автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.06, диссертация на тему:Автоматизированная система обработки изображений и классификации хромосом

Введение.

Глава 1. Формирование математической модели процессов цитогенетического анализа.

1.1 Процедура проведения цитогенетического анализа, регистрация и хранение данных.

1.2 Математическое описание изображений анализируемых препаратов.

1.2.1 Описание изображения метафазы в целом.

1.2.2 Геометрические признаки хромосом.

1.2.3 Яркостные признаки хромосом.

1.3 Применение методов компьютерной обработки в цитогенетике.

1.3.1 Применение компьютерных систем в цитогенетике.

1.3.2 Современные компьютерные системы в цитогенетике.

1.3.3 Основные тенденции развития систем хромосомного анализа.

Выводы.

Глава 2. Методы обработки изображений и классификации хромосом

2.1 Этапы обработки изображений.

2.2 Предварительная обработка изображений.

2.2.1 Фильтрация шумов.

2.2.2 Преобразование шкалы яркости.

2.2.3 Усиление границ и повышение резкости.

2.3 Сегментация изображений.

2.3.1 Нахождение границ областей.

2.3.2 Разметка точек области.

2.4 Описание объектов.

2.4.1 Признаки объектов.

2.4.2 Методы построения остова.

2.5 Методы классификации.

2.5.1 Обзор методов классификации.

2.5.2 Логический классификатор.

Выводы.

Глава 3. Синтез алгоритмов обработки изображений и классификации хромосом.

3.1 Последовательность обработки.

3.2 Настройка тракта ввода изображения.

3.2.1 Настройка яркости и контраста.

3.2.2 Фокусировка изображения.

3.3 Сегментация изображений метафаз.

3.3.1 Пороговое ограничение с автоматическим выбором порога.

3.3.2 Алгоритм обхода пикселов объекта с уничтожением дыр.

3.4 Алгоритмы вычисления признаков объектов.

3.4.1 Построение остова.

3.4.2 Геометрические и логические признаки.

3.4.3 Яркостные признаки.

3.5 Автоматическое разрезание пересекающихся и соприкасающихся хромосом.

3.6 Алгоритмы классификации.

3.6.1 Исключение посторонних включений.

3.6.2 Классификация хромосом.

Выводы.

Глава 4. Формирование и экспериментальное исследование работы автоматизированной системы выделения и классификации хромосом.

4.1 Выбор аппаратного обеспечения системы.

4.1.1 Общий облик системы.

4.1.2 Выбор компонентов системы.

4.2 Программное обеспечение автоматизированной системы хромосомного анализа.

4.2.1 Операционная система и средства разработки ПО.

4.2.2 Структура ПО и интерфейс пользователя.

4.2.3 Структуры данных и реализация алгоритмов.

4.3 Экспериментальная проверка функционирования системы.

4.3.1 Оценка погрешности нахождения геометрических признаков хромосом.

4.3.2 Экспериментальная проверка выделения хромосом.

4.3.3 Экспериментальная проверка исключения посторонних включений и классификации хромосом.

Выводы.

В настоящее время большое внимание уделяется разработке и производству медицинской техники. В последнее десятилетие интенсивно развивается повсеместное внедрение компьютерных технологий в практику клинических медицинских учреждений. Различные направления медицины нуждаются в разработке для них специализированных компьютерных систем и комплексов. Одним из таких направлений в медицине является цитогенетика, основным предметом которой является определение кариотипа человека.

Кариотипом называют набор хромосом в клетках организма. Хромосомы -основные структурные элементы клеточного ядра, содержащие материальные единицы наследственности - гены. Каждый вид биологических организмов, в том числе человек, имеет только ему присущий набор хромосом. Сохранение полного набора хромосом и неповрежденность каждой из них - обязательные условия нормального развития организма. Хромосомные болезни - это обширная группа патологических, как правило, врожденных состояний, обусловленных численными отклонениями хромосомного набора или нарушениями структуры хромосом [16, 39].

Цитогенетический (хромосомный) анализ проводится специалистом-цитогенетиком посредством наблюдения в оптический микроскоп при тысячекратном увеличении отдельных скоплений хромосом, соответствующих одному клеточному ядру и называемых метафазными пластинками или метафазами. Предварительно хромосомный препарат специальным образом приготавливают и окрашивают. В цитогенетике применяется несколько типов окраски. В клинической цитогенетике наибольшее распространение в настоящий момент имеют методы в-окраски.

Проведение анализа хромосом с документированием результатов занимает основное время специалиста-цитогенетика и может включать несколько этапов: визуальный анализ хромосомных препаратов, анализ хромосом с помощью зарисовки метафазы, анализ хромосом с помощью раскладки кариотипа по фотоотпечаткам хромосомного набора. Однако создание документации в виде фотоизображений как 6 метафазы, так и кариограммы (карты определенным образом расположенных хромосом) затруднено в связи со сложностью и трудоемкостью процессов фотографирования исходного скопления хромосом и фотопечати. Поэтому анализ с помощью раскладки кариотипа по фотоотпечаткам метафазы проводится в клинических условиях крайне редко, хотя неоднократно отмечалось, что "никакие записи и зарисовки не заменят раскладку кариотипа по объективности о морфологических особенностях хромосом, особенно в случаях хромосомной паталогии" [56].

Результатом проведения хромосомного анализа чаще всего является только письменное заключение специалиста-цитогенетика о кариотипе организма. Объективная иллюстративная информация к этому заключению, как правило, не прилагается и не сохраняется. Иногда бывает необходим повторный анализ, что не всегда возможно, так как препараты на предметных стеклах со временем портятся.

Использование автоматизированных компьютерных систем позволяет повысить эффективность проведения хромосомного анализа с информативным документированием результатов. Подобная система должна, в первую очередь, позволять выделять на изображениях метафаз отдельные хромосомы и формировать по результатам классификации кариограмму. На современном этапе развития методов цитогенетического анализа и информационных технологий не ставится задача создания автоматических систем, призванных полностью заменить специалиста-цитогенетика. Требуется разработка удобного в использовании инструмента для проведения хромосомного анализа с информативным документированием результатов.

Интерес к автоматизации цитогенетического анализа вызван тем обстоятельством, что это позволит расширить возможности использования хромосомных исследований в клинической диагностике, упростит получение и хранение объективной графической информации о результатах анализа. Кроме того, это сделает возможным проведение крупномасштабных профилактических популяционных исследований с тем, чтобы оценить патологическое влияние ряда 7 небольших вариаций хромосомного портрета, воздействие которых в настоящее время неизвестно. К тому же, возможность обследовния больших групп населения позволит провести ряд других ценных медицинских исследований, например, массовое цитогенетическое обследование плода до рождения и новорожденных детей с целью определения необходимости профилактического или лечебного воздействия (так называемая пренатальная диагностика), скрининг отдельных групп людей, выделенных по факторам профессиональной принадлежности или проживания в определенном районе и отличающихся повышенной хромосомной аберрацией, вызванной каким-либо вредным воздействием, или проверка новых химических веществ и лекарственных средств с точки зрения их потенциальной опасности для хромосом.

Следует отметить, что существует ряд отечественных и зарубежных компьютерных систем, рассчитанных на различные методики проведения хромосомного анализа. Как показали исследования, эти системы обладают определенными недостатками и не обеспечивают потребностей рынка, что обусловило актуальность данной работы.

По этим причинам цель диссертационной работы заключается в разработке и создании автоматизированной компьютерной системы выделения и классификации О-окрашенных среднеметафазных хромосом человека (системы хромосомного анализа). Для достижения этой цели решаются следующие задачи:

1. Разработка модели изображения в-окрашенной среднеметафазной метафазы в целом и моделей отдельных хромосом.

2. Выбор методов и последовательности обработки изображений для выделения и классификации хромосом на изображениях метафаз.

3. Разработка алгоритмов, необходимых для выделения и классификации хромосом на изображениях метафаз.

4. Разработка облика системы и выбор аппаратных компонент системы.

5. Разработка программного обеспечения для системы хромосомного анализа. 8

6. Экспериментальные исследования функционирования действующей системы хромосомного анализа в условиях клинической цитогенетической лаборатории.

В первой главе настоящей диссертации рассматриваются процедура проведения цитогенетического анализа, регистрации и хранения результатов анализа, формируются математические модели изображения метафазной пластинки (метафазы) в-окрашенных среднеметафазных хромосом в целом и отдельных хромосом, рассматриваются компьютерные системы хромосомного анализа использовавшиеся ранее и используемые в настоящее время, дается анализ основных тенденций развития компьютерных систем и информационных комплексов для цитогенетики.

При рассмотрении процедуры проведения цитогенетического анализа описываются этапы анализа, способы документирования и хранения результатов анализа, различные методы окраски хромосом, обосновывается необходимость использования автоматизированных компьютерных систем для проведения хромосомного анализа с информативным документированием результатов, формулируются основные требования к компьютерной системе - автоматизированное выделение и классификация хромосом.

В соответствии со сформированной математической моделью изображение метафазы разделяется на фон, хромосомы и посторонние включения (помехи). Анализ модели позволяет разбить задачу выделения хромосом на две подзадачи: отделение хромосом и части посторонних включений от фона, отделение хромосом от посторонних включений. В целом изображение метафазы характеризует гистограмма яркости его пикселов. Гистограмма яркости может быть использована при отделении хромосом от фона.

При описании изображения метафазы перечислены явления, такие как неравномерное освещение, блики, смаз, расфокусировка, способные приводить к искажениям изображения. Отмечено, что при проведении анализа требуется избегать подобных искажений. Формулируется критерий качественной оценки в-окрашенной метафазы. Отмечено присутствие на изображении метафазы пересекающихся и 9 соприкасающихся хромосом, что затрудняет их автоматизированное выделение и классификацию.

Отдельная хромосома может быть описана набором геометрических и яркостных признаков. Основными геометрическими признаками хромосомы являются ее длина и центромерный индекс - отношение длины верхнего плеча ко всей длине хромосомы. Приводятся величины относительной длины и центромерного индекса для всех 24-х классов хромосом. По значениям длины и центромерного индекса хромосомы разбиваются на семь групп, которые именуются буквами от А до Б. По значениям центромерного индекса хромосомы разделяются на метацентрики, субметацентрики и акроцентрики. Отмечено, что только геометрических признаков недостаточно для классификации всех хромосом. Однако этой информации достаточно для того, чтобы распознать некоторые классы хромосом, а также разделить хромосомы на группы А -в.

Для описания чередования светлых и темных полос вдоль тела хромосомы цитогенетики используют так называемые идиограммы. Отмечены недостатки использования идиограммы в качестве модели чередования полос окраски хромосомы при проведении автоматической классификации. Предлагается способ описания полос окраски хромосомы. В целом окраску хромосомы можно характеризовать ее средней яркостью. Приводятся качественные оценки средней яркости хромосом. Отмечено, что использование в дополнение к геометрическим признакам яркостных позволяет человеку однозначно идентифицировать все классы хромосом, но из-за влияния различных факторов процесс распознавания довольно сложен.

При описании компьютерных систем хромосомного анализа использовавшихся ранее и используемых в настоящее время основное внимание уделяется перечню функций, выполняемых системой, а также вопросам аппаратного и программного обеспечения рассматриваемых систем. Отмечен ряд недостатков существующих систем, среди которых наиболее существенными являются: сложность работы с аппаратным и программным обеспечением;

10 необходимость большого количества ручных операций при выделении хромосом; низкое качество автоматической классификации; ограниченная возможность по интеграции с другими программами, в частности, базами данных.

Рассматриваются основные тенденции развития медицинских информационных систем, которые позволяют сделать вывод о том, что автоматизированные системы хромосомного анализа будут тесно интегрированы в крупные информационные комплексы по цитогенетике, связаны с различными БД, экспертными системами, средствами телекоммуникаций.

Во второй главе рассматриваются методы, применяемые для обработки изображений и классификации в системах хромосомного анализа, а также в компьютерных системах обработки изображений, предназначенных для анализа медицинских и биологических препаратов. На основании проведенного анализа выбираются методы, которые целесообразно использовать в автоматизированной системе выделения и классификации хромосом.

Выделяются основные этапы обработки изображений в компьютерных системах: ввод изображения, предварительная обработка, сегментация, описание, классификация, представление и сохранение результатов. Традиционно эти этапы выполняются строго последовательно без возможности возврата к предыдущему этапу, что в некоторых случаях является недостатком подобной последовательности обработки.

Рассматриваются методы предварительной обработки изображений и предлагается в системе выделения и классификации хромосом использовать медианную фильтрацию с целью подавления шумов, преобразование шкалы яркости и повышение резкости с целью улучшения визуального восприятия изображений метафаз.

Для выбора метода отделения хромосом от фона рассматриваются методы сегментации изображений по яркости. Рассматриваемые методы сегментации

11

разделяются на две группы: сегментация посредством нахождения границ областей, включающая методы пространственного дифференцирования, функциональной аппроксимации и высокочастотной фильтрации, и сегментация посредством разметки точек области, включающая методы порогового отсечения, наращивания и разбиения областей, релаксационной разметки и кластерного анализа. Для отделения хромосом от фона предлагается использовать метод порогового отсечения и отмечается, что для реализации этого метода в системе необходимо разработать алгоритмы автоматического определения порога и обхода пикселов объекта. Кроме того, отмечается необходимость разработки специальных алгоритмов для разделения пересекающихся и соприкасающихся хромосом.

Для решения задачи описания хромосомы в соответствии с разработанной математической моделью необходимо построить остов хромосомы. По этой причине формулируются требования к алгоритмам построения остова. Рассматриваются последовательные и параллельные итерационные, а также неитерационные методы и алгоритмы построения остова. Отмечается, что ни один из рассмотренных алгоритмов построения остова не позволяет для всех классов хромосом получать остовы, полностью удовлетворяющие сформулированным требованиям, и требуется разработка такого алгоритма.

Методы классификации необходимо использовать для двух задач: для отделения хромосом от посторонних включений и, собственно, для классификации хромосом. Рассматриваются структурные, вероятностные и эвристические методы классификации. Дается обоснование выбора для решаемых задач эвристического метода классификации. Из множества эвристических методов выбирается логический (древообразный) метод классификации.

В третьей главе рассматриваются алгоритмы, используемые для обработки изображений и классификации в разработанной системе хромосомного анализа. Предлагается следующая последовательность алгоритмов обработки в системе выделения и классификации хромосом: ввод изображения с автоматизированной настройкой параметров оптического и видео трактов, предварительная обработка,

12 сегментация, описание, анализ качества метафазы, классификация, представление и сохранение результатов, причем, возможен возврат с этапа описания на этап сегментации.

Рассматриваются принцип, методика и алгоритм автоматизированной настройки параметров тракта ввода изображений, которые позволяют облегчить процесс настройки для пользователя и уменьшают погрешности вычисления параметров хромосом. Суть предлагаемого алгоритма состоит в автоматизированном изменении параметров оптического и видео трактов при непрерывной регистрации изображений до тех пор, пока не будет достигнут определенный критерий качества регистрируемого изображения. Таким образом, создается обратная связь, которая до некоторой степени унифицирует качество вводимого изображения и тем самым повышает устойчивость алгоритмов дальнейшей обработки. Автоматизированная настройка состоит из двух этапов: настройки яркости и контраста и фокусировки изображения метафазы.

Предлагается алгоритм автоматического определения порога для сегментации по яркости с помощью метода порогового отсечения. Половина гистограммы яркости пикселов изображения, соответствующая светлым оттенкам, аппроксимируется тригонометрическим рядом Фурье. Значение яркости, соответствующее глобальному минимуму аппроксимирующей функции, устанавливается в качестве порогового.

Для того, чтобы иметь возможность определять признаки отдельных хромосом, необходимо разработать алгоритм, позволяющий обойти все пикселы 8-и связной области, отнеся, таким образом, эти пикселы к определенному объекту. Так как при пороговом отсечении связанная область может иметь дыры, алгоритм должен относить дыры к объекту. Для этой цели предлагается модификация алгоритма построчного заполнения с затравкой, широко используемого в компьютерной графике.

Нахождение остова является важнейшим моментом описания хромосом. Для его построения предлагается использовать разработанный комплексный алгоритм, который включает в себя параллельный итерационный алгоритм и два

13 неитерационных алгоритма построения остова, а также алгоритм морфологической фильтрации.

Разветвление точек остова позволяет определить факт пересечения или соприкасания хромосом. Предлагаются алгоритмы, которые позволяют в ряде случаев автоматически разрезать пересекающиеся и соприкасающиеся хромосомы, облегчая, таким образом, работу пользователя по выделению отдельных хромосом.

Формируется пространство признаков для описания отдельных хромосом. Это пространство используется для отделения хромосом от посторонних включений и для классификации хромосом. Оно состоит из геометрических, логических и яркостных признаков. В качестве геометрических, инвариантных к повороту, признаков предлагается использовать площадь, коэффициент формы, длину и центромерный индекс хромосомы. Вводятся логические признаки: факт касания границы изображения и факт пересечения хромосом. Предлагается способ описания полос окраски хромосом в соответствии с разработанной моделью. Описываются алгоритмы для определения признаков.

Рассматриваются алгоритмы, позволяющие на основе сформированного пространства признаков и логического метода классификации, отделять на изображениях метафаз хромосомы от посторонних включений и классифицировать хромосомы.

Четвертая глава посвящена формированию и экспериментальному исследованию работы автоматизированной системы выделения и классификации хромосом. Осуществляется формирование общего облика аппаратного обеспечения компьютерной системы хромосомного анализа из стандартных компонентов. Обсуждаются вопросы выбора этих компонентов. Выбирается конфигурация системы, которая позволяет создавать и совершенствовать системы хромосомного анализа, ориентированные на различные методики проведения анализа.

Предлагаются критерии выбора системного программного обеспечения и выбирается операционная система. Описываются используемые средства разработки. Рассматриваются структура прикладного программного обеспечения системы

14 хромосомного анализа и принципы, положенные в основу интерфейса пользователя. Обсуждаются вопросы реализации ПО системы с использованием принципов объектно-ориентированного программирования.

Приводятся и анализируются результаты экспериментального исследования действующей системы хромосомного анализа. Результаты экспериментов подтверждают правильность выбора методов и алгоритмов, возможность и высокую эффективность использования разработанной автоматизированной системы выделения и классификации хромосом в условиях клинической цитогенетической лаборатории.

В приложения вынесены фрагмент руководства пользователя разработанной системы, а также примеры изображений метафаз и кариограмм, полученные в результате эксплуатации системы и использованные в экспериментальных исследованиях.

Автор выносит на защиту:

• принципы создания компьютерной системы хромосомного анализа на основе стандартного аппаратного и специализированного программного обеспечения;

• структуру методов обработки изображений метафаз и классификации хромосом;

• принцип, методику и алгоритм автоматизированной настройки тракта ввода изображения;

• принципы и алгоритмы выделения хромосом на изображениях метафазных пластинок;

• пространство признаков, описывающих отдельную хромосому, и алгоритмы определения признаков;

• алгоритм построения классификатора для классификации в-окрашенных среднеметафазных хромосом;

• действующий образец автоматизированной системы выделения и классификации хромосом для использования в клинической цитогенетической лаборатории.

Диссертационная работа выполнялась в соответствии с научно-технической программой "Конверсия и высокие технологии" по разделу "Биотехнологии и

15 медицинское приборостроение" по теме № 97-2-017-291, а также по договору № 17-95/к.17 о научно-техническом сотрудничестве и выполнении работ по проблемам автоматизации обработки и анализа хромосомного набора человека между МИФИ и Медико-генетическим научным центром РАМН.

Основные результаты работы доложены на:

1. V Санкт-Петербургской международной конференции "Региональная информатика-96" (Санкт-Петербург, 1996).

2. Второй Всероссийской научно-практической конференции "Высшая школа России: конверсия и приоритетные технологии" (выставочный экспонат, Москва, 1996).

3. Всероссийской научно-технической конференции студентов, молодых ученых и специалистов "Биотехнические, медицинские и экологические системы и комплексы" (Рязань, 1996).

4. Московской студенческой научно-технической конференции "Радиотехника и электроника в народном хозяйстве" (Москва, 1997).

Результаты исследований по теме диссертации опубликованы в шести научных трудах.

Разработанные методы, модели, алгоритмическое и программное обеспечение в составе автоматизированной системы выделения и классификации хромосом внедрены и использованы в Медико-генетическом научном центре Российской Академии Медицинских Наук, что подтверждается соответствующим актом, приведенным в приложении к данной диссертационной работе. Подготовлен действующий базовый образец системы для коммерческого распространения.

16

140 Выводы

1. Из стандартных, серийно выпускаемых компонентов, сформирован общий облик аппаратного обеспечения системы выделения и классификации хромосом. Предложены подходы к выбору и определены аппаратные компоненты системы. Выбранное аппаратное обеспечение соответствует современному уровню развитию компьютерной техники и позволяет развивать и совершенствовать созданную систему.

2. Разработаны структуры данных, которые позволили эффективно реализовать предложенные алгоритмы. Создано программное обеспечение системы, обеспечивающее выделение и классификацию хромосом, взаимодействующее с аппаратурой ввода и печати изображений, реализующее обмен данными с базой данных цитогенетических анализов, имеющее эргономичный интерфейс пользователя.

3. Разработанные алгоритмы позволяют автоматически выделить на типичных изображениях метафаз, на которых до 30 % хромосом может соприкасаться и пересекаться, 85 % хромосом, что существенно упрощает работу оператора.

4. Разработанный алгоритм исключения посторонних включений позволяет исключить из рассмотрения абсолютное большинство посторонних включений.

5. Разработанные алгоритмы классификации позволяют автоматически классифицировать на типичных изображениях метафаз 60 % хромосом, что уменьшает количество ручных операций и повышает эффективность работы с системой.

141

Заключение

В результате проведенных исследований создан действующий образец компьютерной автоматизированной системы обработки изображений и классификации в-окрашенных среднеметафазных хромосом, обеспечивающий ввод изображения метафазы с автоматизированной настройкой оптического и видео трактов, автоматизированное выделение отдельных хромосом, автоматизированную классификацию хромосом и формирование кариограммы, сохранение и печать результатов анализа. Система предназначена для использования в клинической цитогенетической лаборатории.

В заключении сформулируем основные результаты, полученные в ходе выполнения данной работы:

1. Предложена структура методов обработки изображений метафаз и классификации хромосом в системе хромосомного анализа.

2. Разработаны математические модели изображения в-окрашенного хромосомного препарата и отдельных хромосом.

3. Предложен принцип, разработаны методика и алгоритм автоматизированной настройки оптического и видео трактов ввода изображения, которые позволяют унифицировать вид обрабатываемого изображения и упростить процесс настройки для пользователя.

4. Выбран метод и разработаны алгоритмы сегментации О-окрашенных хромосом на изображениях метафаз.

5. Разработан комплексный алгоритм построения остова хромосомы, состоящий из параллельного итерационного, двух неитерационных алгоритмов построения остова и алгоритма морфологической фильтрации. Остов объекта необходим для определения ряда признаков объекта.

6. Предложены подход и алгоритмы автоматического разрезания соприкасающихся и пересекающихся хромосом.

7. Сформировано пространство признаков для описания хромосом. Разработаны алгоритмы определения признаков.

142

8. Выбран метод и разработаны алгоритмы автоматического отделения хромосом от посторонних включений.

9. Выбран метод и разработаны алгоритмы автоматической классификации хромосом.

10. Сформирован облик и выбраны компоненты аппаратного обеспечения системы хромосомного анализа.

11. Создано специализированное программное обеспечение системы, реализующее ввод изображения, алгоритмы настройки, выделения, классификации, сохранения, отображения и печати результатов анализа, обеспечивающее эргономичный интерфейс пользователя, взаимодействие с базой данных и функционирующее в среде Windows.

12. Проведено успешное экспериментальное исследование функционирования системы, которое продемонстрировало эффективность использования разработанной системы в условиях клинической цитогенетической лаборатории. Система позволяет на изображениях метафаз, содержащих до 30% пересекающихся и соприкасающихся хромосом, автоматически выделять 85% хромосом. Для этих же изображений автоматически классифицируется 60% хромосом. В результате существенно снижено количество ручных операций при проведении хромосомного анализа.

Результаты, полученные в ходе выполнения данной диссертационной работы, внедрены и использованы в Медико-генетическом научном центре Российской

Академии Медицинских Наук, что подтверждается соответствующим актом.

143

1. Айвазян С.А., Бухнггабер В.М., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. "Прикладная статистика: Классификация и снижение размерности", Москва, "Финансы и статистика", 1989, 606 с.

2. Амерал Л. "Принципы программирования в машинной графике", Москва, "Сол Систем", 1992, 222 с.

3. Борисенко В.И., Златопольский A.A., Мучник И.Б. "Сегментация изображений (состояние проблемы)", "Автоматика и телемеханника", 1987, № 7, стр. 3-56.

4. Буч Г. "Объектно-ориентированное проектирование с примерами применения", Совместное издание "Диалектика", Киев, "ИВК", Москва, 1992, 519 с.5."Быстрые алгоритмы в цифровой обработке изображений", Москва, "Радио и связь", 1984, 220 с.

5. Вайнер Р., Пинсон Л. "С++ изнутри", Киев, "ДиаСофт", 1993, 294 с.

6. Вайнштейн Г.Г., Москвина Е.А., Салимов A.A. "Элементы алгоритмов автоматического анализа трехмерных сцен", "Иконика: Цифровая голография. Обработка изображений.", "Наука", 1975, стр. 73-87.

7. Василенко Г.И., Тараторин A.M. "Восстановление изображений", Москва, "Радио и связь", 1986, 302 с.

8. Васильев В.И. "Распознающие системы" (справочник), Киев, "Наукова думка", 1983,421 с.

9. Ю.Воднев В.Г., Наумович А.Ф., Наумович Н.Ф. "Математический словарь высшей школы", Москва, МПИ, 1989, 526 с.

10. П.Вудс Р.Э., Гонсалес P.C. "Цифровые методы улучшения изображения в реальном времени", ТИИЭР том 69 № 5, 1981, стр. 176-191.

11. Гранрат Д.Дж. "Роль моделей зрения человека в обработке изображений", ТИИЭР том 69 № 5,1981, стр. 65-77.

12. Денисов Д.А., Низовкин В.А. "Сегментация изображений на ЭВМ", "Зарубежная радиоэлектроника", 1985, № 10, стр. 3-30.

13. Н.Джайн А.К. "Успехи в области математических моделей для обработки изображений", ТИИЭР том 69 № 5, 1981, стр. 9-39.144

14. Информационный бюллетень "Геном человека" № 4, Москва, ВИНИТИ, 1991,79 с.19."Классификация и кластер" (сборник статей), Москва, "Мир", 1980, 389 с.

15. Кнут Д. "Искусство программирования для ЭВМ" том 1 "Основные алгоритмы", Москва, "Мир", 1976, 734 с.

16. Кнут Д. "Искусство программирования для ЭВМ" том 3 "Сортировка и поиск", Москва, "Мир", 1978, 843 с.

17. Корн Г., Корн Т. "Справочник по математике для научных работников и инженеров", Москва, "Наука", 1968, 720 с.

18. Короткий С. "Введение в распознавание образов: утончение", "Монитор" № 1, 1995, стр. 8-11.

19. Кронрод М.А., Чочиа П.А. "Фильтрация помех на изображении с использованием медианы распредления", "Иконика: Теория и методы обработки изображений.", "Наука", 1983, стр. 100-108.2 5.Курил о А. "Цифровое видео на PC", "Мир ПК" № 9, 1996, стр. 138-152.

20. Лебедев Д.С., Ярославский Л.П. "Нелинейная фильтрация импульсных помех на изображении", "Иконика: Пространственная фильтрация изображений. Фотографические системы.", "Наука", 1970, стр. 26-34.

21. Линдли К. "Практическая обработка изображений на языке СИ", Москва, "Мир", 1996,458 с.

22. Марагос П., Шафер Р.В. "Морфологические системы для обработки многомерных сигналов", ТИИЭР том 78 № 4, 1990, стр. 109-132.145

23. Мартинес Ф. "Синтез изображений: Принципы, аппаратное и программное обеспечение", Москва, "Радио и связь", 1990, 193 с.

24. Михайлов В.Н., Кокота А.И., Никитаев В.Г., Пименов В.П., Проничев А.Н., Сафонов И.В. Лабораторный практикум "Компьютерные измерительные системы: Автоматизированные системы обработки изображений. Метрологические проблемы", МИФИ, 1994, 55 с.

25. Михайлов В.Н., Кокота А.И., Никитаев В.Г., Проничев А.Н., Сафонов И.В. Лабораторный практикум "Компьютерные измерительные системы: Автоматизированные системы обработки изображений. Основные положения", МИФИ, 1995, 58 с.

26. Мушик Э., Мюллер П. "Методы принятия технических решений", Москва, "Мир", 1990, 206 с.

27. Павлидис Т. "Алгоритмы машинной графики и обработки изображений", Москва, "Радио и связь", 1986, 398 с.

28. Патрик Э. "Основы теории распознавания образов", Москва, "Сов. радио", 1980,408 с.

29. Пересада В.П. "Автоматическое распознавание образов", Ленинград, "Энергия", 1970, 92 с.

30. Пол Л.Г. "Компьютеры врачи", PC WEEK/RE, 16 июля 1996, стр. 21-22.39. "Популярная медицинская энциклопедия", Москва, "Советская энциклопедия", 1987, 1227 с.

31. Прэтт У. "Цифровая обработка изображений" в 2-х книгах, Москва, "Мир", 1982, 790 с.41."Психология машинного зрения", Москва, "Мир", 1978, 344 с.

32. Путятин Е.П., Аверин С.И. "Обработка изображений в робототехнике", Москва, "Машиностроение", 1990, 320 с.146

33. Роджерс Д. "Алгоритмические основы машинной графики", Москва, "Мир", 1989, 503 с.

34. Розенфельд А. "Распознавание и обработка изображений с помощью вычислительных машин", Москва, "Мир", 1972, 232 с.

35. Розенфелд А. "Распознавание изображений", ТИИЭР том 69 № 5, 1981, стр. 120-133.

36. Ряхин А. "Устройства ввода видеосигналов для PC", "Мультимедиа. Цифровое видео" № 3, 1996, стр. 84-89.

37. Садыков С.С., Самандаров И.Р. "Скелетизация бинарных изображений", "Зарубежная радиоэлектроника", 1985, № 11, стр. 30-37.

38. Самарский A.A., Гулин A.B. "Численныеiметоды", Москва, "Наука", 1989, 429с. /

39. Сафонов И.В., Жихарев A.A., Спиридонов Б.А., Грибач В.А., Сяткин А.Ф.

40. Автоматизированная система хромосомного анализа" (тезисы доклада), Всероссийская научно-техническая конференция студентов, молодых ученых и специалистов "Биотехнические, медицинские и экологические системы и комплексы", РГРА, 1996, стр. 6-9.

41. Террайен Ч.У., Куатьери Т.Ф., Даджон Д.Е. "Алгоритмы анализа изображений, основанные на статистических моделях", ТИИЭР том 74 № 4, 1986, стр. 4-25.

42. Травин А. "Видео в компьютер и обратно", "Компьютер Пресс" № 5, 1996, стр. 11-17.

43. Ту Дж., Гонсалес Р. "Принципы распознавания образов", Москва, "Мир", 1978,411 с.

44. Уилтон Р. "Видеосистемы персональных компьютеров IBM PC и IBM PS/2", Москва, "Радио и связь", 1994, 383 с.

45. Уэстон Р. "Внутренней сети большое плавание", PC WEEK/RE, 4 февраля 1997, стр. 15-17.

46. Фор А. "Восприятие и распознавание образов", Москва, "Машиностроение", 1989,271 с.

47. Фролов A.B., Фролов Г.В. "Мультимедиа для Windows. Руководство для программиста", Москва, "Диалог-МИФИ", 1994, 284 с.

48. Фу К. "Структурные методы в распознавании образов", Москва, "Мир", 1977, 317 с.148

49. Фудзе Т. "Телевизионные системы высокого разрешения", ТИИЭР том 73, №4, 1985, стр. 171-182.

50. Хассан М.Х., Сай П. "Пороговая сегментация изображений на основе теории обучения", ТИИЭР том 76 № 10, 1988, стр. 136-138.

51. Худсон Д. "Статистика для физиков", Москва, "Мир", 1970, 296 с.

52. Шилдт Г. "Теория и практика С++", Санкт-Петербург, "BHV-Санкт-Петербург", 1996, 412 с.

53. Яншин В., Калинин Г. "Обработка изображений на языке СИ для IBM PC", Москва, "Мир", 1994, 240 с.

54. Ярославский Л.П. "Введение в цифровую обработку изображений", Москва, "Советское радио", 1979,415 с.

55. Ярославский Л.П. "Цифровая обработка сигналов в оптике и голографии", Москва, "Радио и связь", 1987, ,295 с.

56. Foley J.D., van Dam A., Feiner S.K., Hughes J.F. "Computer Graphics: principles and practice" second edition, "Addison-Wesley Publishing Company", 1991, 1174 p.

57. Foster J. "Medical Applications of Image Analysis with the Magiscan 2", Analytical and Quantitative Cytology and Histology vol. 7 № 3, 1985, pp. 192-196.

58. Gallus G., Neurath P.W. "Improved Computer Chromosome Analysis Incorporating Preprocessing and Boundary Analysis", Phys. Med. Biol. vol. 15 № 3, 1970, pp. 435-445.

59. Hilditch J. "Linear skeletons from square cupboards", Machine Intelligence, New York: Amer. Elsevier, vol. 4,1969, pp. 403-420.

60. Hilditch J. "Comparison of thinning algorithms on a parallelprocessor", Image Vision Comput, vol.1, №3, 1983, pp. 115-132.

61. ISCN 1995 "An International System for Human Cytogenetic Nomenclature (1995)", S.Kargen AG (Switzerland), 1995, 120 p.80.1zzo, Coles W. "Blood-cell scanner identifies rare cells", Electron., vol.35, April 1962, pp. 52-55.149

62. Jang B.K., Chin R.T. "One Pass Parallel Thinning: Analysis, Properties and Quantitative Evaluation", IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence vol. 14 № 11, 1992, pp. 1129-1140.

63. Kulpa Z. "Area and perimeter measurement of blobs in discrete binary pictures", "Computer Graphics and Image Processing", 1977, V. 6, № 5, pp. 434-451.

64. Kulpa Z. "More about areas and perimeters of quantized objects", " Computer Vision, Graphics and Image Processing", 1983, V. 22, № 2, pp. 268-276.

65. Lam L., Lee S-W., Suen C.Y. "Thinning Methodologies A Comprehensive Survey", IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence vol. 14 № 9, 1992, pp. 869-884.

66. Lerner B., Guterman H., Dinstein I., Romem Y. "Medial axis transform-based features and a neural network for human chromosome classification", Pattern Recognition, vol. 28, № 11, 1995, pp. 1673-1683.

67. Lewis R. "Chromosome Charting Takes a Giant Step", "Photonic Spectra" June 1996, pp. 48-50.

68. McCormick "The Ilinois pattern recognition computer Illiac III", IEEE Trans. Electron. Comput., vol. EC-12, no. 6, 1963, pp. 791-813.

69. Petzold C. "Programming Windows", "Microsoft Press", 1990, 944 p.93 .Piper J. "Genetic algorithm for applying constraints in chromosome classification", Pattern Recognition, vol. 16, № 8, 1995, pp. 857-864.

70. Снять все выделения Зр Ак +1. Классификация

71. Автоматическая ■1 ■■ ь* СМ + Б9

72. Отменить результаты БЫй + ¥91. Данные 1. Падиент 1^1 ¥71. Сохранить АН+ ¥71. Вид 1. Увеличить мд +1. Уменьшить