева, 25,1980, №1, с. 28-35.

18. Leo A.J., Calculating log Poct from Structures. // Chemical Review, № 4 (93), 1993, pp. 120-146.

19. Бурштейн К.Я., Шорыгин П.П. Квантовохимические расчеты в органической химии и молекулярной спектроскопии.- М:. Наука, 1989.-104 с.

20. Буч Г., Рамбо Д. Якобсон И. Язык UML. Руковоство пользователя. 2-е изд.: Пер. с англ. Мухин. М.: ДМК Пресс, 2007. - 496 с.

21. Леоненков А.В. Самоучитель UML. СПб.: БХВ-Петербург, 2001.- 304 с

22. Rolf Hennicker, Nora Koch: Modeling the User Interface of Web Applications with UML. pUML 2001: 158-172

23. Designing Reusable Classes Ralph E. Johnson & Brian Foote Journal of Object-Oriented Programming June/July 1988, Volume 1, Number 2, pages 22-35

24. Erich Gamma, Richard Helm, Ralph Johnson, and John Vlissides, "Design Patterns: Elements of Reusable Software Architecture", Addison-Wesley, 1995.

25. Ralph E. Johnson Components, frameworks, patterns Proceedings of the 1997 symposium on Software reusability Boston, Massachusetts, United States, 1997, pp. 10-17

26. Prakash M. Nadkarni, Luis Marenco, Roland Chen, Emmanouil Skoufos, Gordon Shepherd, Perry Miller Organization of Heterogeneous Scientific Data Using the EAV/CR Representation J Am Med Inform Assoc. 1999 Nov-Dec; 6(6): 478-493.

27. Фаулер M. Архитектура корпоративных программых приложений.: Пер. с агнл. -М.: Издательский дом «Вильяме», 2007. 544 с.

28. Басс JI., Клементе П., Кацман Р Архитектура программного обеспечения на практике СПб.: Питер, 2006

29. Shaw М. and Clementz P. A Field Guide to Boxology: Preliminary Classification of Architectural Styles for Software Systems Proceeding of COMPSAC, Washington, D.C., August 1997

30. Кулямин В.В Технологии программирования. Компонентный подход. Интернет-университет информационных технологий ИНТУИТ.ру, БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006 г., 464 стр.33. © Sun microsystems www.sun.com

31. Иванова Е.Б., Вершини М.М. Java 2, Enterprise Edition. Технологии проектирования и разработки. СПб.: БХВ- Петербург, 2003. - 1088 с.35. ©Interface21 www.springframework.org

32. Rob Harrop, Jan Machacek Pro Spring: Apress, 2005.

33. Rod Johnson, Juergen Hoeller Expert One-on-One J2EE Development without EJB Wiley Pablishing, Inc., Indianapolis, Indiana 2004, 552 p.

34. Martin Fowler Inversion of Control Containers and the Dependency Injection pattern www.martinfowler.com/articles/injeetion.html

35. G. Kiczales, J. Lamping, A. Mendhekar, etc. Aspect-oriented programming. Published in proceedings of the European Conference on Object-Oriented Programming (ECOOP). Finland, Springer-Verlag LNCS 1241. June 1997.40. www.mysql.com

36. Kohlstaedt L.A., Wang J., Friedman J.M. at all Crystal Structure at 3,5 A Resolution of HIV-1 Reverse Transcriptase Complexed with an Inhibitor // Science, 1992, 256, pp.1783-1790.

37. Ren J., Esnouf R., Hopkins A. at all The structure of HIV-1 reverse transcriptase complexed with 9-cloro-TIBO: lessons for inhibitor design// Structure, 1995, 3, pp. 915926.51. dasher.wustl.edu/tinker

38. Silverman B.D., Piatt D.E. Comparative Molecular Moment Analysis: 3D-QSAR without Molecular Superposition // Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol.39, № 11, pp.21292140.

39. Kukla M.J., Breslin H.J., Diamond C.J. et al. (1991) Journal of Medicinal Chemistry, vol.34, 3187.

40. Бурляева E.B. Информационная система прогнозирования ингибирующей активности ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника, № 6,2003, с.28-33

41. Бурляева Е.В., Комардин П.В., Юркевич A.M., Швец В.И. Уточнение прогноза активности ингибиторов ВИЧ с учетом их конформации в активном центре фермента // Химико-фармацевтический журнал, № 9,2003, с.31-35

42. Использование ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в качестве антиВИЧ препаратов // Тезисы докладов 7-й международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии», Ярославль, Изд-во ЯГТУ, 2001,с. 102