автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.17, диссертация на тему:Импедансометрический метод определения проницаемости кожных капилляров

На правах рукописи

Р Г Б ОД

Афонин Петр Николаевич

- 7 ФЕВ 2000

ИМПЕДАНСОМЕТРИЧЕСКИЙ МЕТОД ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОНИЦАЕМОСТИ КОЖНЫХ КАПИЛЛЯРОВ

Специальность: 05.11.17-Медицинские приборы и системы

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Сапкт-Петербург - 2000

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном электротехническом университете "ЛЭТИ".

Научный руководитель:

кандидат технических наук, доцент Бегун П.И.

Научный консультант:

кандидат технических наук, доцент Пахарьков Г.Н.

Официальные оппоненты:

доктор технических наук, профессор Зайченко К.В. доктор медицинских наук, профессор Петрищев Н.Н.

Ведущая организация: СКТБ "Биофизприбор"

Защита состоится "<УЬ "Оа€Л|хЬсС^12000 года в ХО часов на заседании диссертационного совета Д 063.36.09 Санкт-Петербургского государственного электротехнического университета "ЛЭТИ" по адресу: Санкт-Петербург, 197376, ул. профессора Попова, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан "30 " &ЛЧ&оф&2000

г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Юлдашев З.М.

Ргг^ Чо 2 0

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Исследование микроциркуляции является одним из приоритетных направлений в области экспериментальной и клинической медицины. Это обуславливается тем, что в микрососудистом русле в конечном счете реализуется транспортная функция сердечно-сосудистой системы и обеспечивается транскапиллярный обмен, создающий необходимый для жизни тканевой гомеостаз.

В этой связи принципиальное значение приобретает разработка методов исследования и контроля параметров, характеризующих состояние транскапиллярного обмена, в значительной степе™ обеспечиваемого проницаемостью стенки капилляра, т.е. её способностью избирательно пропускать различные вещества и форменные элементы крови.

От успешной разработки этой проблемы в значительной степени зависит решение ряда важных вопросов практической медицины, таких, как качество диагностики и эффективность лечения общих и регионарных нарушений кровообращения, изучение патогенеза многих заболеваний и различных видов воспаления.

Наиболее доступными для исследования являются капилляры кожи, изменения в которых достаточно объективно отражают состояние микроциркуляторного русла (МЦР) всего организма в целом.

В то время, как известные методы экспериментального исследования транскапиллярного обмена на животных разработаны и широко используются, инвазивность и травматичность делает невозможным их использование в клинической практике.

В клинической практике наиболее информативными и наименее травматичными для исследования считаются петехиальные способы отрицательного давления и венозного застоя, имеющие, однако, недостаточную объективность измерений, т.к. количество петехий (точечных кровоизлияний), обнаруживаемых исследователем, зависит не только от проницаемости капилляров кожи (ПКК), но и от многих других факторов, определяемых индивидуальными особенностями пациента.

Анализ биомеханики изменений транскапиллярного обмена позволил нам предложить использование метода импедансометрии для определения ПКК. Вместе с тем, практическое применение импедансометрического метода в целях исследования микроциркуляции требует выбора оптимального измерительного режима, специальных конструкций электродов и создания биотехнической системы (БТС) для

оценки состояния ПКК.

Целью настоящей работы является разработка и исследование неинвазивного импедансометрического метода определения ПКК.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие

задачи:

1. Разработать биотехнический комплекс для определения ПКК.

2. Разработать теоретические основы биомеханики нарушений проницаемости кожных капилляров и импедансометрического метода их исследования.

3. Провести экспериментальную проверку полученных теоретических результатов путем физического моделирования.

4. Провести клиническую апробшшю разработанного метода определения ПКК.

В работе использованы методология системного анализа, теория синтеза биотехнических систем, численные методы в решении задач теории упругости, теория электропроводности электролитов, теория электроразведки, методы математической статистики, методы машинной обработки экспериментальных данных.

Научную новизну работы составляют:

1. Неинвазивный импедансометрический метод определения ПКК.

2. Теоретически и экспериментально установленная связь между изменениями электрической проводимости слоя дермы участка кожи, находящегося под воздействием отрицательного давления, и параметрами транскапиллярного обмена.

3. Теоретически и экспериментально обоснованная возможность определения кондуктивных изменений слоя дермы по изменению потенциалов на поверхности кожи.

4. Принципы построения электродной системы для импедансометрического определения ПКК.

5. Биотехнический комплекс для определения ПКК.

Практическую ценность диссертации представляют:

1. Неинвазивный импедансометрический метод определения ПКК.

2. Трех-электродная система для импедансометрического определения ПКК.

3. Разработанные, на основании проведенных экспериментальных и теоретических исследований, медико-технические требования к биотехническому комплексу для определения ПКК.

4. Методики клинических исследований состояния ПКК.

5. Количественный параметр, характеризующий ПКК и критерии его оценки.

6. Результаты клинических исследований, позволившие определить наличие и степень развития различных сосудистых патологий.

Основные положения, выносимые на защиту:

- импедансометрический метод определения ПКК, основанный на определении кондуктивных изменений слоя дермы участка кожи, при воздействии на него отрицательным давлением, его теоретическое и экспериментальное обоснование;

- биотехнический комплекс определения состояния ПКК, включающий технические средства, клинические методики проведения исследований, количественный параметр, характеризующий состояние ПКК.

Реализация работы. Разработанный метод определения ПКК применяется в лечебной работе кафедры сердечно-сосудистой хирургии Санкт-Петербургской Академии последипломного образования, Балтийской клинической центральной бассейновой больнице и отделении полиорганного туберкулеза Санкт-Петербургского НИИ Фтизиопульмонологии с 1997 года.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-технических конференциях "Диагностика, информатика, метрология, экология, безопасность - 97" (С.-Петербург, 1-3 июля 1997 г. и 30 июня - 2 июля 1998 г.), Международной конференции по микроциркуляции (Москва-Ярославль, 25-27 августа, 1997 г.), научно-практической конференции "Человек, окружающая среда и туберкулез" (Якутск, 20-21 ноября 1997 г.), Юбилейной конференции, посвященной 100-летию Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова "Прогресс и проблемы в лечении заболеваний сердца и сосудов" (С.Петербург, 8-11 декабря 1997г.), конференции по проблемам внезапной смерти (С.-Петербург, 25-27 мая 1998 г.), IV Всероссийской конференции по биомеханике "Биомеханика - 98" (Нижний Новгород, 15 июня 1998 г.), III международной научно-технической конференции "Физика и радиоэлектроника в медицине и биотехнологии" (Владимир, 17-19 июня 1998 г.), Российской научно-практической конференции "Сердечная недостаточность. Актуальные проблемы патогенеза и терапии" (С.-Петербург, 25-26 июня 1998 г.), Научной молодежной школе по твердотельным датчикам (С.-Петербург, 23-25 ноября 1998 г.), Научной конференции, посвященной 200-летию ВМедА (С.-Петербург, 27 апреля 1999 г.), II Съезде биофизиков России (Москва, 23-27 августа 1999 г.), II международной конференции "Микроциркуляция и гемореология" (Ярославль-Москва, 29-30 августа 1999 г.), II конференции ассоциации флебологов России (Москва, 6-7 октября 1999 г.) и научно-технических конференциях профессорско-преподавательского

состава СПбГЭТУ (1998-1999 гг.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 6 статей и 10 тезисов докладов на конференциях, 1 Патент Российской Федерации на изобретение N 2080816 от 10 июня 1997 г., получено 1 удостоверение на рационализаторское предложение.

Структура и объем работы: Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения и списка литературы, включающего 135 наименований. Основная часть работы изложена на 111 страницах машинописного текста. Работа содержит 51 рисунок.

Основное содержание работы

Во введении обоснована актуальность темы, определена цель работы и сформулированы задачи исследования, научные положения, выносимые на защиту, научная новизна и практическая значимость результатов.

В первой главе проведен анализ современного состояния исследований МЦР кожи. С позиций методологии системного подхода на основании имеющихся в литературе сведений изучено строение и функционирование МЦР, проанализированы имеющиеся модели, созданные для его исследования, проанализированы применяемые в клинической практике способы определения ПКК.

Главным параметром, определяющим при различных патологических процессах эффективность транскапиллярного обмена, является проницаемость капиллярной стенки, т.е. ее свойство избирательно пропускать различные вещества и форменные элементы крови в соответствии с условиями гомеокинеза данной ткани и органа - выполнения стенкой капилляра барьерно-транспортной функции.

Транскапиллярный обмен через капиллярную стенку происходит под действием трех механизмов: перепада гидростатических, осмотических и онкотических давлений между внутрикапиллярным и итрасти-циальным пространствами. Этот процесс характерен для неизмененного патологическими процессами сосуда, функционирующего в нормальных условиях окружающей среды. При различных патологических процессах или экстремальных воздействиях на первый план выходит первый механизм - пассивный транспорт жидкости под действием трансмурального давления.

Анализ известных методов определения ПКК, показал, что наибольшее распространение в клинической практике получили петехиаль-ные методы венозного застоя и вакуумные пробы. При этом большую роль играют их неинвазивность, информативность и простота выполнения. Однако, качество клинических исследований и принятие окончательного решения о состоянии больного существенно зависят от иной-

видуальных клинических особенностей пациента (толщины эпидермиса, диаметра эритроцитов и т.д.) и опыта врача. В то же время, многообразие сходных методик при отсутствии критериев, по которым могло бы быть отдано предпочтение той или другой из них затрудняет принятие решения по выбору конкретной методики.

В этой связи нами был предложен новый неинвазивный импедан-сометрический метод определения ПКК.

Анализ литературы показал, что в каждой работе, связанной с практическими измерениями электрического импеданса, уделяется внимание методике измерения. Основной схемой для измерения электрического импеданса кожи является 2-электродная схема. Наиболее часто применяются хлорсеребряные электроды. Форма и размеры электродов определяются задачами исследования, где наблюдается большое ах разнообразие, что затрудняет интерпретацию имеющихся в литературе данных. В зависимости от целей исследования измерение кожного импеданса производится в различных участках тела. При этом выбираются места с наиболее тонким эпидермисом: кисть, предплечье, стопа и т.д. Диапазон рабочих частот лежит в пределах от 1 Гц до 1 МГц. В качестве методики предварительной обработки поверхности кожи, в частности, рекомендуется промывание исследуемого участка кожи, зачистка с использованием абразивных материалов. Созданию эффективного контакта электрод-кожа способствует применение электродных гелей, которые, в ряде случаев могут содержать в своем составе абразивы, что еще более способствует результативности их применения.

В литературе нет данных об оценке состояния МЦР и, в частности, ПКК по изменению электрического импеданса кожи. При использовании импедансометрического метода для оценки состояния ПКК необходимо решить задачи выбора схемы измерения, формы и конструкции электродов, параметров измерительного тока, мест наложения электродов и методики подготовки поверхности кожи.

Вторая глава посвящена разработке теоретических основ биомеханики нарушений ПКК и импедансометрического метода их исследования. Было рассмотрено влияние различных внутренних и внешних факторов на функционирование МЦР, основными из которых признаны: длительные отклонения от нормального функционирования нервной, эндокринной и имунной систем, заболевания сердечнососудистой системы, температура тела, наличие токсических примесей и аллергенов в окружающей среде.

Исследование влияния деформации кожи на изменение параметров транскапиллярного обмена потребовало проведения анализа распределения перемещений, как в самом слое кожи, так и в подкожных тка-

нях. Для этого были построены различные расчетные схемы и математические модели. Во всех случаях участок кожи с подкожными тканями в окрестности вакуумной кюветы, с помощью которой при практических исследованиях на участке кожи создается отрицательное давление, представляли плитой, находящейся под действием распределенной осе-симметричной нагрузки на круге радиусом, равным радиусу кюветы. Использование при расчетах плит с различной слоистостью, при различных граничных условиях позволило широко варьировать условия эксперимента. Эти исследования, в комплексе с практическими исследованиями in vivo позволили определить механические свойства кожного слоя.

Результаты in vivo исследований механических характеристик слоя кожи показали, что при воздействии отрицательным давлением на первом этапе деформация происходит при затягивании окружающих участков кожи в кювету. Процесс затягивания длится, в среднем, до достижения отрицательным давлением в кювете 150 мм рт. ст. На втором этапе происходит деформация только той части кожи, которая находится внутри кюветы. Затягивания окружающих тканей при этом уже не происходит из-за действия сил трения между кюветой и кожным кольцом, на которое опирается кювета.

Как наиболее адекватно отражающей реальные процессы, происходящие при воздействии на участок кожи отрицательным давлением, была выбрана расчетная схема (рис.1), представляющая участок кожи под вакуумной кюветой в виде имеющей начальный изгиб осесиммет-ричной плиты, находящейся под действием распределенной нагрузки р на круге радиусом г.

Рис. 1.

Расчет напряженно-деформированного состояния кожного слоя производился с использованием метода конечных элементов в пакете прикладных программ Cosmos/M. В процессе вычислений, в соответствии с принятой расчетной схемой, строилась трехмерная геометрическая модель, производилось ее разбиение на конечные элементы, задавались граничные условия, производился расчет напряжений и перемещений.

Конечные элементы выбирались типа 8-ми узловых трехмерных сплошных элементов. Процессы изменения проницаемости капиллярной стенки исследовались в широком диапазоне различных внутренних и внешних параметров определяющих ее состояние.

Было показано, что изменение интенсивности транскапиллярного обмена, определяемое состоянием ПКК можно определить, в рамках построенной модели, по относительному изменению площади поверхности капилляров, определяемому следующим соотношением:

я/3 я/3 . . я/3

х (1 - V - )+X'Д1 - ^ - )+ Е /- V - ^)

А5

100% = -

л/3

п/3

л/3

•100%,

./ к

где 5 и - соответственно, площадь и изменение площади поверхности капилляров, расположенных в данном элементарном объеме: V - коэффициент Пуассона; п - общее число капилляров в рассматриваемом элементарном объеме; /¡, /,, 4 и с,, ц, г^ - соответственно, длины капилляров и их относительные удлинения в рассматриваемом элементарном объеме в нормальном, меридиональном и окружном направлениях.

Результаты расчета объема выходящей из капилляров плазмы в объеме слоя кожи в проекции кюветы в течение двух минут представлены на рис. 2.

V, мм3

25-1

20-

15 --

10-

5

0

200

мм

250

р, мм рт.ст.

300

Рис.2.

В рамках построенной модели, с использованием теории электропроводности Онзагера, была получена зависимость относительного изменения проводимости интерстициального пространства слоя дермы К, определяемой концентрацией в нем хлорида натрия от объема, выходящей из капилляров плазмы и толщины слоя дермы (рис.3).

К, %

г'дермы

ММ

Рис.3.

Проведенные исследования показали, что выход из капилляров дополнительного объема плазмы при воздействии на участок кожи отрицательным давлением может приводить к изменению электрической проводимости слоя дермы более чем на 75%.

Полученные результаты экспериментально-теоретического исследования предоставили возможность определить наиболее рациональные требования к условиям реализации неинвазивного вакуумного способа. Оптимизация этих условий в интересах получения требуемого массива информации посредством применения импедансометрического метода реализована в Патенте Российской Федерации на изобретение N 2080816 от 10 июня 1997 г. Сущность предложенного метода заключается в оценке разницы между электрическим сопротивлением кожи до и через некоторое время после создания отрицательного давления на участке кожи.

Были выявлены основные факторы, влияющие на измеряемый импеданс кожи. К внутренним факторам относятся: температура кожи, плотность расположения и активность потовых желез, толщина слоя дермы; к внешним: выбор схемы измерения, конфигурации электродов, величина контактного импеданса. Проведенный анализ основных влияющих факторов позволил выбрать комплекс необходимых мероприятий по снижению их влияния.

Невозможность использования 2-х электродной и 4-х электродной схем при определении кондуктивных изменений слоя дермы круглого участка кожи, подвергаемого воздействию отрицательного давления, обусловила необходимость поиска иных схем измерения. В предложенном нами устройстве измерения, на которое было получено положительное решение о выдаче патента РФ, в качестве токового электрода используется кольцевой электрод, в центр которого помещается потенциальный измерительный электрод. Третий, индифферентный электрод, устанавливается отдельно. В соответствии с классической теорией электроразведки такая измерительная схема, при заданной конфигурации

электромагнитного поля, позволяет судить об удельном электрическом сопротивлении в глубине объемного образца и, в нашем случае, исследовать изменения электрической проводимости в глубине области, ограниченной кольцевым электродом. Было показано, что требуемое при решении подобной задачи электрозондирования условие однородности электромагнитного поля выполняется.

Для исследования особенностей распределения потенциала при использовании 3-х электродной системы использовался метод зеркальных изображений. Рассматривалась трехслойная модель пространства измерения (рис.3). 1, II и Ш слои, соответственно, воздух, роговой слой и дерма.

Было показано, что разность потенциалов Дер между централь.................................. ным и индифферентным электродами

определяется выражением:

где

I

г = 2 - (1 + Кх )± КГ Ц !4u{lndR)2

Л=1

где /0- ток, Я=(г\+Г2)/2 - средний радиус кольцевого электрода, г\ и г2 -соответственно, внутренний и внешний радиусы кольцевого электрода,

..........'......................................ЛУЧГгГО-'С/ГУл) и КзНУ2-УзУ(У2+1з) ~

коэффициенты отражения от границ Рис. 3. между средами, п - номер отражения,

¿/-толщина И слоя, уь у2, уз - проводимости слоев. Зависимость разности потенциалов между центральным и нулевым электродами от проводимости слоя дермы представлена на рис. 4.

Уз, 1/Ом-м

Дф, В 3

2.5 2

1.5 1

Было показано, что на глубине, сравнимой с 2г2, плотность тока составляет 0.026 от плотности тока на поверхности при соотношении г2~\.5г{ и 0.01 для гг=2г\. На глубине, большей внутреннего радиуса кольцевого электрода, плотность тока зондирования настолько мала, что выявление расположенных здесь неоднородностей оказывается невозможным. Уровень плотности тока, необходимый для выявления неоднородностей лежит в пределах дермального слоя кожи, для электродов с внутренним радиусом не более 20 мм. Увеличение площади поверхности электродов приводит к "прижиманию" электрического поля к поверхности и увеличение соотношения г2/г1 больше, чем в 1.5 раза, не требуется. Зависимость плотности токапроходящего через кольцевой электрод, от глубины зондирования И и радиуса кольцевого электрода г\ представлена на рис. 5.

"'и-

/> у» '

/У А,* ¡-"'О

10

/', А/м 15

10

- 5

Г и мм

5

/г, мм Рис. 5.

Полученные результаты теоретических исследований позволили выбрать режим исследований ПКК с использованием предложенного импедансометрического метода.

В третьей главе исследованы вопросы, связанные с разработкой методических основ и принципов реализации импедансометрического метода определения ПКК. Предложен комплекс медико-технических требований к разработанной электродной конструкции.

Проведено экспериментальное исследование на физических моделях. В качестве эквивалента пациента использовалась объемная модель, состоящая из пористого матрикса, поры которого заполнялись водным раствором хлорида натрия различной концентрации. Путем моделирования изменений электрических параметров кожи в широких пределах и наблюдения при этом за величиной разности потенциалов между центральным и индифферентным электродами были подтверждены теоретические закономерности, полученные в главе 2.

В целях градуировки измерительного устройства, исследовалась зависимость разности потенциалов между центральным и измерительным электродом, при различной проводимости слоя, имитирующего слой дермы. Поры электролитной матрикса заполнялись раствором хлорида натрия, концентрация которого последовательно увеличивалась в каждом опыте на 0,1%. Результаты представлены на рис. 6. Было показано, что изменению проводимости слоя, имитирующего дерму на 75% соответствует изменение разности потенциалов между центральным и индифферентным электродом на 46%.

д g I - напряжение на коль-

цевом электроде;

II - кольцевой электрод с г i=7,5 мм, г2=13 мм;

III - кольцевой электрод с Г|=10 мм, г2=15 мм;

IV - кольцевой электрод с ri=15 мм, г2=25 мм; у, Ом'-м'1

CNaCb 0у°

Рис. 6.

Выбор геометрических размеров кольцевого электрода, определяющих необходимую глубину зондирования и плотность зондирующего тока, невозможен без учета влияния несоответствия эффективной и видимой площадей поверхности электрода.

Для расчета исследуемых параметров использовался аналитический метод, сущность которого состояла в составлении систем уравнений, описывающих процессы, протекающие на границе электрод-электролит, представляемой по классической эквивалентной схеме Эр-шлера-Рэндлса, и включающих измеряемые параметры (частоту о, активную R% и реактивную Xs составляющие) и коэффициенты, определяемые элементами электрохимического импеданса. Проводя измерения при трех частотах (соь co2, е>3) получали, соответственно, три пары значений составляющих импеданса Rs, Xs (R\, Х\, Ri, Х2, R3, Аз), что позволило составить систему из шести линейных уравнений, решения которой находились с использованием стандартных функций в пакете Mathcad Professional.

С использованием описанного математического аппарата нами была проведена оценки влияния шероховатости поверхности электродов, выполненных из нержавеющей стали типа 40К27ХНМТА с заранее известной величиной шероховатости. Результаты исследования позволили сделать выводы, что при использовании частот зондирующего тока

выше 300 кГц:

1. Влияние шероховатости (в пределах от Иг 160 до Ка 1.25) мало и за величину истинной площади электрода допустимо брать величину площади видимой поверхности электрода.

2, Влиянием поляризационного сопротивления можно пренебречь.

Аналогично было проведено исследование влияния материала

электрода на результаты измерения, позволившее сделать следующий вывод:

Влияние материала электрода на поляризационное сопротивление в диапазоне выше 300 кГц настолько мало, что им можно пренебречь. Статистически достоверных отличий между результатами исследований электродов из алюминия, меди, свинца, нержавеющей стали 40К27ХНМТА зафиксировано не было. Любой из исследованных металлов и сплавов может быть использован в качестве материала электродов для исследований по предложенному нами методу. Наиболее приемлемой с точки зрения экономических показателей является нержавеющая сталь 40К27ХНМТА. Таким образом, при использовании частоты зондирующего тока, лежащей в диапазоне от 300 кГц до 1 МГц влиянием материала и топографии токоведущей части можно пренебречь. В этом частотном диапазоне импеданс кожи стремится к своей активной составляющей, что позволило нам рассматривать только активную его составляющую.

Проведенные исследования позволили произвести синтез измерительного биотехнического комплекса для исследования ПКК, сформулировать медико-технические требования к его элементам, как к электродной, так и к аппаратной части, разработать методическую схему определения ПКК. Сущность практической реализации биотехнического комплекса поясняется рис.7.

манометр

компрессор

центральный

электрод

вакуумная

кювета кольцевой

электрод

измерительное устройство индифферентный электрод

кожа

Рис.7.

В соответствии с исследованным комплексом факторов, под воздействием которых находится в процессе измерения микроциркулятор-

ное русло и кожа в целом, были изучены три основных типа погрешностей: биологические, методические и технические (аппаратурные) и предложен комплекс мероприятий по снижению их влияния.

В четвертой главе представлены результаты клинических исследований ПКК с использованием предложенного импедансометрического метода у различных нозологических групп больных. Исследования проводились в общей сложности у 232 пациентов, находившихся на лечении в условиях специализированных стационаров. Была показана принципиальная возможность использования метода для диагностики и определения тактики лечения артериальной ишемии нижних конечностей, синдрома Рейно, хронической венозной недостаточности и сосудистых осложнений воспалительных заболеваний позвоночника с компрессией спинного мозга в комплексе с другими диагностическими методами. В качестве параметра, характеризующего ПКК, использовался коэффициент А'пкк, %, определяемый (в соответствии с предложенным методом) относительным изменением проводимости слоя дермы, вызванным воздействием на участок кожи отрицательным давлением величиной 300 мм рт. ст. в течение 120 с.

Результаты мониторинга ПКК больной конечности у пациентов с Ш-1У стадией ишемии нижних конечностей приведены на рис.8. Исследования проводились до и через 3, 6, 12 и 24 недели после выполнения реконструктивных операций на бедренно-подколенном артериальном сегменте. Результаты свидетельствуют о нормализации проницаемости стенок капилляров и, соответственно, транскапиллярного обмена у этой группы больных через 12 недель после операции.

А'пкк. % 50 -1

10 У

0 -I-1-1-1-1-1

-1 О 3 6 12 24 недели Рис. В.

Разработанный коэффициент ПКК был включен в алгоритм диагностики и лечения больных облитерирующими заболеваниями артерий.

Результаты исследования зависимости ПКК от степени и уровня компрессии спинного мозга, представленные на рис. 9, свидетельствуют

о возможности оценки, с помощью предложенного метода, МЦР конечностей, при воспалительных заболеваниях различных отделов позвоночника.

Рис. 9

Исследование возможностей импедансометрического метода для мониторинга состояния больных с различными сосудистыми патологиями показало высокую перспективность данного направления, позволяющего в условиях амбулаторного приема исследовать состояние мик-роциркуляторного русла для ранней диагностики заболеваний и оценки эффективности лечения.

Основные результаты работы

1. Теоретически и экспериментально установлена связь между факторами, определяющими особенности кожной микроциркуляции и импедансометрическими параметрами кожи.

2. Предложен неинвазивный импедансометричекий метод определения ПКК (Патент РФ на изобретение N 2080816 от 10 июня 1997 г.)

3. Разработаны медико-технические требования к электродной и аппаратной части биотехнического комплекса для определения ПКК импедансометрическим методом, позволившие произвести практическое воплощение его рабочего варианта. Получено положительное решение о выдаче Патента РФ (Заявка на Патент РФ на изобретение N 98111049 ог 9 июня 1998 г.) на изобретение устройства для определения ПКК.

4. Разработана методическая схема и проведена клиническая апробация в условиях специализированных сосудистых стационаров и на базе клиник внелегочного туберкулеза, которая показала его эффективность при решении задач диагностики сосудистых заболеваний, определения природы и степени развития патологического процесса, монито-рирования больных с хронической сосудистой патологией, оценке эффективности проведенных лечебных мероприятий.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1) Патент 2080816 Россия, МКИ" 6 А 61 В 5/00, G01 N 33/483. Способ определения проницаемости капилляров кожи / Д.Н.Афонин, Н.А.Гордеев, П.Н.Афонин, Е.И.Игнатьев (Россия) N93027114/14; Заяв. 12.05.93; Опубл. 10.06.97. Бюл. N16.

2) Afonin D.N., Gordeev N.A., Afonin P.N. Prognostic significance of skin capillary permeability measurements in patients with terminal extremity ischemia// Biomedical Engineering.- 1995.- Vol. 29, N 4,- P. 194-195.

3) Баллюзек Ф.В., Афонин Д.Н., Добрынин E.B., Афонин П.Н. Способ определения проницаемости кожных капилляров // Мед. техника,- 1997,-№6,- С. 30-33.

4) Пахарьков Г.Н., Бегун П.И., Афонин Д.Н., Афонин П.Н. Исследование новых методик диагностики скрытых отеков // "Диагностика, информатика, метрология, экология, безопасность - 97". Науч.-техн. конф. Санкт-Петербург, 1-3 июля 1997 г.: Тез. докл.- СПб, 1997.- С. 351352.

5) Баллюзек Ф.В., Афонин Д.Н., Добрынин Е.В., Афонин П.Н. Новый метод исследования проницаемости кожных капилляров // Материалы межд. конф. по микроциркуляции. Москва-Ярославль, 25-27 авг. 1997 г.- Москва-Ярославль,- 1997,- С. 214-216.

6) Афонин Д.Н., Добрынин Е.В., Афонин П.Н // Скрининговый метод обследования больных атеросклерозом // Конф. по проблемам внезапной смерти, Санкт-Петербург, 25-27 мая 1998 г.: Тез. докл.- СПб, 1998,-С. 96.

7) Бегун П.И., Афонин Д.Н., Пахарьков Г.Н., Афонин П.Н. Новые импедансометрические методики исследования проницаемости капилляров. Экспериментальное и клиническое обоснование И Материалы юбилейной конф., посвященной 100-летию Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова Прогресс и проблемы в лечении заболеваний сердца и сосудов, 8-11 дек. 1997 г.- СПб., 1997,- С, 303-304.

8) Афонин П.Н., Афонин Д.Н. Физико-механическое моделирование процессов, происходящих в стенке кровеносного капилляра // IV Всерос. конф. "Биомеханика - 98", Нижний Новгород, 1-5 июня 1998 г.: Тез. докл.- Н. Новгород, 1998,- С. 7.

9) Афонин П.Н., Бегун П.И., Афонин Д.Н. Проницаемость кожных капилляров: новые метода исследования, перспективы использования // Материалы III межд. науч.-техн. конф. "Физика и радиоэлектроника в медицине и биотехнологии", Владимир, 17-19 июня 1998 г.- Владимир.-1998,- С. 71-72.

10) Афонин П.Н., Афонин Д.Н. Исследование микрогемодинамики спинного мозга при воспалительных заболеваниях позвоночника // Вопросы технического обеспечения медико-биологических исследований. СПб., 1998. С. 101-103. (Изв. ГЭТУ. Выпуск 518).

11) Афонин П.Н., Бегун П.И., Афонин Д.Н., Пахарьков Г.Н. Новые импедансометрические методики диагностики скрытых отеков // Вестник аритмологии,- 1998.- N 8,- С.137.

12) Афонин П.Н., Пахарьков Г.Н., Бегун П.И., Афонин Д.Н. Аппаратный комплекс для исследования проницаемости кожных капилляров // Тез. науч.-техн. конф. "Диагностика, информатика, метрология, экология, безопасность - 98". СПб., 1998,-С. 158-159.

13) Афонин П.Н., Бегун П.И. Моделирование гибких структур человеческого организма // Вопросы исследования и моделирования электронных приборов. СПб., 1998,- С. 64-68. (Изв. ГЭТУ. Вып. 516).

14) Афонин П.Н., Афонин Д.Н. Разработка новых датчиков для исследования электрических свойств кожи // Научная молодежная школа по твердотельным датчикам, Санкт-Петербург, 23-25 нояб. 1998 г.: Тез. докл.-СПб., 1998.-С.18.

15) Афонин П.Н., Афонин Д.Н., Бегун ГШ., Пахарьков Г.Н. Исследование проницаемости кожных капилляров импедансометрическим методом. // II Съезд биофизиков России, Москва, 23-27 авг. 1999 г.: Тез. докл.- М., 1999,- Т.2.- С. 642-643.

16) Афонин П.Н., Афонин Д.Н. Нарушения венозного кровотока в нижних конечностях при компрессии спинного мозга // Материалы И конф. ассоц. флебологов России. Москва, 6-7 окт. 1999 г.- М,- 1999,- С. 195.

17) Афонин П.Н., Афонин Д.Н. Разработка новых импедансомет-рических методов исследования микроциркуляторного русла // Сб. итог, работ Секции сердечно-сосудистой хирургии и ангиологии Хирургического о-ва им. Н.И.Пирогова. СПб, 1999.- Вып. 1,- С. 85-87.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. АНАЛИЗ СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА И ЭЛЕКТРИЧЕСКОГО ИМПЕДАНСА КОЖИ. И

1.1. Кожа.

1.2. Микроциркуляторное русло кожи.

1.3. Математические модели проницаемости капилляров.

1.4. Применяемые в клинической практике способы определения проницаемости кожных капилляров.

1.5. Кожа как объект исследования импедансометрическими методами.

1.6. Методики измерения электрического импеданса.

1.7. Принципы построения устройств для измерения электрического импеданса кожи.

1.8. Выводы.

Глава 2. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ БИОМЕХАНИКИ НАРУШЕНИЙ ПРОНИЦАЕМОСТИ КОЖНЫХ КАПИЛЛЯРОВ И ИМ-ПЕДАНСОМЕТРИЧЕСКОГО МЕТОДА ИХ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Исследование механических характеристик слоя кожи in vivo.

2.2. Моделирование распределения перемещений в слое кожи.

-32.3. Расчет изменения электрической проводимости слоя дермы при изменении транскапиллярного обмена в случае воздействия на кожу отрицательным давлением.

2.4. Сущность предлагаемого импедансометрического метода определения проницаемости кожных капилляров.

2.5. 3-х электродная схема измерения.

2.6. Выводы.

Глава 3. МЕТОДИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И ПРИНЦИПЫ РЕАЛИЗАЦИИ ИМПЕДАНСОМЕТРИЧЕСКОГО МЕТОДА ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОНИЦАЕМОСТИ КОЖНЫХ КАПИЛЛЯРОВ.

3.1. Модельные эксперименты.

3.2. Исследование влияния степени обработки поверхности электродов.

3.3. Выбор материала электродов.

3.4. Исследование влияния поверхностного слоя кожи.

3.5. Синтез структурной схемы биотехнического комплекса.

3.6. Методическая схема исследования проницаемости кожных капилляров.

3.7. Обоснование требований к аппаратному комплексу.

3.8. Анализ основных погрешностей.

3.9. Методы калибровки измерительного устройства.

3.5. Выводы.

Глава 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ИМПЕДАНСОМЕТРИЧЕСКОГО МЕТОДА ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОНИЦАЕМОСТИ КОЖНЫХ КАПИЛЛЯРОВ.

4.1. Методики клинических исследований проницаемости кожных капилляров.

- 4

4.2. ИсследоваЕШя в контрольной группе.

4.3. Исследование проницаемости кожных капилляров у больных с артериальной ишемией нижних конечностей.

4.3. Синдром Рейда.

4.4. Хроническая венозная недостаточность.

4.5. Воспалительные заболевания позвоночника с компрессией спинного мозга.

4.6. Выводы.

Актуальность темы. Исследование микроциркуляции является одним из приоритетных направлений в области экспериментальной и клинической медицины [50, 68, 69]. Это обуславливается тем, что в микрососудистом русле в конечном счете реализуется транспортная функция сердечно-сосудистой системы и обеспечивается транскапиллярный обмен, создающий необходимый для жизни тканевой гомеостаз [59, 69].

В этой связи принципиальное значение приобретает разработка методов исследования и контроля параметров, характеризующих состояние транскапиллярного обмена, в значительной степени обеспечиваемого проницаемостью стенки капилляра, т.е. её способностью избирательно пропускать различные вещества и форменные элементы крови.

От успешной разработки этой проблемы в значительной степени зависит решение ряда важных вопросов практической медицины, таких, как качество диагностики и эффективность лечения общих и регионарных нарушений кровообращения, изучение патогенеза многих заболеваний и различных видов воспаления.

Наиболее доступными для исследования являются капилляры кожи, изменения в которых достаточно объективно отражают состояние микроциркуляторного русла всего организма в целом [58,70, 89].

В то время, как известные методы экспериментального исследования транскапиллярного обмена на животных разработаны и широко используются, инвазивность и травматичность делает невозможным их использование в клинической практике.

В клинической практике наиболее информативными и наименее травматичными для исследования считаются петехиальные способы отрицательного давления и венозного застоя [58], имеющие, однако, недостаточную объективность измерений, т.к. количество петехий (точечных кровоизлияний), обнаруживаемых исследователем, зависит не только от проницаемости капилляров кожи, но и от многих других факторов, определяемых индивидуальными особенностями пациента.

Анализ биомеханики изменений транскапиллярного обмена позволил нам предложить использование метода импедансометрии для определения проницаемости кожных капилляров. Вместе с тем, практическое применение импедансометрического метода в целях исследования микроциркуляции требует выбора оптимального измерительного режима, специальных конструкций электродов и создания биотехнической системы для оценки состояния проницаемости кожных капилляров.

Целью настоящей работы является разработка и исследование неинвазивного импедансометрического метода определения проницаемости кожных капилляров.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать биотехнический комплекс для определения проницаемости кожных капилляров.

2. Разработать теоретические основы биомеханики нарушений проницаемости кожных капилляров и импедансометрического метода их исследования.

-73. Провести экспериментальную проверку полученных теоретических результатов путем физического моделирования. 4. Провести клиническую апробацию разработанного метода определения проницаемости кожных капилляров.

В работе использованы методология системного анализа, теория синтеза биотехнических систем, численные методы в решении задач теории упругости, теория электропроводности электролитов, теория электроразведки, методы математической статистики, методы машинной обработки экспериментальных данных.

Научную новизну работы составляют:

1. Неинвазивный импедансометрический метод определения проницаемости кожных капилляров.

2. Теоретически и экспериментально установленная связь между изменениями электрической проводимости слоя дермы участка кожи, находящегося под воздействием отрицательного давления, и параметрами транскапиллярного обмена.

3. Теоретически и экспериментально обоснованная возможность определения кондуктивных изменений слоя дермы по изменению потенциалов на поверхности кожи.

4. Принципы построения электродной системы для импедансометрического определения проницаемости кожных капилляров.

5. Биотехнический комплекс для определения проницаемости кожных капилляров.

Практическую ценность диссертации представляют: 1. Неинвазивный импедансометрический метод определения проницаемости кожных капилляров.

-82. Трех-электродная система для импедансометрического определения проницаемости кожных капилляров.

3. Разработанные, на основании проведенных экспериментальных и теоретических исследований, медико-технические требования к биотехническому комплексу для определения проницаемости кожных капилляров.

4. Методики клинических исследований состояния проницаемости кожных капилляров.

5. Количественный параметр, характеризующий проницаемость кожных капилляров и критерии его оценки.

6. Результаты клинических исследований, позволившие определить наличие и степень развития различных сосудистых патологий.

Основные положения, выносимые на защиту: - импедансометрический метод определения проницаемости кожных капилляров, основанный на определении кондуктивных изменений слоя дермы участка кожи, при воздействии на него отрицательным давлением, его теоретическое и экспериментальное обоснование;

-биотехнический комплекс определения состояния проницаемости кожных капилляров, включающий технические средства, клинические методики проведения исследований, количественный параметр, характеризующий состояние проницаемости кожных капилляров.

Реализация работы. Разработанный метод определения проницаемости кожных капилляров применяется в лечебной работе кафедры сердечно-сосудистой хирургии Санкт-Петербургской Академии последипломного образования, Балтийской клинической центральной бассейновой больнице и отделении полиорганного туберкулеза Санкт-Петербургского НИИ Фтизиопульмонологии с 1997 года.

Апробаютя работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-технических конференциях "Диагностика, информатика, метрология, экология, безопасность - 97" (С.-Петербург, 1-3 июля 1997 г. и 30 июня - 2 июля 1998 г.), Международной конференции по микроциркуляции (Москва-Ярославль, 25-27 августа, 1997 г.), научно-практической конференции "Человек, окружающая среда и туберкулез" (Якутск, 20-21 ноября 1997 г.), Юбилейной конференции, посвященной 100-летию Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова "Прогресс и проблемы в лечении заболеваний сердца и сосудов" (С.-Петербург, 8-11 декабря 1997г.), конференции по проблемам внезапной смерти (С.-Петербург, 25-27 мая

1998 г.), IV Всероссийской конференции по биомеханике "Биомеханика -98" (Нижний Новгород, 1-5 июня 1998 г.), III международной научно-технической конференции "Физика и радиоэлектроника в медицине и биотехнологии" (Владимир, 17-19 июня 1998 г.), Российской научно-практической конференции "Сердечная недостаточность. Актуальные проблемы патогенеза и терапии" (С.-Петербург, 25-26 июня 1998 г.), Научной молодежной школе по твердотельным датчикам (С.-Петербург, 23-25 ноября 1998 г.), Научной конференции, посвященной 200-летию ВМедА (С.-Петербург, 27 апреля 1999 г.), П Съезде биофизиков России (Москва, 23-27 августа 1999 г.), П международной конференции "Микроциркуляция и гемореология" (Ярославль-Москва, 29-30 августа

1999 г.), II конференции ассоциации флебологов России (Москва, 6-7 октября 1999 г.) и научно-технических конференциях профессорско-преподавательского состава СПбГЭТУ (1998-1999 гг.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 6 статей и 10 тезисов докладов на конференциях, 1 Патент Российской Федерации на изобретение N 2080816 от 10 июня 1997 г., получено 1 удостоверение на рационализаторское предложение.

Структура и объем работы: Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения и списка литературы, включающего 135 наименований. Основная часть работы изложена на 111 страницах машинописного текста. Работа содержит 51 рисунок.

4.6. Выводы

Приведенные результаты исследования проницаемости кожных капилляров импедансометрическим методом в условиях специализированных стационаров показало принципиальную возможность его использования для диагностики и определения тактики лечения широкого спектра заболеваний в комплексе с другими диагностическими методами. Метод позволяет более объективно оценить стадию заболевания (при артериальной и венозной недостаточности), способствуя выбору оптимальной тактики лечения конкретного больного.

Исследование возможностей импедансометрического метода для мониторинга состояния больных с артериальной ишемией и венозной недостаточностью нижних конечностей показало высокую перспективность данного направления, позволяющего в условиях амбулаторного приема периодически исследовать состояние микроциркуляторного русла для выявления заболевания на ранних стадиях, слежения за характером развития заболеваний и оценки отдаленных результатов проведения лечебных мероприятий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенные в настоящей работе исследования были посвящены разработке и обоснованию неинвазивного импедансометрического метода определения проницаемости кожных капилляров.

Теоретические и экспериментальные исследования биомеханики нарушений транскапиллярного обмена в условиях деформированного состояния кожной поверхности позволили выбрать параметры воздействия на участок кожи отрицательным давлением в случае использования для оценки проницаемости кожных капилляров методов отрицательного давления. С использованием построенных моделей были получены теоретические оценки кондуктивных изменений слоя дермы участка кожи, возникающих при нарушении условий транскапиллярного обмена в условиях воздействия на исследуемый участок кожи отрицательным давлением.

Практическая реализация предложенного метода была осуществлена в специальном биотехническом комплексе для определения проницаемости кожных капилляров. С целью выбора оптимальной конфигурации его электродной системы и измерительного режима были проведены теоретические и экспериментальные исследования. Адекватность построенных математических моделей подтвердилась результатами физического моделирования.

Результаты клинической апробации метода в ведущих клиниках Санкт-Петербурга свидетельствуют о возможности использования разработанного импедансометрического метода определения

-147 проницаемости кожных капилляров как эффективного средства мониторинга состояния больных с различными сосудистыми патологиями.

Таким образом, основными результатами работы являются

1. Теоретически и экспериментально установлена связь между факторами, определяющими особенности кожной микроциркуляции и импедансометрическими параметрами кожи.

2. Предложен неинвазивный импедансометричекий метод определения ПКК (Патент РФ на изобретение N 2080816 от 10 июня 1997 г.)

3. Разработаны медико-технические требования к электродной и аппаратной части биотехнического комплекса для определения ПКК импедансометрическим методом, позволившие произвести практическое воплощение его рабочего варианта. Получено положительное решение о выдаче Патента РФ (Заявка на Патент РФ на изобретение N 98111049 от 9 июня 1998 г.) на изобретение устройства для определения ПКК.

4. Разработана методическая схема и проведена клиническая апробация в условиях специализированных сосудистых стационаров и на базе клиник внелегочного туберкулеза, которая показала его эффективность при решении задач диагностики сосудистых заболеваний, определения природы и степени развития патологического процесса, мониторирования больных с хронической сосудистой патологией, оценке эффективности проведенных лечебных мероприятий.

1. Абросимов В.К., Королев В.В., Афанасьев и др. Экспериментальные методы химии растворов: Денсигометрия, вискозиметрия, кондуктометрия и другие методы.- М.: Наука, 1997.- 351 с.

2. Афонин Д.Н., Афонин П.Н. Объективизация данных миелографии при компрессии спинного мозга // Материалы Ш Межд. науч.-техн. конф. "Физика и радиоэлектроника в медицине и биотехнологии", Владимир, 17-19 июня 1998 г.-Владимир, 1998.- С. 55-57.

3. Афонин Д.Н., Афонин П.Н., Бегун П.И., Пахарьков Г.Н., Клинико-теоретическое исследование механизмов венозной недостаточности при компрессии спинного мозга // II Съезд биофизиков России, Москва, 23-27 авг. 1999 г.- Тез. докл.- М., 1999.- Т.2.- С.643.

4. Афонин Д.Н., Бегун П.И., Афонин П.Н. Моделирование регионарной и периферической гемодинамики при компрессии спинного мозга // Вестник аригмологии.- 1998.- № 8.- С. 102.

5. Афонин Д.Н., Бегун П.И., Афонин П.Н. Моделирование регионарной гемодинамики при туберкулезе позвоночника // Тез. науч.-практ. конф. "Человек, окружающая среда и туберкулез". Якутск., 1997.- С. 105.

6. Афонин Д.Н., Добрынин Е.В., Афонин П.Н. Скрининговый метод обследования больных атеросклерозом // Конф. по проблемам внезапной смерти, Санкт-Петербург, 25-27 мая 1998 г.:Тез. конф.- СПб, 1998.- С. 96.

7. Афонин П.Н., Афонин Д.Н. Исследование микрогемодинамики спинного мозга при воспалительных заболеваниях позвоночника // Вопросы технического обеспечения медико-биологических исследований. СПб., 1998. С. 101-103. (Изв. ТЭТУ. Вып. 518).

8. Афонин П.Н., Афонин Д.Н. Физико-механическое моделирование процессов, происходящих в стенке кровеносного капилляра // IV Всерос. конф. "Биомеханика 98", Нижний Новгород, 1-5 июня 1998 г.: Тез. докл.-Н. Новгород, 1998.- С. 7.

9. Афонин П.Н., Афонин Д.Н., Бегун П.И., Пахарьков Г.Н. Исследование проницаемости кожных капилляров импедансометрическим методом // II Съезд биофизиков России, Москва, 23-27 авг. 1999 г.- Тез. докл.- М., 1999,- Т.2.- С. 642-643.

10. Афонин П.Н., Бегун П.И. Моделирование гибких структур человеческого организма // Вопросы исследования и моделирования электронных приборов. СПб., 1998,- С. 64-68. (Изв. ТЭТУ. Вып. 516).

11. Афонин П.Н., Пахарьков Г.Н., Бегун П.И., Афонин Д.Н. Аппаратный комплекс для исследования проницаемости кожных капилляров // Тез. науч.-техн. конф. "Диагностика, информатика, метрология, экология, безопасность 98". СПб., 1998.- С. 158-159.

12. Баллюзек Ф.В., Афонин Д.Н., Добрынин Е.В., Афонин П.Н. Новый метод исследования проницаемости кожных капилляров //

13. Материалы межд. конф. по микроциркуляции. Москва-Ярославль, 25-27 авг. 1997 г.-Москва-Ярославль,- 1997,- С. 214-216.

14. Баллюзек Ф.В., Афонин Д.Н., Добрынин Е.В., Афонин П.Н. Способ определения проницаемости кожных капилляров // Мед. техника.-1997,-N6.- С. 30-33.

15. Бегун П.И., Кормилицын О.П. Прикладная механика /У СПб.: Политехника, 1995.-320 с.

16. Бурсиан В.Р. Теория электромагнитных полей, применяемых в электроразведке.- Л.: Недра, 1972.- 368 с.

17. Вейсс Ч., Антони Г., Вицлеб Э. и др. Физиология человека: В 4 т. Пер. с англ. / Под ред. Шмидта Р., Тевса Г.-М.: Мир, 1986. -Т.З.- 288 с.

18. Волокобинский М.Ю. Электрические процессы в биологических объектах.- Изв. ГЭТУ,-1994.- Вып. 468 С.7-11.

19. Гороновский И.Т., Назаренко Ю.П., Некряч Е.Ф. Краткий справочник по химии.- Киев, 1962.- 660 с.

20. ГОСТ Р 15.013-94. Медицинские изделия. Система разработки и постановки продукции на производство.- М.: Изд-во стандартов, 1994.- 33 с.

21. Графов Б.М., Укше Е.А. Электрохимические цепи перменного тока.- М.: Наука, 1973.- 128 с.-15124. Дахнов В.Н. Электрическая разведка нефтяных и газовых месторождений.- М.: Гостотехиздат, 1953,- 428 с.

22. Детралекс. Фармацевтическая группа СЕРЕВЬЕ.- М.: Контимед, 1996,- 20 с.

23. Елизарова H.A. Изучение регионарного кровообращения с помощью импедансометрии // Тер. архив,-1981.- Т.53, N 12.- С. 16.

24. Жужиков В.А. Фильтрование.- М.: Химия, 1980,- 398 с.

25. Заика В. М. Математическая модель течения крови в капилляре и транскапиллярного обмена жццкости.: Автореф. дис. . канд. физ.-мат. наук/ МФТИ.-М., 1974.- 12с.

26. Инструментальные методы исследования сердечно-сосудистой системы: Справ / Под ред. Т.С.Виноградовой.- М.: Медицина, 1986.- 416 с.

27. Кисляков Ю.Я. Багров Я.Ю. Математическое моделирование процессов реабсорбции жидкости и ионов в собирательных трубках почки // Биомеханика кровообращения, дыхания и биологических тканей.- Рига: Зинатне, 1981.- С. 49-53.

28. Копыльцов A.B. Влияние вязкости плазмы на сопротивление движению эритроцитов по капиллярам // Биофизика.- 1989.- Т. 34, Вып. 6.-С. 1046-1050.

29. Копыльцов A.B. Математическое моделирование кровотока по узким капиллярам // Биомедицинская информатика и эниология / Под. ред. Р.И.Полонникова, К.Г.Короткова.- СПб.: Ольга, 1995.- С. 60-63.

30. Лопатин Б.А. Теоретические основы электрохимических методов анализа.- М.: Высш. шк., 1975.- 296 с.

31. Манойлов В.Е. Основы электробезопасности.- Л.: Энергоатомиздат, 1991.- 480 с.-15235. Манойлов В.Е. Электричество и человек,- JL: Энергоатомиздат.-1988,- 224 с.

32. Моисеева И.Н. О моделировании отека ткани // Тез. докл. III Всес. конф. по пробл. биомех.- Рига, 1983.- С. 225-227.

33. Моисеева И.Н. Транскапиллярная фильтрация жидкости // Современные проблемы биомеханики.- Рига: Зинатне, 1986.- Вып. 3.- С. 137-164.

34. Неинвазивная диагностика нарушений периферического и церебрального кровообращения: Методические рекомендации ЛОО при СМ СССР / Сост.: К.И.Овчаренко, В.П.Седов.- М. 1990.- 47с.

35. Нестеров А.И. О клиническом значении определения стойкости капиллярных сосудов кожи //Клин, мед.- 1932.- Т. 10, N23-24.- С. 1003

36. Нестеров А.И. О методике определения стойкости капиллярных сосудов кожи //Клин, мед.- 1932.- Т.10, N17-18,- С. 793.

37. Пат. 2080816 Россия, МКИ3 6 А 61 В 5/00, G01N 33/483. Способ определения проницаемости капилляров кожи / Д.Н.Афонин, Н.А.Гордеев, П.Н.Афонин, ЕЖИгнатьев (Россия) N93027114/14; Заяв. 12.05.93; Опубл. 10.06.97. Бюл. N16.

38. Педли Т. Гидродинамика крупных кровеносных сосудов. Пер. с англ.- М.: Мир, 1983,- 400 с.

39. Проектирование диагностической электронно-медицинской аппаратуры: Учеб. пособие / Под ред. В.М.Ахутина.- JL: Изд-во ЛГУ, 1980.- 147 с.

40. Регирер С. А. Квазиодномерная модель транскапиллярной фильтрации // Механика жидкости и газа.- 1975, N3,- С. 92-98.

41. Рудобапша С.П., Карташов Э.М. Диффузия в химико-технологических процессах,- М.: Химия, 1993.- 209 с.

42. Савицкий Н.И. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики.- Л.: Медицина, 1974.- 432 с.

43. Селезнев С.А., Петрищев H.H. Основные исторические этапы научной разработки проблемы микроциркуляции // Патофизиология микроциркуляции и гемостаза: Сб. ст. / СПбГМУ; Под ред. Н.Н.Петршцева.- СПб., 1998.- С. 16-20.

44. Скорчеллетти В.В. Теоретическая электрохимия.- Л.: Химия, 1970.- 608 с.

45. Справочник по электротехническим материалам: М.-Госэнергоиздат, I960.- 130 с.

46. Торнуев Ю.В., Хачатрян Р.Г., Хачатрян А.П.и др. Электрический импеданс биологических тканей.- М: Изд-во ВЗПИ, 1990.155 с.

47. Федоров В.В. Единая теория поля,- СПб.: Изд-во ГЭТУ, 1999,116 с.-15455. Хасцаев Б.Д. Импеданс кожи и аналоговые мостовые устройства для его измерения//Мед. техника.- 1995.-N6.- С.25-31.

48. Хасцаев Б.Д. Импедансный метод в медико-биологических исследованиях и его приборное оснащение // Мед. техника.- 1996.- N3.-С.34-40.

49. Хмелевской В.К. Электроразведка. М.: Изд-во МГУ, 1984.422с.

50. Чернух А.М. Кожа.- М.: Медицина, 1986.- 400 с.

51. Чернух А.М., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция.- М.: Медицина, 1984.- 450 с.

52. Шадрина Н.Х. Сосудистое русло скелетных мышц // Современные проблемы биомеханики.- Рига: Зинатне, 1986.- Вып. 3.- С. 165-212.

53. Шванн Г. Спектроскопия биологических веществ в поле переменного тока // Электроника и кибернетика в биологии и медицине.-М.: Медгиз, 1963.- С.71-108.

54. Шминке Г.А. Электрические измерения в физиологии и медицине.- М.: Медгиз, 1956.- 207 с.

55. Шпунт В.Х. Исследование диэлектрических свойств кожи // Мед. техника,- 1995,- N5 .- С.38-48.

56. Щербаков В.В. К вопросу о дисперсии электропроводности растворов электролитов // Электрохимия.- 1996.- Т. 32, N5.- С.627-125.

57. Atabek H.B. Wave propagation through a vascous liquid contained in a tethered, initially stressed, orthotropic elastic tube // Biophys.- 1968.- Vol. 8, N4,-P. 626-649.

58. Bassingthwaight J.B., Wang C.Y., Chan I.S. Blood-tissue exchange via transport and transformation by endothelial cells // Circ. Res.- 1989,- Vol.65, N8.-P.997-1020.

59. Bassingthwaighte J. B., Chan I.S., Wang C.Y. Computationally efficient algorithm for convection-permeation-diffusion models for blood-tissue exchange // Ann. Biomed. Eng.- 1992.- Vol.20, N6.- P.687-725.

60. Bassingthwaighte J. B., Goresky C. A., Linehan J. H. Whole organ approaches to cellular metabolism. Capillary permeation, cellular uptake and product formation.- New York.: Springer Verlag, 1998.- 575 p.

61. Berson A.S., Pipberger H.V. Skin-electrode impedance problems in electrocardiography // Amer. Heart J.- 1968.- Vol. 76, N5.- P. 514-525.

62. Braverman I.M. The cutaneous microcirculation: ultrastructure and microanatomical organization // Microcirculation.- 1997.- Vol. 4, N3,- P.329-340.

63. Carim H.M., Bioelectrods // Encyclopedia of medical devices and instrumentation/ Ed. by J.G.Webster.-New York, 1988,- P. 195-226.

64. Carton T.W., Dainauskas J., Clark J.W. Elastic properties of single elastic fibres // J. Appl. Physiol.-1962.- Vol. 17, N4.- P. 547-551.

65. De Stefano M. E., Mugnaini E. Fine structure of the choroidal coat of the avian eye. Vascularization, supporting tissue and innervation // Anat. and Embryol 1997.- Vol.195, N5.- P. 393-418

66. Ducharme R., Kapadia P., Dowden. A mathematical model of the flow of blood cells in fine capillaries // J. Biomech.-1991.- Vol.24, N3.- P. 299306.

67. Edelberg R. Electrical properties of the skin // A treatise of the skin /' Ed. by H.R. Elden.-New York, 1971.-P.136-144.

68. Edelberg R. Relation of electrical properties of skin to structure // J.Invest. Dermatol.- 1977.- Vol.69, N3.- P.324-327

69. Friederici H. H. Freeze-etch observation on interstitial connective tissue // J. Ultrastructure Research.- 1968.- Vol. 24, N 2.- P. 269-285.

70. Fung Y.C., Zweeifach B.W. Microcirculation: mechanics of blood flow in capillaries // Ann. Rev. Fluid. Mech.-1971.- Vol. 3, N2.- P. 189-209.

71. Galley P. A double-blind, placebo-controlled trail of a new venoactive flavonoid fraction (Daflon 55 mg) in the treatment of simptomatic capillary fragility // Int. Angiol.-1993.- Vol. 12, N 1.- P. 69-72.

72. Gallo S.A., Oseroff A.R., Johnson P.O., Hui S.W. Characterization of electric-pulse-induced permeabilization of porcine skin using surface electrodes //Biophys. J. 1997,- Vol.72, N12.- P.2805-2811.

73. Gersh 1., Catchpole H. R. The nature of ground substance of connective tissue /7 Perspect. Biol. Med.-1960.- Vol. 3, N 3.- P. 282-319.

74. Gersing E., Schafer M., Osypka M. The appearance of positive phase angles in impedance measurements on extended biological object // Innov. Technol. Biol. Med.- 1995.- Vol.16, N2.- P.71-76.

75. Goresky C.A., Ziegler, W.H., Bach G.G. Capillary exchange modeling // Circ. Res.- 1970.- Vol.27, N11.- P.739-764

76. Grimnes S. Impedance measurement of individual skin surface electrodes // Med. Bioi. Eng. Comp.- 1983.- Vol.21, N5,- P.750-755.

77. Ham A.W., Cormack D.H. Histology // J.B.Lippincott Co.-Philadelphia: 1979,- Vol. 4.-P. 7-92.

78. Harry D., Bekey G.A., Antonelli D.J., Circuit models and simulation analysis of electromyographic signal sources I: The impedance of EMG electrodes //' IEEE Trans.Biomed.Eng.,- 1987.- Vol. BME-34.- P.91-97,

79. Hettrick D.A., Battocletti J., Ackmann J., Warltier D.C. Finite element model determination of correction factors used for measurement of aortic diameter via conductance // Ann. Biomed. Eng.- 1999.- Vol. 27, N2.-P.151-159.

80. Holder D.S. Design and electrical characteristics of a multi-level electrode array for electrical impedance tomography of female breast // Innov. Technol. Biol. Med.- 1995.- Vol. 16, N2.- P. 143-150.

81. Ikeda A., Nagamine T., Yarita M. et al. Reappraisal of the effect of electrode property on recording slow potentials // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol.- 1998,- Vol.107.-Nl.- P.59-63

82. Klingman A.M. Skin permeability: dermatologic aspects of transdermal drag delivery// Am. Heart.- 1984.- Vol. 108, N1.- P.200-207.

83. Koutroupi K.S., Barbenel J.C. Mechanical and failure behavior of the stratum corneum // J.Biomech.- 1990,- Vol. 3, N3.- P.281-287.

84. Krogh A. The rate of diffusion of gases through animal tissues with some remarks on coefficient of invasion // J. Phisiol. (London).- 1919.- Vol. 52, N. 6,-P. 391-408.

85. Kuty S.S. Theory and applications of the exchange of inert gas at the lungs and tissues //Pharmacol. Rev.-1971,- Vol 3, N1.- P. 1-14.

86. Laly C.H. Biomechanical properties of dermis // J. Invest. Dermatol.- 1982.-Vol. 79, N1 -P.17-20.

87. Landis E.M., Pappenheimer J.R. Exchange of substances through the capillary wals // Handbook of phisiology.- Washington D.C.: Amer. Phisiol. Soc., 1963.- Sect. 2., Vol. 2.-P. 961-1034.

88. Lawler J.G., Davis M.J. Griffith E.G. Electrical characteristics of the skin // J. Invest. Dermatol.- I960,- Vol. 52, N2.- P. 301-308.

89. Leibovich L.S., Weinbaum S.A. A model of epithelial water transport. The corneal endothelium // Biophis. J.- 1981,- Vol. 35, N 2,- P. 315338.

90. Martinsen O.G., Grimnes S., Henriksen I., Karisen J. Measurement of the effect of topical liposome preparations by low frequency electrical susceptance // Innov. Tech. Biol. Med.-1996.- Vol.17, N3.- P.217-222

91. Martinsen O.G., Grimnes S., Karisen J. Electrical methods for skin moisture assessment // Skin Pharmacol.- 1995.- Vol. 8, N5.- P.237-245.

92. McAdams E.T., Jossinet J. A physical interpretation of Schwan's limit current of linearity // Ann. Biomed. Eng.- 1992.- Vol. 20, N3.- P.307-319.

93. McAdams E.T., Jossinet J. The importance of electrode-skin impedance in high resolution electrocardiography // Automedica.- 1991.- Vol. 13, N2,-P. 187-208.

94. McAdams E.T., Jossinet J., Lackermeier A., Risacher F. Factors affecting electrode-gel-skin interface impedance in electrical impedance tomography // Med.Biol.Eng.Comput.-1996.- Vol. 34, N4.- P. 397-408.

95. Naffinity biosensors: techniques and protocols / Ed. by K.R.Roger -Totowa: Humana, 1998.- Vol.7.- 249 p.

96. Nolan L.M. Corish J., Corrigan O.I. Electrical properties of human stratum corneum and transdermal drug transport // J. Chem. Soc. Faraday Trans.- 1993,- Vol. 89, N15,- P. 2839-2845.

97. Oh S.Y., Leung L., Bommannan D. et at. Effect of current, ionic strength and temperature on the electrical properties of skin // J. Control. Release.- 1993,- Vol.27, N1.- P.115-125.

98. Pappenheimer H.D., Gross J.R. Transluminal filtration // Symp. math, microcirculation phenomena. New York, 1980.- P. 41-62.

99. Perktold K., Rappitsch G. Mathematical modeling of arterial flow and vessel mechanics // Computational Methods for Fluid-Structure Interaction / Ed. by J.M.Crolet et al.- Vol. 306,- New York, 1994.- P.230-245.

100. Pliquett U., Langer R., Weaver J.C. Changes in the passive electrical properties of human stratum corneum due to electroporation // Biochim. Biophys. Acta.- 1995,- Vol.1239, N1,-P.lll-121.

101. Reilly J.P. Electrical stimulation and electropathology.- Cambridge: CambridgUniv., 1992.- 128 p.

102. Rigaud B., Hamzaoui L., Granie M., Chauveau N., Martinez E., Morucci J.P. Electrode-electrolyte interface impedance estimation beyond 10 Hz for different electrolytes and electrodes // Innov. Technol. Biol. Med.- 1995.-Vol.16, N2,- P.87-94.

103. Rose C.P., Goresky C.A. The capillary and sarcolemmal barriers in the heart: An exploration of labeled water permeability // Circ. Res. 1977.-Vol.41, N5.- P.515-533.

104. Rosell J., Colominas J., Riu P., et al. Skin impedance from 1 Hz to 1 MHz // IEEE Trans.Biomed.Eng,- 1988,- Vol. 35, N8,- P. 649-651.

105. Schmitt O.H., Almasi J.J. Electrode impedance and voltage offset as they affect efficacy and accuracy of VCG and ECG measurements // Proc. Xlth Int. Vectorcardiography Symp. New York, 1991.- P. 245-253.

106. Smith D.C. Effects of skin blood flow and temperature on skin-electrode impedance and offset potential measurements at low alternating current density // J. Med.Eng.Technol.-1992.- Vol. 16, N1.- P. 112-116.

107. Starling E.H. On the absorbcion of fluid from the connective tissue spaces // J. Physiol.- 1896.- Vol. 19, N 4,- P. 312-326.

108. Valeninuzzi M.E., Morucci J.-P., Felice C.J. Bioelectrical impedance techniques in Medicine. Part II: Monitoring of physiological events by impedance // CRC Crit.Rev.Biomed.Eng.- 1996.- Vol.24, N4-6.- P.353-466.

109. Waugaman WA. Electrical current density model from surface electrodes // Biomed.Sci.Instrum.- 1997.- Vol. 34,- P. 131-136.

110. Wiederhielm C. A. The interstitial space // Biomechanics, its foundations and objectives / Ed. by C.Engltood.- N.J.: Prentice-Hall, 1972.- P. 272-286.

111. Wilkes G.L., Brown I.A., Wildnauer R.H. The biomechanical properties of skin // CRC Crit.Rev.Biomed.Eng.- 1973.- Vol.1, N3,- P.453-495.

112. Witzleb E. Function of the vascular system // Human Physiology / Ed. by R.F.Schmidt et al.-Berlin.: Springer-Verlag, 1983.-Vol. 3.- P. 101-190.

113. Yamamoto T., Yamamoto Y. Electrical properties of epidermal stratum corneum // Med.Biol.Eng.Comp.- 1976.- Vol.12, N2.- P. 151-158.

114. Yamamoto Y., Yamamoto T. Dispersion and correlation of the parameters for skin impedance // Med.Biol.Eng.Comp.- 1978.- Vol. 16, N5.-P.592-594.163