автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.16, диссертация на тему:Применение индуктивного логического программирования для выявления и анализа зависимостей "СТРУКТУРА-СВОЙСТВО" сложных органических соединений

На правах рукописи

0 сгг УДК 681.3

ГС

ГО г-

__ Биглов Рем Равильевич

V-

Применение индуктивного логического программирования для выявления и анализа

зависимостей "СТРУКТУРА - СВОЙСТВО"

сложных органических соединений

05.13.16 Применение вычислительной техники, математического моделирования и математических методов в научных исследованиях (химическая технология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

___. о.

Москва - 1997

Работа выполнена в Московской государственной академии тонкой химической технологии им.М.В.Ломоносова (МИТХТ) ,'

Научный руководитель - кандидат технических наук.

профессор Бурляев В.В.

Официальные оппоненты - доктор технических наук,

профессор Костров A.B. доктор технических наук, профессор Солохин A.B.

Ведущая организация - Институт биоорганическойхимии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова Российской Академии Наук (ИБХ РАН)

Защита состоится « Щ » ОС/ Я &РА_ 1997 г в 15 часов на заседании

диссертационного совета К 063.41.02 в Московской государственной академии тонкой химической технологии им.М.В.Ломоносова по адресу Москва, проспект Вернадского, 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ (Москва, Малая Пироговская, 1)

Реферат разослан "Л" ЁщМрУ 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат технических наук

Бурляева Е.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы •

В настоящее время существенное значение приобретает, проблема направленного синтеза химических веществ с заранее заданными свойствами. Для решения этой проблемы необходимо прогнозирование физико-химических, биохимических и т.п. свойств еще не синтезированных химических соединений. Прогнозирование свойств соединений, как правило, выполняется на базе гипотез о причинно-следственных зависимостях между свойствами веществ и особенностями структуры их молекул, построенных на основе сведений об уже синтезированных и исследованных молекулах соединений того же класса. '

В диссертационной работе рассмотрены методы выявления и анализа гипотез о причинно-следственных зависимостях "структура - свойство" для сложных органических соединений. Использован отличный от традиционного подход к анализу структуры молекул, основанный на учете конформационной лабильности молекул. При таком подходе учитывается не один энергетически наиболее выгодный конформер, а множество энергетически приемлемых конформеров, что приводит к неоднозначной зависимости между структурой молекулы и ее свойствами.

Традиционно для исследования зависимостей "структура - свойство" используются статистические методы, позволяющие построить математическую модель зависимости в виде функции, аргументами которых являются численные значения структурных параметров молекулы, а значением - проявляемая молекулой активность. Однако построить корректную модель удается далеко не всегда, в частности, из-за того, что взаимозависимости между различными структурными параметрами неизвестны. Отдельные проблемы возникают при исследовании неоднозначных зависимостей, связанных с конформационной лабильностью молекул.

В работе для формулирования гипотез о зависимостях "структура - свойство" предложены логические методы, обеспечивающие выявление причинно-

следственных связей между понятиями на основе ограниченного множества примеров.

Целью работы' является разработка методов, математических моделей и инструментальных средств для выявления причинно-следственных зависимостей "структура - свойство" для сложных органических соединений на основе индуктивного логического программирования.

, В этом плане ставятся и решаются следующие задачи:

• построение обобщенной математической модели выявления слабо формализуемых причинно-следственных зависимостей;

• логический анализ казуальных зависимостей, включая проверку непротиворечивости гипотез и разрешение противоречий;

• разработка программного комплекса, поддерживающего индуктивный логический вывод гипотез о казуальных зависимостях;

• разработка методики применения индуктивного логического программирования для исследования зависимостей "структура - свойство" для сложных органических соединений;

• реализация и внедрение разработанного программного комплекса.

Методы исследования

В основу выполненных в работе исследований положены методы приобретения и манипулирования знаниями на базе индуктивного логического программирования. Экспериментальные исследования и реализация

программного обеспечения выполнялись с привлечением известных методов логического программирования и теории реляционных систем.

Научная новизна

В диссертационной работе автором получены следующие научные результаты:

• построена математическая модель выявления слабо формализуемых причинно-следственных зависимостей, обеспечивающая проверку непротиворечивости гипотез и разрешение противоречий;

• разработаны алгоритмы проверки непротиворечивости гипотез и разрешения противоречий при выявлении казуальных зависимостей';

• разработана методика применения методов индуктивного логического программирования для исследования зависимостей "структура-свойство" для сложных органических соединений с учетом конформационной лабильности молекул.

Практическая значимость

Практическая значимость полученных в работе результатов заключается в следующем:

• разработан и реализован программный комплекс для анализа зависимостей средствами индуктивного логического программирования;

• выполнен анализ зависимостей "структура - свойство" для формирования гипотез о биологической активности ретиноидов;

• выполнен анализ зависимостей "структура - свойство" для формирования гипотез о максимуме поглощения и адсорбционной способности тиамонометинцианинов.

Апробация работы

Основные положения работы докладывались и обсуждались на всероссийских и международных конференциях. Разработанное программное обеспечение демонстрировалось на 2-м конгрессе ЮНЕСКО по образованию и информатике (ЕсШ-96) и передано в отраслевой фонд алгоритмов и программ.

Публикации

Полученные в работе результаты изложены в 3 опубликованных статьях и 2 алгоритмах, переданных в ОФАП.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения и списка литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы диссертации, сформулированы цель и основные задачи исследования, дана общая характеристика работы.

В первой главе выполнен анализ проблемы прогнозирования свойств химических веществ, приведены примеры таких задач из области фармакологии, токсикологии, фототехники. При решении таких задач первым этапом является исследование уже существующих химических соединений, обладающих заданной активностью, с целью установления зависимости между особенностями структуры их молекул и проявляемой активностью. Гипотезы о взаимосвязи особенностей структуры молекул и их свойств строятся на основе результатов расчетов структурных параметров молекул (молекулярных дескрипторов) и известных из эксперимента данных о свойствах веществ.

В диссертационной работе применен подход, отличный от существующих методов исследования зависимостей "структура-свойство". Традиционно для каждого вещества рассматривается один структурный представитель -конформер, обычно соответствующий глобальному минимуму энергии молекулы. Однако в биологических системах, где большинство молекул конформационно лабильны, при моделировании зависимостей "структура -свойство" необходимо учитывать не один конформер, а множество энергетически приемлемых конформеров. При таком подходе одному экспериментальному значению активности молекулы соответствует несколько различных значений одного и того же молекулярного дескриптора, что приводит к неоднозначности взаимосвязи между структурой молекулы и ее активностью. Кроме того, возникает проблема математической идентификации конформеров, являющихся активными на разных стадиях взаимодействия, во множестве энергетически приемлемых конформеров.

Выполненный в работе анализ методов установления гипотез в условиях неоднозначности взаимосвязей показал, что чаще всего для формализации причинно-следственных связей используют различные модификации отношения импликации, поскольку классическое определение импликации не отражает семантику причинно-следственных связей в том случае, если знания о

предметно» области могут модифицироваться. В работе показано, что в настоящее время наиболее эффективным методом выявления- причинно-следственных связей между понятиями является метод индуктивного логического программирования, позволяющий сформировать гипотезы о казуальных зависимостях на основе ограниченного множества примеров проявления этих зависимостей. Рассмотрена проблема восстановления непротиворечивости сформированного множества гипотез.

Предложена обобщенная методика применения логических индуктивных методов. На первом этапе выполняется формализация данных о структуре и свойствах химических соединений в виде фактов. Далее выполняется построение множества гипотез о казуальных зависимостях и восстановление непротиворечивости. Гипотезы «..причинно-следственных взаимосвязях между структурой и свойствами соединений формируются как обобщение известных фактов, причем появление новых фактов может привести к изменению этих гипотез.

Таким образом, на основе анализа математических методов выявления и фиксации казуальных взаимосвязей между понятиями поставлена задача разработки методов, математических моделей и инструментальных средств для анализа зависимостей «структура - свойство» для сложных органических соединений на основе индуктивного логического программирования.

Во второй главе предложены логические методы для выявления и анализа слабо формализуемых причинно-следствеенных зависимостей «структура - свойство».

Все имеющиеся данные о структуре и свойствах химических соединений фиксируются в виде фактов. Гипотезы о причинно-следственных взаимосвязях между структурой и свойствами соединений формируются как обобщение известных фактов, причем появление новых фактов может привести к изменению этих гипотез.

Если исследуемое свойство имеет истинностное значение, то все множество фактов, описывающих значения различных структурных параметров молекулы, разбивается на 2 части - факты о молекулах, обладающих исследуемым

свойством (значение свойства равно «истина») и факты о молекулах, исследуемым свойством не обладающих (значение свойства равно «ложь») В том случае, если исследуемое свойство имеет числовое значение, множество фактов разделяется на несколько частей, соответствующих, например, «высоким», «средним» и «низким» значениям свойства (подобное разделение может быть математически строго выполнено, например, с помощью методов кластерного анализа или нечеткой логики).

Для формального описания фактов, относящихся к различным множествам, в работе введено понятие Ь-терма. Ь-терм представляет собой совокупность фактов, описывающих заданный структурный признак. Формально Ь-терм определяется следующим образом: -'

Определение.

Пусть задано множество У. И-термом Р называется пара множеств (Р.,Р.), таких, что Р.сУ;

Р. сУ ;

Р. п Р. = 0.

Каждому Ь-терму поставлен в соответствие обобщенный объект, называемый объектом метаданных (ОМД). Каждый ОМД обобщенно описывает признак, характеризующий структуру молекулы химического соединения, например планарность.

В качестве базисной зависимости между Ь-термами используется ограниченное отношение импликации, формально определяемое следующим образом:

Определение.

А ~> В тогда и только тогда, когда (А* о В. = 0)

Обобщение этого отношения аксиоматизировано с помощью отношения ¡БАС. Именно это отношение формально описывает гипотезы о существовании причинно-следственной связи между структурными параметрами молекулы и активностью соединения.

После построения множества гипотез необходимо проанализировать результат с целью выявления противоречий. Для .анализа системы гипотез построена формальная аксиоматическая теория, показано, что в рамках этой теории противоречивые гипотезы могут возникать вследствие нарушения транзитивности. Формальное определение противоречия:

Определение.

Противоречивым называется множество гипотез А ~> В, В ~> С, и неверно, что А ~> С, т.е. (А.о В. = 0) & (В»о С. = 0) & (А*г. С. = {¡})

Предложены методы выявления и разрешения противоречий путем восстановления транзитивности за счет отказа от некоторых гипотез.

Для анализа числовых интервалов значений структурных признаков молекул в работе построена алгебра Ь-термов. Базисными операциями являются отношения пересечения, объединения и отрицания Ь-термов:

Пересечение Ь-термов - г»|,

(АпкВ), = А»пВ., (Апь В). = А. и В.

Объединение Ь-термов - ^л

(А^лВ)* = А. и В., (А<~>нВ). = А.пВ.

Отрицание Ь-терма - -ц

ЬА). = А., (-„ А). = А.

Доказаны теоремы о свойствах этих операций: А Гц А = А А^ЛА = А

А г>|, В = В гц А АиьВ = Во|,А

(А пь В) Он С = А г\ (В пн С) (А ^л В) ^л С = А иь (В м. С)

А П|, (А ^л В) = А А м, (А г* В) = А

Апн(ВщС) = (Ап1, В) (А п„ С) Ащ(В п„ С) = (А м, В) г* (А С) А пь 00 = 00 А м, 00 = А

ArvDD = A A Oh DD = DD

-4i(A nh B) = HA) м, HB) -„(A м, B) = HA) (~hB)

-hHA) = A

-ihDD = 00 -h00 = DD

Таким образом, предложена математическая модель причинно-Следственных зависимостей "структура-свойство".

В третьей главе рассмотрена разработка инструментальных средств для выявления казуальных зависимостей на основе предложенной математической модели. Предложена функциональная схема инструментального комплекса КАЗУС (Комплексный Анализ Зависимостей при Установлении Связей).

В работе сформулированы требования к среде реализации комплекса. Показано, что такая среда должна обеспечивать следующие возможности:

• импорт ОД, сформированных с помощью других программных средств (например, программ для расчета значений свойств молекул);

• анализ численных интервалов;

• анализ и генерацию термов со сложной структурой;

• фиксация и обработка иерархий термов;

• абстрагирование и детализацию термов.

С Учетом этих требований в работе предложено и обосновано использование интегрированной среды программирования, основанной на взаимодействии MS Excel и Arity Prolog. Формирование множества фактоЬ осуществляется средствами MS Excel, индуктивный вывод гипотез и разрешение противоречий - средствами Arity Prolog. В рамках MS Excel разработаны и реализованы на языке Visual Basic for Applications программы для импорта данных из программы, используемой для оптимизации структур исследуемых соединений и расчета их электронных и пространственных параметров - МОРАС, анализа числовых интервалов и формирования множества ОД. В среде Arity Prolog разработаны и реализованы программы для формирования гипотез, анализа

непротиворечивости множества гипотез, выявления критических ОД и ОМД и разрешения противоречий (рис. 1).

Рис. 1 Функциональная схема инструментального комплекса КАЗУС

В четвертой главе описано применение предложенных логических методов индуктивного вывода. В работе выполнен анализ зависимостей "структура -свойство" для формирования гипотез о биологической активности ретиноидов и тиамонометинцианинов.

Ретнноиды, производные витамина А, обладают широким спектром' физиологической и фармакологической активности. В работе исследуются. ретиналь и его' производные, участвующие в построении зрительных пигментов, синтезированные и исследованные на кафедре Биотехнологии МИТХТ им.М.В.Ломоносова. Для этой группы соединений качественно определялась способность к встраиванию в молекулу бактериоопсина с образованием устойчивого пигмента (таблица 1).

Таблица 1. Исследуемые соединения.

Соединение Номер формулы (рис.2) Число конформеров |<1 Активность

1. 1'ети наль I 50 - 1

2. 10Л2-"»таноре™наль 2 30 СИ, (СИЛ 1

3. 10.12-пропаноретиналь 2 27 СИ, (СИЛ 0

4. 13-деметл-10,12-:гтанореп|наль 2 29 II (СИЛ 1

3. 13-демегил-10.12-пропанорстнналь 2 28 11 (СН,). 0

6. 13-дсме™л-12.14-*танореп1наль 3 31 11 (СИЛ 1

7. 13-деметил-12.14-пропанорстниаль 3 29 11 (СИ,), 0

8. 12,14-этанорстаналь 3 28 СН) (СН,), 1

9. 13-цис-13,14-тганорстаналь 4 28 (СНЛ 1

10. 13-цнс-13,14-пропанорстниаль 4 25 «сил - 0

Рисунок 2. Исследуемые соединения.

Молекулы ретиноидов обладают высокой конформационной гибкостью, поэтому при построении моделей зависимостей «структура - свойство» для них необходимо учитывать не один конформер для каждого из рассматриваемых соединений, а все энергетически приемлемые конформеры. Кроме того, для соединений обеих групп активности оцениваются качественно.

Для молекул всех исследуемых соединений был произведен исчерпывающий поиск конформеров при следующих ограничениях - разрешено вращение вокруг всех одинарных связей с торсионным разрешением 60°, двойные связи фиксировались в транс-конфнгурации. Затем все полученные конформеры подвергались оптимизации геометрии, после которой из конформеров, оказавшихся в одних и тех же локальных минимумах энергии, было отобрано по одному. Количество конформеров, полученное для каждого соединения, приведено в таблице 1.

Дескрипторы, используемые в работе для описания структур молекул, условно подразделяются на три группы: топологические и геометрические, физико-химические и электронные дескрипторы. Среди топологических дескрипторов рассматривались индекс Винера, индексы Балабяна, Хосоий, Кира и Холла, Рандича, индексы загребской группы Ml и М2 и некоторые другие. Вычисление этих индексов производилось с помощью программного модуля TOPINDEX системы OASIS. Физико-химические дескрипторы, такие как энтальпия образования, дипольный момент, объемная поляризуемость, коэффициент распределения октанол-вода, объем молекулы и другие рассчитывалиьс с помощью программы МОРАС 7.0 для Windows 95 с включенным дополнительным модулем системы OASIS. Электронные и пространственные дескрипторы, такие как локальные заряды на атомах, энергии граничных орбиталей НСМО и ВЗМО, заселенности орбиталей, локальные поляризуемости, межатомные расстояния и планарность рассчитывались с помощью тех же программ.

В результате анализа зависимости активности от указанных индексов построены логические гипотезы, на основе которых сформирована блок-схема для предсказания активности, приведенная на рис.3. Показано, что исследуемая активность зависит от планарности молекулы, максимального внутримолекулярного расстояния, энергий граничных орбиталей и теплоты образования молекулы, что согласуется с теоретическими представлениями о механизме встраивания ретиноидов в молекулу бактериоопсина.

Для проверки построенных гипотез был применен метод скользящего контроля. На каждом шаге из рассмотрения исключалось одно из

исследованных соединений и строились гипотезы, которые затем применялись к данным об исключенном соединении. В восьми из десяти случаев построенные гипотезы, дали правильный результат, в двух случаях гипотезы сформулировать не удалось.

ГИПОТЕЗЫ О ВСТРАИВАНИИ РЕТИНОИДА В МОЛЕКУЛУ БАКТЕРИООПСИНА

Рис.3 Гипотезы о встраивании ретиноидов в молекулу бактероопсина

Сформулированные гипотезы были применены для предсказания активности 4 ретиноидов. Для двух из них удалось построить гипотезы, для двух - нет, причем все построенные гипотезы совпали с экспериментальными данными об активности.

В работе выполнен анализ зависимостей "структура - свойство" для формирования гипотез о максимуме поглощения и адсорбционной способности тиамонометинцианинов. Исследованы тиамонометинцианины с различными

заместителями в бензтиазольных ядрах и при атомах азота. Красители были синтезированы и исследованы в АО НИИХИМФОТОПРОЕКТ. Для них были определены максимум поглощения в этаноле и адсорбционная

способность на AgHal-эмyльcиli (%), как в присутствии модификатора поверхности (КЭСМ) так и без него (таблица 2).

В работе выполнен анализ зависимостей ■ "структура - свойство" для формирования гипотез о максимуме поглощения и адсорбционной способности тиамонометинцианинов. Исследованы тиамонометинцианины с различными заместителями в бензтиазольных ядрах и при атомах азота. Красители были синтезированы и исследованы в АО НИИХИМФОТОПРОЕКТ. Для них были определены максимум поглощения в этаноле ^(км) и адсорбционная способность на А§На1-эмульсии (%), как в присутствии модификатора-поверхности (КБСМ) так и без него (таблица 2).

Таблица 2. Тиамонометинцианины

Номер соединения Структура (рис .4) Я, Й2 Л. ^так (ны| А(>На1 А^а! + КБСЫ

1 1 н н -(С:Н,),50,- Н 425 0 33

2 I 5-ОСН, н Н 434 0 63

3 1 5,6--0СН20- н ЧС2Нг)350,' н 444 22 52

4 1 5-С1 н -<С;Н-),50,' Н 428 0 65

5 1 5-С1 -ОСН, -*С2Н2),50," н 428 10 65

6 1 5-ОСН, -ОСН, -<С2Н2),50,- н 442 60 50

7 1 5-С1 С1 ЧС3Н2),50," н 432 0 82

8 1 -1,5-оснчо н ЧС:ВД,50,- Н 442 38 84

9 1 4.5-бензо -ОСН, ЧСгНгЬвО,- Н 448 65 91

10 1 4,5-бензо 6- ОСН, -ОСНз -(СгНЛЯЭ,- н 458 86 100

И 1 4,5-бензо С1 ЧС;Н:),50,- н 445 38 100

12 2 Н н ЧС;Н2),50,- - 25 95

13 2 Н -ОСН, ЧС2Н2),50," 448 65 100

14 2 -ОСН, н ЧС2Н,),50," 450 25 89

15 2 Н С1 ЧСЛЬБО,- - 446 77 100

16 3 -ОСН, н ЧСЛ^БО,- - 450 55 91

17 3 Н -ОСН, ЧС2Н2),50," - 458 67 93

18 4 - ЧС2Н2),50," - 454 0 32

19 5 - ЧС2Н2),50,- - 464 0 80

20 1 Н н -С2Н, Н 425 32 100

21 1 5,6- -осн2о- н -С2Н, н 441

22 1 Н -С2Н, н 428 55 88

23 1 5-ОСН, С1 -С2Н, Н 434

Номер соединения Структура (рис .4) Я; 1*3 Я4 ^-тпа* (им) А§На1 AgHal + КЗСЫ

' "-'24 1 5-С1 С1 -с-н, Н-" 434

25 1 4.5-бенто Н -С;Н, Н 442 87 100

26 1 4.5-бснзо . -он, н 448 80 95

27 1 4.5-бекто С1 -с2н< н 444 45 100

28 7 -он, - 430

29 1 Н -сн, ЧОН-ОэБОГ -осн, 438 64 80

30 6 5-ОСН) 6-5СН, -сн, -с2н, -БСНз 438

31 1 5-ОСН, -БСН, -5СН, 443 84 79

32 1 5-ОСН, -сн, ЧОН^О," -5СН, 455 69 83

1)

2)

4)

6)

N

I

ИЗ

7)

N

I

ИЗ

Рис. 4. Тиамонометинцианины.

Поскольку исследуемые параметры имеют числовые значения, весь диапазон значений исследуемых активностей с помощью методов кластерного анализа был разделен на три интервала, соответствующих низкой, промежуточной и высокой активности. Для каждого из этих интервалов выполнялся индуктивный логический вывод. В результате было показано, что максимум

X

поглощения зависит от электроотрицательности, объемной поляризуемости л энергии граничных орбиталеГ|' молекулы тиамонометинцианина, что согласуется с теорией цветности. Адсорбционная способность зависит от энергий граничных орбиталей атома серы, „что согласуется с предполагаемым механизмом адсорбции. В работе была исследована адсорбционная способность как в присутствии модификатора поверхности, так и в его отсутствие. Проведенный анализ показал, что при добавлении модификатора зависимость адсорбционной способности от указанных индексов сохраняется, но становится менее выраженной.

Для проверки построенных гипотез был применен метод скользящего контроля. Для максимума поглощения в 18 из 31 случая удалось построить правильные гипотезы, в остальных случаях гипотезы сформулировать не удалось, для адсорбционной способности в отстутствие модификатора в 17 из 22 случаев- удалось построить правильные гипотезы, в остальных случаях гипотезы сформулировать не удалось.

ВЫВОДЫ

В работе получены следующие основные результаты:

• построена обобщенная математическая модель выявления слабо формализуемых причинно-следственных зависимостей;

• предложены методы логического анализа казуальных зависимостей, включая проверку непротиворечивости гипотез и разрешение противоречий;

• разработан и реализован программный комплекс для анализа казуальныз зависимостей средствами индуктивного логического программирования;

• разработана методика применения индуктивного логического программирования для исследования зависимостей "структура - свойство" для сложных органических соединений;

• выполнен анализ зависимостей "структура - свойство" для формирования гипотез о биологической активности ретиноидов;

• выполнен аналнз зависимостей "структура - свойство" для формирования гипотез, о максимуме поглощения и адсорбционной способности-тиамонометинцнанинов. ^ —

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Биглов P.P.,-.¿Бурляева Е.В., Тархов А.Е. Применение методов индуктивного логического программирования при исследовании зависимостей «СТРУКТУРА - СВОЙСТВО» для производных ретиналя/ Методы, алгоритмы, программы и технические средства обработки данных. Труды АН Узбекистана под ред. проф. Садыкова. Ташкент 1997, с. 15-22.

2. Биглов P.P., Боридко B.C., Бурляева Е.В., Тархов А.Е. Исследование физико-химических и фотографических свойств тиамонометинцианинов/ Методы, алгоритмы, программы и технические средства обработки данных. Труды АН Узбекистана под ред. проф. Садыкова. Ташкент 1997, с. 23-29.

3. Корнюшко В.Ф., Бурляева Е.В., Биглов P.P. Объектно-ориентированная интеллектуальная система для обучения химической технологии/ Сборник тезисов докладов международной конференции по

* дистанционному образованию. Москва, РАН, 1996, с. 235-237.

4. Биглов P.P., Бурляева Е.В. Алгоритм анализа числовых интервалов для индуктивного вывода системы непротиворечивых гипотез. Visual Basic for Applications. Программный комплекс КАЗУС. ПД Отраслевой фонд алгоритмов и программ, Инв. № 1429/96 - ОФАП ЦНИИ АН, Москва 1997.

5. Биглов P.P., Бурляева Е.В. Алгоритм формирования и анализа непротиворечивости множества гипотез. Arity Prolog. Программный комплекс КАЗУС. ПД Отраслевой фонд алгоритмов и программ, Инв. № 1432/96 - ОФАП ЦНИИ АН, Москва 1997.