автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математическое обоснование методов корреляционной адаптометрии биологических популяций

на правах рукописи

Шпитонков Михаил Иванович

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ

МЕТОДОВ КОРРЕЛЯЦИОННОЙ АДАПТОМЕТРИИ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПОПУЛЯЦИЙ

Специальность 05.13.18-теоретнческие основы математического моделирования, численные методы и комплексы программ

автореферат диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва 2005

Работа выполнена в Вычислительном Центре им. A.A. Дородницына Российской академии наук

Научный руководитель:

доктор физико-математических наук В.Н.Разжевайкин

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, профессор В.И.Цурков

кандидат физико-математических наук Л.Л.Овсянников

Ведущая организация: Институт математического моделирования РАН

Защита диссертации состоится ¿¿НЭ^-иР 2005 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д 002.017.04 при ВЦ РАН. Адрес- 117967, ГСП-1, Москва, ул. Вавилова, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВЦ РАН.

Автореферат разослан ¡¿¿/ZrJt_2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.017.04 доктор физико-математических наук

Новикова Н.М.

зозлз

Удзг-о'Ъо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы.

В настоящее время в связи с глобальными и быстрыми изменениями среды обитания все более актуальным становится изучение ответных реакций биологических объектов на внешние факторы. Большинство из этих реакций имеет адаптационный характер, в изучении которого использование возможностей математического моделирования играет не последнюю роль.

В последнее время были разработаны теории, позволяющие на основе общих биологических принципов, связанных с процессами естественного отбора, строить модели биологических объектов и находить их характеристики. Эти принципы получили название принципов эволюционной оптимальности. Разработка теории, описывающих эти принципы предоставила исследователям новый математический аппарат для моделирования различных явлений в области биологии. Одним из многочисленных приложений принципов эволюционной оптимальности является обоснование методики корреляционной адаптометрии. Эта методика основана на анализе корреляций между физиологическими параметрами и позволяет оценивать воздействие различных факторов на биологические системы. Общей неспецифической реакцией в группах организмов на неблагоприятные изменения внешних факторов является синергичное взаимодействие всех физиологических систем, характеризующееся повышением уровня корреляций индивидуальных параметров и их дисперсий. Следует отметить, что сами физиологические параметры широко варьируют, а приспособительный эффект ярко наблюдается на системе взаимосвязей между ними. Введя оценку связности физиологических параметров получаем критерий сравнения популяций по степени адаптированное™ к условиям среды. Этот показатель обладает такими достоинствами, как вычисляемость, адаптивность к новым задачам и условиям, конструктивность.

Впервые обоснование метода корреляционной адаптометрии на основе использования принципов эволюционной оптимальности и адаптации в условиях полифакториальности было сделано в работах А.Н.Горбаня с соавторами, где помимо чисто теоретических результатов была представлена также и методика корреляционного анализа конкретных медико-биологических данных.

М>С. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

'С.Петербург

_

Принципиальное отличие рассматриваемого в диссертации подхода состоит в том, что используется совершенно иной подход к математическому моделированию процесса адаптации. В основе этого подхода лежит идея структурированности популяции по наблюдаемым признакам, что служит основой для сопоставления теоретических результатов с наблюдаемыми явлениями. Так, например, для равномерной хаотической модели с трендовой трактовкой внешних воздействий эффект повышения корреляций при возрастании внешних нагрузок может служить интерпретацией возрастания подходящего функционала от установившихся распределений.

Цели и задачи настоящей работы:

1) Модельное обоснование изменения корреляционных характеристик физиологических параметров организмов в условиях их адаптации к внешним воздействиям.

2) Построение и исследование математической модели антиоксидантной системы клетки при неблагоприятном внешнем воздействии.

3) Апробация возможностей применения методов корреляционной адаптометрии для изучения реакций конкретных биологических систем.

Результаты, выносимые на защиту соответствуют приводимым ниже пунктам выводов и поэтому здесь опускаются.

Методика исследования.

В работе использованы методы теории уравнений с частными производными, и качественной теории обыкновенных дифференциальных уравнений. Для статистической обработки данных использовались пакеты прикладных программ SPSS v. 12.0 и Statistica v5.773.

Научная новизна работы.

В работе строится математическая модель диффузионного типа на основе которой показывается изменение корреляционных характеристик параметров биологических систем в условиях их адаптации к воздействиям внешних факторов. Указывается способ

использования принципов эволюционной оптимальности для построения модели, в которой границы области могут рассматриваться как непроницаемые. Кроме того, построена и исследована математическая модель антиоксидантной системы клетки, включающая в себя быстрые и медленные процессы. Исследованы результаты применения метода корреляционной адаптометрии к популяции травянистых растений и к оценке эффективности лечения болезни Жильбера.

Теоретическая и практическая ценность.

Результаты работы могут найти теоретическое применение:

1) при исследовании процессов свободнорадикального окисления и на этой основе более обстоятельное изучении таких заболеваний, как рак, лучевая болезнь, атеросклероз, сахарный диабет, катаракта и др.;

2) при исследовании влияний внешних воздействий на биологические и экологические системы;

Применение метода корреляционной адаптометрии к оценке эффективности лечения болезни Жильбера может быть рекомендовано в практических исследованиях.

Публикации.

Основные результаты диссертации опубликованы в 6 печатных работах.

Апробация работы.

Результаты исследования докладывались на научных семинарах отдела проблем моделирования ВЦ РАН, лаборатории возобновимых источников энергии географического факультета МГУ, Институте леса РАН, Института эволюционной морфологии и экологии животных РАН, лаборатории клинической биохимии Института питания РАМН.

Структура и объем диссертационной работы.

Диссертационная работа содержит введение, три главы, заключение и список литературы. Объем работы составляет 92 страницы машинописного текста, иллюстрирована двумя рисунками.

Библиография включает 77 наименований работ российских и зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Первая глава носит вводный характер. Вначале приводится обзор работ, посвященных экстремальным принципам в математической биологии, в том числе рассматриваются принципы эволюционной оптимальности в различных формулировках. Далее рассматривается обзор работ по методам корреляционной адаптометрии, использующие идею о лимитирующих факторах и представление об обобщенном адаптационном ресурсе особи. Описаны особенности адаптации групп, возникающих при реальной организации систем факторов: для систем, организованных в соответствии с принципом Либиха, в которых все наиболее существенные процессы определяются одним фактором или небольшим их числом; и для синергичных систем взаимно усиливающихся факторов, в которых эффект группового стресса нарушается. Далее приведены полученные разными авторами некоторые важные результаты практического применения метода корреляционной адаптометрии в различных разделах биологии и медицины. В заключительном параграфе рассмотрены работы, посвященные свободнорадикальным процессам в организме, в том числе и свободнорадикальной патологии, с указанием на основные проблемы их исследования.

Во второй главе формулируется основная задача. Рассматривается абстрактная популяция, особи которой отличаются значениями некоторых индивидуальных параметров. Считается, что число этих параметров, предполагаемых непрерывными, конечно и их значения ограничены, так что каждый их набор может быть описан элементом х

€ О С М" (П - число рассматриваемых параметров). Область О, описывающая область гомеостазиса популяции, считается ограниченной и имеющей достаточно гладкую границу дС2. Предполагается, что изменение распределения численности популяции и(х, /) в области О имеет характер случайных блужданий, так что для нее будет выполнено уравнение Колмогорова - Фоккера -Планка:

д1и = -(У,Ьи) + аАи (1)

Здесь а > О коэффициент диффузии, Ъ - вектор направленного сноса,

V - градиент, а А - оператор Лапласа по X.

Рассматриваются изменения корреляционных характеристик в системе частиц, совершающих случайные блуждания в выпуклой ограниченной области с гладкой непроницаемой границей в случае возникновения направленного сноса.

Такая система также может быть описана уравнением (1), с постоянными параметрами а и Ъ .

Граничное условие непроницаемости через границу в этом случае имеет вид:

(¿м-аУи,у)|ж = 0 (2)

где V - вектор внешней нормали к границе.

Пусть я(Ь) € ЭС2 - такая точка границы, что векторы Ь и

V (я(ЬУ) параллельны и имеют одинаковое направление. В случае общего положения такая точка существует и только одна. В ортогональной системе координат с центром в я(Ь), компонентами

(х,,...,X „) такими что -X п было направлено вдоль

Ъ существует стационарное решение и{х) задачи (1), (2) вида:

и(х) = у(хп) = у0 ехр(-Ьхп / а) (3),

где У„ - произвольная постоянная выбирается при вероятностной

трактовке м(х) из условия нормировки ^и(х)с1х = 1.

п

Для расчета модельного коэффициента корреляции в качестве функции распределения выбирается решение и(х) из (3). Далее рассчитывается коэффициент корреляции по стандартной формуле:

М[(<р - М(р)(у/ - My/)] (.М[(<р - М<р)2]М[(у/ - My/f]f

к(<р,т. :Zz W

где М<р(хх,...,хп) = ^ф(х)и(х)с1х, - функционал "математического п

ожидания" по решению и(х) вида (3).

Рассмотрим малую окрестность точки 5(6). В этой окрестности граница дС2 может быть представлена в параболическом виде дС1 =

л-1

{X: хп = +о( X 2)}, где все <3, > О в силу выпуклости. 1=1

Область П представляется в виде П = {х: Хп > А(х')}, где

и-1

х' = (х,,..., хп_,), А(х') = £ а,х?.

¡=1

л л-1

Пусть (р = J^x, . ¥ = , S(<P,¥) = X •

i=i i=i 1=1 а,

Для параболической аппроксимации области Q в окрестности точки s(b) справедлива: Теорема 1.2.,

1) при Ь ->• 0 К(<р, ¥) -» sign(<pn¥„);

S(<p,¥)

2) при Ъ -» +оо К(<р, ¥) ->

JS(<p,<p)S(y/,¥)

Следствие. При и = 2 и 6 ->• +оо у/) -» , ).

Замечание. При малых Ъ существенное влияние на К оказывает форма области, с чем связаны соответствующие этому случаю результаты. Так, например, если О - круг, то при 6 = 0 К(<р, ¥) = 0 для ортогональных ф и ¥ • Поскольку малая дуга окружности достаточно точно в окрестности одной из своих точек

аппроксимируется подходящей параболой, то для такой области при увеличении Ь наблюдается увеличение абсолютной величины коэффициента корреляции от 0 до 1.

Во втором параграфе данной главы показывается, как на основе принципов эволюционной оптимальности можно построить модель, в которой границы области могут с некоторой точностью рассматриваться как непроницаемые. Идея состоит в том, что в окрестности этой границы предполагаются включенными механизмы отталкивания от нее, которые интерпретируются как механизмы реализации адаптационных свойств организма при приближении его параметров к границе области гомеостазиса.

Рассматривается следующее уравнение:

д,и = аАи + еи-(У,Ь(х)и) (5)

с краевыми условиями Дирихле

"1ап=0 (6)

Здесь 6(л:) = 0 при d(x,dQ)> 8 > 0, b(x)-bVd(x,dQ) при d(x,dCl) < 5; d(x,dCl) - расстояние от точки X области Q до ее границы, b = const > 0,8 — const > 0 . При этом 8 выбирается из условия 8~1 » max | k(s) I, где k(s) - максимальная кривизна

s&dCl

границы в точке S .Член ей задает механизмы воспроизводства, функция Ь{х) соответствует адаптационным механизмам отталкивания от границы.

Адаптация особей учитывается посредством члена направленного сноса от границы области вовнутрь ее, причем он отличен от нуля лишь в достаточно малой окрестности границы. Для малой толщины слоя, составляющего такую окрестность, с увеличением сноса от границы в пределе возникает ситуация, когда при отсутствии внешних воздействий в правой части уравнения присутствует только диффузионный член, а краевые условия на

границе несколько меньшей области соответствуют условиям непроницаемости.

Далее рассматривается задача эволюционной оптимальности. Пусть Л характеризует некоторый допустимый набор параметров эволюционного отбора, так что оптимальному значению X соответствует стационарное решение ttj(x) задачи (5), (6), которое

является собственной функцией оператора Z,j правой части (5),

отвечающей максимальному собственному значению ) = 0 . При этом другой допустимый набор значений популяционных параметров Я не должен давать большего значение %{Х), так что

%(Л)<Х(Л) = 0, ДеА (7)

Выбирая в качестве исходного двухпараметрическое семейство А параметров {е,Ь} мы в качестве допустимого выбираем } однопараметрическое семейство, выделяя взаимосвязь типа равенства

между е и Ъ на основе принципа "сохранения энергии" для индивидуальной особи популяции:

Р(е, b) = Кхе+K2bRg (b) = const (8)

Здесь К, - удельные энергозатраты на воспроизводство популяции, К2 - на восстановление ресурса, затраченного на адаптацию в условиях нахождения в пограничной зоне (т.е. в области

QJ={x6n:i/(x,aQ)<5}), Rs(b) = Usb ¡Ub, Usb = \ub(x)cbc,

Ub = jub(x)dx, йь(х) - положительное стационарное решение п

линейной задачи (5), (6), полученное для е = — Ь) .

Возникающая задача поиска оптимального значения параметра b

сводится к поиску X из (7) при ограничениях (8), что эквивалентно задаче:

F(b) = Ka(0,b) - K2bRs(b) шах

b

с ограничением Ьхих = %(/1)их для X = (О, Ь).

Решение поставленной задачи проводится для случая, когда область О является п - мерным шаром радиуса Я .

Для случая шаровой области имеет место теорема 2.2.

Теорема 2.2.

При фиксированном К2 и неограниченно возрастающем К[ значение параметра Ъ, при котором достигается максимум функции Р(Ь), будет неограниченно увеличиваться, а соответствующее ему значение %(0,Ь) стремиться к нулю.

Следствие. В условиях теоремы 2.2 краевые условия, возникающие на границе области Оу, будут приближаться к краевым условиям непроницаемости.

В главе 3 рассматривается применение методики корреляционной адаптометрии к исследованию конкретных медико -биологических систем.

В первом параграфе этой главы исследуется математическая модель антиоксидантной системы клетки и вычисляются веса корреляционных графов (см. ниже) до и после большой холестериновой нагрузки, которой подвергались испытуемые кролики.

Схема модели антиоксидантной системы (АОС) клетки такова:

02 Н20

Т 1-

СОД КАТ ГП

л —» 02 —» н2о2 юоннжк дк

I МДА

ВС —>ВЕ

Здесь 02 - кислородный радикал, h - постоянная скорость притока 02 извне в клетку, СОД - фермент супероксидцисмутаза, Н2Ог -перекись водорода, КАТ - фермент каталаза, ROOHнжк -гидроперекись жирных кислот, ГП - глютатионпероксидаза, ДК -диеновые конъюгаты, МДА - малоновый диальдегид, ВС - витамин С, BE - витамин Е.

В этой цепочке ферментативных реакций устанавливается следующая цепочка характерных времен:

а) реакция взаимодействия СОД с Ог очень быстрая - время реакции порядка Ю-6 сек.

б) реакция взаимодействия каталазы с перекисью водорода быстрая -1 (Г3-КГ4 сек.

в) остальные реакции порядка 10-1 -10° сек.

Поскольку нас интересуют процессы, проходящие в организме за достаточно длительный промежуток времени, то реакции типа а) и б) можно считать быстрыми, что существенно упрощает математическое исследование данной системы.

Вначале рассматривается цепочка взаимодействия 02 с СОД:

h . h k -> 02 + СОД -» [02С0Д] СОД + 02, где k2 -

скорости реакций.

Исследование соответствующей математической модели показало, что стационарное решение будет устойчиво в линейном приближении в случае выполнения следующего неравенства:

h<k2 СОД 0, где СОД 0 = [02С0Д] + [СОД] = const Далее рассматривается взаимодействие перекиси водорода и каталазы:

*4 *5 *6

02+ Н20 Н2Ог + КАТ -> [КАТН202] КАТ +

Н20

Здесь стационарное решение будет устойчиво в линейном приближении, когда выполнено соотношение:

h ^ ^ ^6 > где k6 = Л6КАТ0,Л4Г0 = [KATH202] + [KAT] = const, kA = k4H20.

При этом всегда выполняется условие устойчивости, полученное для более быстрых процессов.

Затем рассматривается последняя цепочка реакций:

к к Н202 + ROHHyKK ЯООННЖК + ГП [ЯООНнжкГП]

*п

-> ГП + КОНнжк t *io

ЯООНнжк + BE ВС Последняя стрелка отражает тот факт, что витамин Е восстанавливается в результате реакции с витамином С. Считается что регенерация витамина Е витамином С является причиной отсутствия дефицита витамина Е у человека и в то же время легкости возникновения дефицита витамина С. Витамин С в организме человека не синтезируется, поэтому необходимо поступление его извне с пищей. Стационарное решение устойчиво в линейном приближении, если:

m-ktg{h)-K> о,

где f (и) - скорость поступления витамина С, kt = k% ROH,

g(h) = H202 . При этом всегда удовлетворяются полученные ранее

условия устойчивости.

Анализ биохимических данных показал хорошую адекватность построенной математической модели реальным биохимическим показателям.

Далее был вычислен вес корреляционного графа для кроликов до и после холестериновой нагрузки. Вес графа рассчитывался как сумма весов его ребер

С = ^ | Г1} |, где г -коэффициент корреляции между / -м и j -м

показателями. В качестве показателей брались: ГП, МДА, ВЕ, ВС, КАТ и СОД. Активности показателей измерялись в микромолях на миллилитр эритроцитов. Было установлено, что значение веса корреляционного графа до нагрузки - 8.2, после - 10.7, что подтверждает выводы предыдущей главы об увеличении кореляционных взаимосвязей параметров организма при неблагоприятных внешних воздействиях.

Во втором параграфе главы 3 рассматриваются популяции травянистых растений (вороньего глаза, копытня, медуницы и зеленчука) произрастающих при разной интенсивности антропогенного пресса и при различной густоте. У растений замерялись следующие параметры: высота побегов, общее число корней, число корней первого порядка, число корней второго порядка, длина корней, диаметр корней, площадь листвы. В результате применения метода корреляционной адаптометрии было показано увеличение весов корреляционных графов, вычисленные на измеренных параметрах для растений подвергшихся разной степени антропогенной нагрузке (умеренное и сильное вытаптывание), причем чем сильнее было внешнее воздействие, тем больше было значение веса корреляционного графа для соответствующей популяции растений.

В последнем третьем параграфе главы 3 исследуется применение метода корреляционной адаптометрии к оценке проведенного лечения на больных болезнью Жильбера. Показано, что веса корреляционных графов, вычисленные на измеряемых у больных биохимических показателях (билирубин в желчи, билирубин в крови, холиевая кислота, холестерин, липофосфаты) уменьшаются в результате лечения. Таким образом показано, что этот метод позволяет оценивать и эффективность проведенного лечения.

ВЫВОДЫ

1.Построена математическая модель, основанная на уравнениях параболического типа, описывающая изменение корреляционных

характеристик параметров биологических систем в условиях их адаптации к внешним воздействиям.

2.На основе применения принципов эволюционной оптимальности показана возможность использования граничных условий непроницаемости построенной математической модели.

3.Построена и исследована математическая модель антиоксидантной системы клетки. Определены и исследованы на устойчивость стационарные решения данной модели. Показана адекватность построенной модели реальным биохимическим данным.

4.Проведено сопоставление модельных результатов с результатами численных исследований изменения корреляционных характеристик реальных биологических систем под воздействием внешних нагрузок.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 .Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И., Мальцев Г.Ю. Моделирование метаболических процессов, связанных с факторами среды. М.: ВЦ РАН, 1994,18 с.

2. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И. Вопросы эволюционного моделирования в задачах корреляционной адаптометрии. М.: ВЦ РАН, 1995, 38 с.

3. Карманова И.В., Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И. Применение методики корреляционной адаптометрии к оценке реакции травянистых видов к стрессовым нагрузкам. // ДАН, сер. биол., т.346, №3, 1996, с. 424-426.

4. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И. Оценка уровня адаптации травянистых видов в условиях стресса на основе метода корреляционной адаптометрии. // Исследование операций (модели, системы, решения). М.: ВЦ РАН, 2001, с. 108-116.

5. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И., Герасимов А.Н. Применение метода корреляционной адаптометрии в медико-биологических задачах. // Исследование операций (модели, системы, решения). М.: ВЦ РАН, 2002, с. 51-55.

6. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И. Эволюционное моделирование в задаче корреляционной адаптометрии. // Жур. вычислит, матем. и математич. физ., 2003, т.43, №2, с. 318-330.

Шпитонков Михаил Иванович

Математическое обоснование методов корреляционной адапгометрии биологических популяций

Подписано в печать 03 05.2003 Формат бумаги 60x84 1/16 Уч -изд. л 0,6 Усж-печ л 1 Тираж 100 экз Заказ 19

Отпечатано на ротапринтах в Вычислительном центре им А А Дородницына Российской академии наук 119991, Москва, ул Вавилова, 40

3

t

3 h

РНБ Русский фонд

2005-4 30323

А

t t

7

986

09 ИЮН 2005

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Экстремальные принципы в математической биологии и метод кореляционной адаптометрии

1.1. Экстремальные принципы в математической биологии

1.2. Метод корреляционной адаптометрии

1.3. Свободнорадикальные процессы в клетке

ГЛАВА 2. Исследование диффузионной модели со сносом и ее применение к задаче корреляционной адаптометрии

2.1. Изменение корреляций физиологических параметров биологических систем при внешнем воздействии

2.2. Обоснование применения граничных условий непроницаемости на основе теории эволюционной оптимальности.

ГЛАВА 3. Исследование конкретных биологических систем в условиях внешних воздействий

3.1. Модель антиоксидантной системы клетки

3.2. Исследование неблагоприятных внешних воздействий на различные популяции травянистых растений

3.3. Исследование результатов лечения болезни Жильбера с помощью методов корреляционной адаптометрии

В последнее время в математической биологии и экофизиологии возникло достаточно много задач, связанных с необходимостью оценки реакции биологических объектов на внешние факторы. Большинство из этих реакций носит, как правило, адаптационный характер и главной целью данной работы было изучение возможности математического моделирования адаптации биологических систем к этим внешним воздействиям.

С другой стороны, в последнее время были разработаны теории, позволяющие на основе общих биологических принципов, связанных с процессами естественного отбора, строить фундаментальные основы для моделей биологических объектов и нахождение их характеристик. Эти теории получили название принципов эволюционной оптимальности. Разработка строгой теории принципов эволюционной оптимальности дала исследователям новый аппарат для моделирования различных явлений в биологии. Одним из наиболее ярких приложений принципов эволюционной оптимальности является метод корреляционной адаптометрии. Этот метод основан на анализе корреляций между физиологическими параметрами и позволяет оценивать воздействие различных факторов на биологические системы.

Впервые обоснование метода корреляционной адаптометрии на основе использования принципов эволюционной оптимальности и адаптации в условиях полифакториальности было сделано в работе Горбаня А.Н. и др.(1987), где помимо чисто теоретических результатов представлена также и методика корреляционного анализа конкретных данных.

Отличие предлагаемого нами подхода состоит в том, что в центре внимания оказывается математическое моделирование именно изменений корреляционных характеристик физиологических параметров популяции при внешней нагрузке, а не каких-либо других процессов, позволяющих давать концептуальное объяснение подобным изменениям.

Методика исследования заключается в использовании теории уравнений с частными производными, методов теории сравнений и качественной теории для обыкновенных дифференциальных уравнений. Также использовались метод наименьших квадратов и статистический пакет прикладных программ SPSS.

Научная новизна.

1. Построена математическая модель основанная на уравнениях параболического типа, описывающая изменение корреляционных характеристик параметров биологических систем в условиях их адаптации к внешним воздействиям.

2. На основе применения принципов эволюционной оптимальности показана возможность использования граничных условий непроницаемости построенной математической модели.

3. Построена и исследована математическая модель антиоксидантной системы клетки. Найдены и исследованы на устойчивость положительные решения данной системы. Показана адекватность построеной модели реальным биохимическим данным.

4. Проведено сопоставление модельных результатов с результатами численных исследований изменения корреляционных характеристик реальных биологических систем под воздействием внешних нагрузок.

Практическая ценность. Результаты работы могут найти практическое и теоретическое применение:

1) при дальнейшем развитии теории и методов корреляционной адаптометрии;

2) при исследовании влияний внешних воздействий на биологические и экологические системы;

3) для оценки эффективности лечения различными лекарственными препаратами и прогнозирования уровня заболеваемости.

Структура и объем диссертационной работы. Диссертационная работа содержит введение, три главы, заключение и список литературы. Объем работы составляет 93 страницы машинописного текста, включает два рисунка. Библиография включает 77 наименований работ российских и зарубежных авторов.

Основные результаты диссертационной работы докладывались на научных семинарах ВЦ РАН, МГУ, институтов РАН и РАМН.

По теме диссертации были опубликованы следующие статьи: 1. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И., Мальцев Г.Ю. Моделирование метаболических процессов, связанных с факторами среды. М.: ВЦ

РАН, 1994,18 с.

2. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И. Вопросы эволюционного моделирования в задачах корреляционной адаптометрии. М.: ВЦ РАН, 1995, 38 с.

3. Карманова И.В., Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И. Применение методики корреляционной адаптометрии к оценке реакции травянистых видов к стрессовым нагрузкам. // ДАН, сер. биол., т.346, №3, 1996, с. 424-426.

4. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И. Оценка уровня адаптации травянистых видов в условиях стресса на основе метода корреляционной адаптометрии. // Исследование операций (модели, системы, решения). М.: ВЦ РАН, 2001, с. 108-116.

5. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И., Герасимов А.Н. Применение метода корреляционной адаптометрии в медико-биологических задачах. // Исследование операций (модели, системы, решения). М.: ВЦ РАН, 2002, с. 51-55.

6. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И. Эволюционное моделирование в задаче корреляционной адаптометрии. // Жур. вычислит, матем. и математич. физ., 2003, т.43, №2, с. 318-330.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В диссертационной работе получены следующие основные результаты.

1. Построена математическая модель, основанная на уравнениях параболического типа, описывающая изменение корреляционных характеристик параметров биологических систем в условиях их адаптации к внешним воздействиям.

2. На основе применения принципов эволюционной оптимальности показана возможность использования граничных условий непроницаемости построенной математической модели.

3. Построена и исследована математическая модель антиоксидантной системы клетки. Найдены и исследованы на устойчивость положительные решения данной системы. Показана адекватность построенной модели реальным биохимическим данным.

4. Проведено сопоставление модельных результатов с результатами численных исследований изменения корреляционных характеристик реальных биологических систем под воздействием внешних нагрузок.

1. Антоновский М.Я., Семенов C.M. Математические методы экологического прогнозирования. М.: Знание, 1978, 64 с.

2. Баевский P.M. Прогнозирование состояний на границе нормы и патологии. М.: Медицина, 1979. 259 с.

3. Булыгин В.Г. Функциональное состояние лейкоцитов крови в связи с фазами адаптации человека к новым экологическим условиям. Автореферат дисс. канд. мед. наук. Томск, 1984.

4. Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И., Козлов A.B., Осипов А.Н., Рощупкин Д.И. Свободные радикалы в живых системах.

5. М.: Итоги науки и техники. ВИНИТИ АН СССР. Серия биофизика., т.29,1991,252 с.

6. Горбань А.Н. Системы с наследованием и эффекты отбора. // Эволюционное моделирование и кинетика. Новосибирск. Наука, 1992, с. 40-71.

7. Горбань А.Н. Обход равновесия. Новосибирск, Наука, 1984. 225 с.

8. Горбань А.Н., Хлебопрос Р.Г. Демон Дарвина. Идея оптимальности и естественный отбор. М.: Наука, 1988. 208 с.

9. Горбань А.Н., Садовский М.Г. Эволюционные механизмы образования клеточных агрегатов в системах проточного культивирования. // Биотехнология и биотехника, 1987, N5, с. 34-36.

10. Горбань А.Н., Садовский М.Г. Оптимальные стратегии пространственного распределения и эффект Олли. // Журнал общей биологии. 1989, т. 49, N1. с. 16-21.

11. Горбань А.Н., Смирнова Е.В., Чеусова Е.П. Групповой стресс: динамика корреляций при адаптации и организация систем экологических факторов. ВЦ СО РАН, г. Красноярск, 1997, 54 с. (Рукопись деп. в ВИНИТИ 17.07.97, N2435-B97).

12. Градштейн КС., Рыжик И.М. Таблицы интегралов, сумм, рядов и произведений. М.: Наука, 1971. 1108 с.

13. Зайцев В. Г., Закревский В. И. Методологические аспекты исследований свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. // Вестник Волгоградской медицинской академии, Вып. 4, Волгоград, 1998, с. 49-53.

14. Иваницкий Г.Р., Кринский В.И., Селъков Е.Е. Математическая биофизика клетки. М.: Наука, 1978. 310 с.

15. Карманова И.В., Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И. Применение методики корреляционной адаптометрии к оценке реакции травянистых видов к стрессовым нагрузкам. // ДАН, сер. биология, т. 346, N3, 1996, с. 424-426.

16. Като Т. Теория возмущений линейных операторов. М.: Мир, 1973,740 с.

17. Кения М.В., Лукаш А.И., Гуськов Е.П. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе. Успехи современной биологии, т. 113, вып. 4, 1993, с. 456-470.

18. Крылов В.М., Велътищев Ю.С., Петрушина А.Д., Чимаров В.М. Липидный обмен у детей. Красноярск: Медицина, 1985, 128 С.

19. Лэк Д. Численность животных и ее регуляция в природе. М.: ИЛ, 1957, 327 с.

20. Мальцев Г.Ю., Васильев A.B. Антиоксидантный индекс эритроцитов в мониторинге лечебного питания. Вопросы питания, N2, 1999, с. 41-43.

21. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. Биохимия, 1998, т.63, вып. 7, с. 992-1006.

22. Меньшикова Е.Б., Зинков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и N0 -синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях. Биохимия, 2000, т. 65, вып. 4, с. 485-503.

23. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов. Успехи современной биологии, т. 113, вып. 4, 1993, с. 442-455.

24. Недоспасов A.A. Биогенный NO в конкурентных отношениях. Биохимия, 1998, т. 63, вып. 7, с. 881-904.

25. Овсянников Л.Л., Свирежев Ю.М. Эволюция плодовитости и критерий Фишера. Журн. общ. биол., т.14, N 5.1983, с. 621-627.

26. Овсянников Л.Л., Свирежев Ю.М. Экофизиологическая модель системы "ресурс потребитель". // Проблемы экологического мониторинга и моделирования экосистем., т.6, Л.: Гидрометеоиздат. 1983. с. 181-183.

27. Панин JI.E. Энергетические аспекты адаптации. Д.: Медицина, 1978. 191 с.

28. Полонская М.Г., Кулинский A.B., Смирнова Е.В. Гетерогенные медико биологические системы и метод корреляционной адаптометрии. Красноярск, 1990, 32 с.

29. Разжевайкин В.Н. Эволюционная оптимальность и устойчивость в распределенных системах. М.: ВЦ АН СССР, 1989. 31с.

30. Разжевайкин В.Н. Связь устойчивости и оптимальности в микроэволюционных распределенных системах квазилинейного типа. М., ВЦ АН СССР. 1991, 64 с.

31. Разжевайкин В.Н. Устойчивость и эволюционная экстремальность: приложения квазилинейной теории к конкретным распределенным биологическим системам. М.: ВЦ РАН, 1994, 34 с.

32. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И., Мальцев Г.Ю. Моделирование метаболических процессов, связанных с факторами среды. М.: ВЦ РАН, 1994,18 с.

33. Разжевайкин В.Н., Шпитонков ММ. Вопросы эволюционного моделирования в задачах корреляционной адаптометрии. М.: ВЦ РАН, 1995, 38 с.

34. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И. Оценка уровня адаптации травянистых видов в условиях стресса на основе метода корреляционной адаптометрии. // Исследование операций (модели, системы, решения). М.: ВЦ РАН, 2001, с. 108-116.

35. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И. Эволюционное моделирование в задаче корреляционной адаптометрии. // Журнал вычисл. матем. и математич. физ., 2003, т.43, N2, с. 318-330.

36. Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И., Герасимов А.Н. Применение метода корреляционной адаптометрии в медико биологических задачах. // Исследование операций (модели, системы, решения). М.: ВЦ РАН, 2002, с.51-55.

37. Рашевски Н. Модели и математические принципы в биологии. // Теоретическая и математическая биология. М.: Мир, 1968, с. 48-68.

38. Розен Р. Принцип оптимальности в биологии. М.: Мир, 1969, 215 с.

39. Розоноэр Л.И., Седых Г. И. О механизмах эволюции самовоспроизводящих систем 1, 11, 111. // Автоматика и телемеханика, 1979, т.2, с. 110-118, т.З, с. 98-107, т.5, с. 85-93.

40. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическое моделирование в биофизике. М.: Наука, 1975.

41. Рубин А.Б., Пытьева Н.Ф., Ризниченко Г.Ю. Кинетика биологических процессов. М.: Изд. МГУ, 1977, 328 с.

42. Свирежев Ю.М. Нелинейные волны, диссипативные структуры и катастрофы в экологии. М.: Наука, 1987, 366 с.

43. Свирежев Ю.М., Логофет Д. О. Устойчивость биологических сообществ., М.: Наука, 1978,285 с.

44. Седов K.P., Горбанъ А.Н., Петушкова Е.В., Манчук В.Т., Шстамова E.H. Корреляционная адаптометрия как метод диспансеризации населения. // Вестник АМН СССР., 1988, N5, с. 6975.

45. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М. Наука, 1980, 252 с.

46. Семевский Ф.Н., Семенов С.М. Математическое моделирование экологических процессов., Л.: Гидрометеоиздат, 1982, 224 с.

47. Сапожников А.Н., Смирнова Е.В., Булыгин Г.В., Скобелева С.Ю. Эколого эволюционные основы корреляционной адаптометрии. // Эволюционное моделирование и кинетика. Новосибирск: Наука,1982.С. 220-242.

48. Султанов Ф.Ф., Григорян А.Г., Колояров П.Г. К оценке напряженности регуляторных механизмов при интенсивных тепловых воздействиях разной продолжительности. // Изв. АН СССР, Сер.биол.1983.N3. С. 3-8.

49. Тихонов А.Н. Системы дифференциальных уравнений, содержащие малые параметры при производных. Матем. сборник, N31,1952, с.147-156.

50. Ханин М.А., Дорфман Н.Л., Бухаров КБ., Левадный В.Г. Экстремальные принципы в биологии и физиологии., М.: Наука, 1978, 255 с.

51. Холдейн Д.Б. Факторы эволюции. M.,JI., Биомедиздат, 1935, 122 с.

52. Aviram I., Shaklai N. The association of human erythrocyte catalase with the cell membrane. Archive Biochem. Biophys., 212, 1981, p.p. 329337.

53. Gille G., Sigler K. Oxidative stress and living cells. Fol. Microbiol, 40, 1995, p.p. 131-152.

54. Gorban A.N. Systems wiht inheritance and effects of selection. // Scientific Siberian A, 1992. v.l. Ecology, AMSE Press, ISBN: 2-90921404-4. pp. 82-126.

55. Gorban A.N., Smirnova Ye. V., Manchuk V.T., Bulygin G.V., Skobeleva S. Yu. Ecologo evolutional basis for correlation adaptometry. // Scientific

56. Siberian A, 1992. v.l. Ecology, AMSE Press, ISBN: 2-909214-04-4,pp. 127-161.

57. Fisher R.A. The genetical theory of natural selection. Jxford.: Clarendon Press, 1930, 291 p. Hastings Alan. An evolutionary optimization principle. J. Theor. Biol., 1978, 75, N 4, p.p. 519-525.

58. Kirlin W.G., Cai J., Thompson S.A., Dias D., Kavanagh T.J., Jones D.P. Glutathione redox potential in response to differentiation and enzyme inducers. Free Radic. Biol. Med., 27, 1999, p.p. 1208-1218.

59. Klatt P., Lamas S. Regulation of protein function by S-glutathiolation in response to oxidative and nitrosative stress. Eur. J. Biochem., 267, 2000, p.p. 4928-4944.

60. Lack D. The significance of litter-size. J. Anim. Ecol., 1948, 17, p.p. 45-50.

61. Mates J.M., Sanchez Jimenes F. Antioxidant enzymes and their implications in pathophysiologic processes. Front. Biosci., 4, 1999, p.p. 339-345.

62. Matez J.M., Perez-Gomez C., Nunez de Castro /. Antioxidant enzymes and human diseases. Clin. Biochem.,32.1999, p.p.595-603.

63. RashevskyN. Mathematical biophisics. N.Y., vol. 1, 1960, 488 p.

64. Sies H. Strategies of antioxidant defense. Eur. J. Biochem., 215, 1993, p.p. 213-219.

65. Slater T.F. Recent advances in biochemical pathology: toxic liver injury. Pion. Press., 1976,283 p.

66. Stamler J.S., Singel D.J., Loscalzo J. Biochemistry of nitric acide and its redox-activated forms. Sciense, 258,1992, p.p. 1898-1902.

67. Stamler J.S. Redox signaling: nitrosylation and related torget interaction of nitric oxide. Cell, 78, 1994,p.p. 931-936.

68. Stamler J.S., Hausladen A. Oxidative modifications in nitrosative stress. Nat. Struct. Biol., 5, 1998, p.p. 247-249.