автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математическое моделирование методом Монте-Карло дозиметрических задач внутреннего облучения в радионуклидной терапии

003465167

На правах рукописи

УДК 621.039.5+519.85

Коньков Алексей Владимирович

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ МЕТОДОМ МОНТЕ-КАРЛО ДОЗИМЕТРИЧЕСКИХ ЗАДАЧ ВНУТРЕННЕГО ОБЛУЧЕНИЯ В РАДИОНУКЛИДНОЙ ТЕРАПИИ

Специальность: 05.13.18 - Математическое моделирование, численные методы

и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математи

Обнинск-2009

003465167

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Обнинском государственном техническом университете атомной энергетики

Научный руководитель:

Андросенко Петр Александрович - доктор физико-математических наук, профессор Обнинского государственного технического университета атомной энергетики.

Официальные оппоненты:

Матусевич Евгений Сергеевич - доктор физико-математических наук, профессор Обнинского государственного технического университета атомной энергетики.

Юдкевич Марк Соломонович - кандидат физико-математических наук, Российский научный центр «Курчатовский институт»

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский инженерно-физический институт (государственный университет) МИФИ.

Защита состоится <<¿-4 » апреля 2009 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 201.003.01 при ГНЦ РФ Физико-энергетический инстшут имени А. И. Лейпунского по адресу: 249033, Россия, Калужская область, г. Обнинск, пл. Бондаренко д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ РФ ФЭИ.

Автореферат разослан 1€> марта 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор технических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы определяется тем, что дальнейшее развитие радиолу юшдной терапии в значительной степени связано с повышением эффективности физико-технического обеспечения процесса облучения, в связи с чем, разработка математических моделей дозиметрического планирования для ра-дионуклидной терапии на базе метода Монте-Карло является актуальной и практически важной задачей.

Целью работы является создание имитационной модели кровеносной системы, разработка новой версии программного комплекса BRAND и их совместное применение для решения методом Монте-Карло задач дозиметрического планирования радионукиидной терапии.

Научная новизна настоящей работы заключается в следующем.

1. Впервые показана возможность применения метода Монте-Карло для решения задач радионуклидной терапии, связанных с введением в кровеносную систему активированных терапевтическим нуклидом микросфер.

2. Впервые применён программный комплекс BRAND для решения задач радионуклидной терапии.

3. Проведена верификация полученных BRAND результатов решения задач радионуклидной терапии с результатами, полученными с использованием широко известных зарубежных прецизионных программных комплексов MCNP, MCNPX, GEANT4, GATE.

4. Разработана имитационная трехмерная математическая модель кровеносной системы для целей планирования задач радионуклидной терапии.

5. Предложена оригинальная методика визуализации рассчитанных методом Монте-Карло дозовых полей для задач радионуклидной терапии.

Практическая значимость результатов работы заключается в том, что предложенный в работе способ применения метода Монте-Карло, а также созданная математическая имитационная модель кровеносной системы, позволяют создать эффективную методику расчета и оптимизации дозовых нахрузок в радионуклидной терапии.

Личный вклад автора:

• Разработана трехмерная математическая модель кровеносной системы для решения задач, связанных с дозиметрией внутреннего облучения при использовании микросфер в качестве носителей радиофармпрепаратов.

• Разработана новая версия комплекса BRAND, ориентированная на решение задач радионуклидной терапии.

• Проведена верификация версии про1раммного комплекса BRAND для решения задач планирования радионуклидной терапии.

• Разработан инструментарий для визуализации и анализа дозовых полей, создаваемых вводимыми в кровеносную систему микросферами.

• Проведены полномасштабные вычислительные эксперименты с целью изучения возможностей применения различных терапевтических изотопов в задачах радионуклидной терапии, а также особенностей использования микросфер из различных материалов в качестве носителей радиофармпрепаратов.

• Определены возможные пути оптимизации дозовых нагрузок на необходимые участки органа в соответствии с заданным планом облучения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Трехмерная математическая модель кровеносной системы для решения задач планирования радионуклидной терапии, связанных с использованием микросфер в качестве носителей радиофармпрепаратов.

2. Математические алгоритмы и версия программного комплекса BRAND, позволяющая выполнять расчеты дозиметрических задач планирования радионуклидной терапии методом Монте-Карло.

3. Алгоритмы получения и программная реализация метода визуализации дозовых полей, создаваемых вводимыми в кровеносную систему микросферами.

4. Результаты вычислительных экспериментов по изучению эффективности применения ряда изотопов в задачах радионуклидной терапии, а также особенностей использования в качестве носителей радиофармпрепаратов микросфер различного диаметра и химического состава.

5. Методика оптимизации задач планирования радионуклидной терапии с использованием в качестве радиофармпрепаратов микросфер, активированных терапевтическими изотопами.

Апробация работы. Основные результаты опубликованы в работах [1-6]. По материалам диссертации были сделаны доклады на научных семинарах и конференциях:

1. Нейтроника-2004 - 15-й семинар «Нейтронно-физические проблемы атомной энергетики» Обнинск, 26-29 октября 2004 г.

2. Научная сессия МИФИ-2005, Москва, 24-28 января 2005 г.

3. 2-я международная конференция «Математические идеи П. Л. Чебышева и их приложение к современным проблемам естествознания», Обнинск, 14-17 мая 2006 г.

4. ICTT-20 - International Conference on Transport Theory, July 22-28, 2007, Obninsk, Russia.

5. Нейтроника-2007 - 18-й семинар «Нейтронно-физические проблемы атомной энергетики» Обнинск, 30 октября - 02 ноября 2007 г.

6. 4-я международная конференция «Математические идеи П. Л. Чебышева и их приложение к современным проблемам естествознания», Обнинск, 14-18 мая 2008 г.

7. 3-я Троицская конференция «Медицинская физика и инновации в медицине» (ТКМФ-3), Троицк Московской области, 03-06 июня 2008 г.

8, Нейтроника-2008 - 19-й семинар «Нейтронно-физические проблемы атомной энергетики» Обнинск, 27-31 октября 2008 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 работы в рекомендованных ВАК рецензируемых научных журналах и изданиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка литературы из 117 наименований, списка таблиц, списка рисунков и приложения. Общий объем работы составляет 120 станиц, включая 25 рисунков и 7 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обосновывается актуальность темы, сформулированы цели работы, обозначены элементы научной новизны, отмечается практическая значимость, перечисляются положения, выносимые на защиту, приводится краткое содержание каждой главы диссертации.

В главе 1 излагаются основные теоретические вопросы имитационного математического моделирования кровеносной системы для решения дозиметрических задач, связанных с использованием активированных радионуклидами микросфер, моделирования ряда задач брахитерашш, а также основные аспекты теории переноса излучения и метод Монте-Карло решения уравнения переноса.

В связи с тем, что в радионуклидной терапии сопровождение большинства дозиметрических задач требует проведения значительного количества трехмерных расчетов, существенным является вопрос выбора методов для проведения вычислений. В качестве примеров методов решения уравнения переноса можно привести метод Монте-Карло, метод сферических гармоник, метод дискретных ординат, метод вероятностей первых столкновений. Для решения указанного класса дозиметрических задач радионуклидной терапии был использован программный комплекс BRAND, позволяющий решать задачи переноса излучения методом Монте-Карло. В связи с тем, что большой класс задач радионуклидной терапии сводится к решению задачи переноса для стационарного случая, положение частицы будет определяться пространственной координатой (радиус-вектором г), направлением движения (вектором il=(Qx,Qy,Qz), причем ¡П|-1) и энергией Е. Пусть совокупностью этих переменных будет являться (х), где ж = (г,0,£)еХ = Д®П®Е; геД3=Л; £2е{4^}=£2 - множество всех векторов единичной длины; Ее [о,°°]=Е. Интегральное уравнение переноса излучения для плотности столкновений f(x) в стандартной форме интегральных уравнений второго рода представлено в следующем виде:

/(*)= |к(д^*)/(*0АЧ/х(*) (1)

X

В уравнении (1):

fix) - плотность столкновений частиц; К - ядро интегрального оператора переноса;

/i(x) - плотность первых столкновений, определяемая источником

fo(x) и транспортной частью ядра К; х - (г, П, Е) - точка фазового пространства X.

Версия 3.4 комплекса программ BRAND позволяет методом Монте-Карло оценивать линейные функционалы от решения указанного интегрального уравнения переноса, причем набор оцениваемых функционалов включает в себя практически все представляющие интерес величины при решении различных дозиметрических задач, а также моделировании ядерно-физических экспериментов. Построение реализаций метода Монте-Карло производится в реальной трехмерной геометрии. Используется система констант, ориентированная на возможно детальный учет всех процессов взаимодействия излучения с веществом. В данной версии из неаналоговых приемов построения траектории частиц и оценок используются лишь запрет утечки и локальная оценка.

Учитывая тот факт, что вводимые в сосудистую систему мшфосферы формируют источник сложной трехмерной геометрии, и в зависимости от числа вводимых микросфер и их параметров, конфигурация данного источника будет существенно меняться, использование метода Монте-Карло является единственным приемлемым решением, т.к. указанный метод одинаково эффективно работает в условиях геометрий произвольной сложности и приспособлен к детальному учету всей имеющейся информации, т.е. обеспечивает наилучшую точность, обусловленную точностью исходных данных. Именно эта идеология «чистого» применения метода Монте-Карло к решению уравнения переноса излучения и реализована в программном комплексе BRAND.

В главе 2 рассматриваются задачи оценки неравномерности дозового поля в непосредственной близости от применяемого для брахитерапии стандартного источника излучения, моделирование условного сценария лечения, описывается модель сосудистой системы, а также методика визуализации и оценки дозовых полей, формируемых вводимыми в кровеносную систему микросферами с радиоизотопами.

В целях создания универсального инструмента для моделирования сосудистых систем, в программной реализации математической модели не производилась жесткая привязка по параметрам к какому-либо органу, но структура программного комплекса позволяет гибко варьировать основные правила строительства сосудистого дерева для моделирования кровеносных систем различных биологических объектов.

Модель трехмерного сосудистого дерева строилась на основе следующих принципов:

1. Сосуд при ветвлении разделяется на два сосуда.

Число сосудоз, образующих сосудистый узел является количественной характеристикой феномена ветвления, генетически определяемой механикой

образования нового капилляра и представляющей для сосудистых сетей морфологических образований человека и животных универсальную биологическую константу.

2. Соотношение диаметров сосудов в каждом узле ветвления определяется в соответствии с законом Маррея (Murray С.):

d" о = d" +

(2)

Предполагалось, что диаметры входящего (с10) и исходящих сосудов (с!ь ¿г) в каждом узле ветвления связаны простым соотношением (2), где п является показателем бифуркации. В модели использовалось значение п = 3, применяемое для описания области сосудистой системы с ламинарным течением крови.

Рисунок 1 - Узел ветвления сосуда

3. Углы ветвления сосудов определяются в соответствии с принципом минимальной работы.

Углы ветвления сосудов 01 и 02, (см. рисунок 1) определялись в соответствии с принципом минимальной работы, т.е. таким образом, чтобы работа, необходимая для поддержания штока крови через данный сосуд, была минимальной:

¿в4 + ¿/,4 - с/,4 , + - 44

со Щ)= со =

2 а0 а1 2 а,, аг

4. Длины сосудов одного узла ветвления пропорциональны их диаметрам.

Несмотря на то, что значения длин достаточно крупных сосудов могут

быть получены из литературных источников, для корректного построения модели сосудистого дерева необходимо оценить такой параметр моделирования, как отношение длины дочерней ветви к длине родительского сосуда в узле ветвления. При построении модели предполагалось, что дайны сосудов в узле ветвления пропорциональны своим диаметрам.

5. Сосуды, участвующие в образовании узла ветвления, лежат в одной плоскости, угол между данными плоскостями для соседних узлов ветвления равен 90°.

Данное правило отражает тот факт, что организмы, обладающие биологической структурой, оптимальной в отношении естественного отбора, оптималь-

ны также и в том смысле, что они минимизируют некоторую оценочную функцию (так называемый «принцип оптимальной конструкции»). Эта функция определяется исходя из основных характеристик окружающей среды. Одной из реализаций указанного принципа является строение кровеносной системы. В данном случае, при минимальной суммарной длине сосудов снабжается наибольший объем органа. В качестве иллюстрации на рисунке 2 представлено трехмерное изображение фрагмента модели сосудистого дерева, построенного но таким принципам.

Рисунок 2 - Пространственная ориентация сосудов в модели

На рисунке 3 показаны результата работы программы при различном числе сосудов в моделируемой кровеносной системе.

10''' сосудов

10 'сосудов

Рисунок 3 - Модель сосудистой системы с различным числом входящих в нее сосудов

Алгоритм разыгрывания положения микросфер по сосудистому дереву был реализован следующим образом: для каждой из вводимых микросфер разыгрывалась ее «история», т.е. моделировалось случайное движение микросферы с током крови по сосудам до того момента, когда ее диаметр не. становится равным диаметру сосуда. Предполагалось, что эффект прилипания микросферы к стенкам больших сосудов отсутствует (моделирование этого процесса не вызывает затруднений, но в литературе отсутствуют достоверные данные, харакгери-

зующие степень прилипания микросфер из различных материалов к стенкам сосудов). Также считалось, что сужением сосуда между соседними узлами ветвления можно пренебречь, т.е. микросфера может остановиться только в узле ветвления. При остановке микросферы определялись ее координаты в органе.

Итогом разыгрывания «историй» для заданного количества введенных в сосудистую систему микросфер являлось создание файла данных, в котором сохранялись их координаты. В дальнейшем, рассматривая микросферы как источники излучения, методом Монте-Карло с использованием разработанной модификации BRAND версии 3.4 оценивались создаваемые ими дозовые поля.

Для визуализации дозовых полей была разработана специализированная программа (модуль пост-обработки результатов расчета BRAND). Для большей наглядности, изображения формируемых микросферами дозовых полей, строились для плоскостей, перпендикулярных координатным осям. На рисунке 3 показана одна из таких плоскостей. Плоскость разбивалась на ячейки размером 1x1 см, и для каждого из узлов полученной сетки рассчитывалась поглощенная энергия от всех введенных в кровеносную систему микросфер с радиоизотопами. Полученные данные интерпретировались как профиль дозового поля в указанной плоскости.

В главе 3 описаны результаты моделирования дозиметрических задач брахитерапии и радионуклидной терапии с использованием мшсросфер на базе построенных алгоритмов и разработанных программ.

Моделирование дозовых полей, создаваемых применяемыми в брахитерапии стандартными источниками излучения

В рамках международного проекта QUADOS, инициированного Европейской комиссией, в связи с возросшей ролью брахитерапии в современной медицине было рассмотрено две задачи, связанных с отдельными аспектами применения данного метода лечения. Наряду с BRAND, в рамках данного проекта в решении указанных задач принимали участие 12 международных научных групп, четыре из которых использовали MCNP4c, две - MCNPX и по одной из групп-участниц - GEANT4, GATE, MCNP5.

Задача 1: анизотропия дозового поля в непосредственной близости от применяемого для брахитерапии источника излучения

В соответствии с условиями задачи, предполагалось создание таблицы коэффициентов, учитывающих анизотропию излучения, создаваемого применяемым в брахитерапии стандартным радиоактивным источником HDR (High Dose Rate). Указанные коэффициенты вычислялись для водяного фантома на расстоянии от 1 до 5 см от геометрического центра источника, с шагом в 1 см, а также при углах от 0 до 180 градусов с шагом 10 градусов (рисунок 4).

Рисунок 4 - Вычисление анизотропии излучения источника HDR

На рисунке 5 показаны зависимости коэффициентов угловой анизотропии излучения на расстоянии 1 см от источника, полученные участниками проекта QUADOS. Результаты, полученные по BRAND, хорошо согласуются с эталонным решением (штрихпунктирная линия).

Угол, градусы

Рисунок 5 - Угловая анизотропия на расстоянии 1 см от источника HDR

Задача 2: моделирование условного сценария лечения

Оценивалось дозового распределения в водяном фантоме для условного сценария лечения, при котором источник НОЯ двигался в соответствии с заданным планом облучения (табл. 1). Оценивалась поглощенная доза в точке Р (рисунок 6).

Позиция источника

Кятстср_

1 см

Линия, вдоль которой ""вычисляете« доза

Рисунок 6 - Моделирование условного сценария лечения

Таблица 1 - Условный курс лечения

Положение источника 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ! 1

X координата источника -1,44 -1,08 -0,72 -0,36 -0,18 0,18 0,36 0,72 1,08 1,44 !

Время нахождения в точке X 0,3 0,3 0,4 0,8 1 1 0,8 0,4 0,3 I 0,3

На рисунке 7 представлены результаты вычисления абсолютной поглощенной дозы при проведении условного курса лечения, полученные участниками QUADOS с использованием программных комплексов BRAND, MCNP4c, MCNPX v2.4k, MCNP5 и GATE Geant 4.

Необходимо отметить, что наряду с BRAND, только тремя программными комплексами из двенадцати программ-участников получены результаты, хорошо согласующиеся с эталонным решением.

6х10"5 Гр

после проведения условного курса лечения Анализ полученных данных позволяет утверждать о хорошем совпадении результатов, полученных BRAND и ведущими иностранными монте-карловсюами программами. Проведенная таким способом верификация отечественного программного комплекса делает целесообразным его дальнейшее использование для проведения вычислительных экспериментов при решении дозиметрических, задач радионуклидыой терапии.

Необходимо отметить, что сравнение результатов моделирования задач в рамках QUADOS, полученных участниками проекта, а также публикация полученных данных осуществлялась организаторами проекта, т.е. до момента опубликования группы-учас гницы не могли сравнить полученные результаты между собой.

Моделирование дозовых полей, создаваемых вводимыми в сосудистую систему микросферами с радиоизотопами Так как одной из целей создания математической модели кровеносной системы являлось создание универсального инструментария дня решения дозиметрических задач радионуклидной терапии, связанных с введением в сосудистую систему микросфер, активированных терапевтическим радионуклидом, при создании модели не приводилась жесткая привязка по параметрам кровеносной системы какого-либо органа, но в то же время использовались значения параметров, сопоставимые с реальными величинами.

Учитывая большое число вводимых в кровеносную систему источников и их сложное пространственное распределение, для существенного уменьшения времени проведения вычислений целесообразно перейти к аналитическому

* Price R.A. lr-192 brachytherapy source problem. // QUADOS-2003 (Problem Pi), Bologna workshop, July 14-16 2003, ENEA, Rome, 2004

представлению пространственного распределения потерь энергии. Использование такого подхода позволяет осуществлять расчеты задач построения дозовых полей практически в режиме реального времени.

Для получения функции пространственного распределения поглощенной дозы рассматривалась вспомогательная задача - расчет потерь энергии в воде в зависимости от расстояния до точечного источника излучения. Решение данной задачи проводилось независимо с использованием двух программных комплексов - отечественного BRAND версии 3.4 и программы MCNP (ver. 4с), а также используя известное соотношении Левингера для описания распределения поглощенных доз от точечного изотропного р-источника в безграничной однородной тканеэквивалентной среде.

Расстояние от источника, см Рисунок 8 - Поглощенная доза от точечного источника Re-188 На рисунке 8 представлены результаты расчета потерь поглощенной энергии для изотопа Re-188. Аналогично были получены данные для изотопов Но-166, Dy-165 и Y-90.

Как видно из рисунка 8, результаты достаточно хорошо согласуются, что позволяют сделать заключение о том, что программный комплекс BRAND является достаточно универсальным прецизионным инструментом для моделирования задач теории переноса излучений методом Монте-Карло в медицинских целях и есть все основания рассматривать указанный комплекс в качестве одного из компонентов системы дозиметрического моделирования для целей радио-нуклидной терапии.

В связи с тем, что в настоящее время для изготовления микросфер используются различные материалы (в частности - стекло, альбумин, ионообменные смолы и разнообразные полимеры) для корректного получения результатов в рамках вычислительных экспериментов по моделированию распределений микросфер необходимо учитывать эффект самопоглощения излучения в материале микросферы. Для оценки влияния указанного эффекта на формируемое каждой из микросфер дозовое поле решалась следующая задача - расчет потерь энергии излучения в зависимости от расстояния до микросфер различного диаметра. Рассматривались два предельных случая:

- точечный источник;

- точечный источник в центре сферы заданного диаметра и материала.

В таблице 2 представлены результаты моделирования эффекта самопоглощения Р-излучения для стеклянных микросфер диаметром 50-200 мкм, активированных 11е-188, Но-166, Бу-165 и У-90. Необходимо отметить, что эффект самопоглощения для микросфер из указанного материала, активированных изотопом шЛе, не превышает 10 % даже при использовании микросфер с диаметром 200 мкм (см. табл. 2). В то время как при использовании стеклянных микросфер диаметром 100 мкм, активированных гольмием вклад указанного эффекта в поглощенную дозу составляет 30 % и более.

Таблица 2 - Потери энергии, связанные с эффектом самопоглощения Р-излучения в материале микросферы (стекло), Ю"10 Гр/распад_____

Расстояние между источником и мкхросферой, см 0.1 0.3 0.5 0.7 0.9

mRe точечный источник 28.8 1.88 0.202 0.0167 6.24е-4

50 мкм 28.6 1.86 0,197 0.0163 6.09е-4

100 мкм 28.2 1.84 0.189 0.0158 5.90е-4

200 мкм 27.9 1.79 0.183 0.0151 5.40е-4

,6бНо точечный источник б.49е-5 2.09е-6 3.84е-7 8.59е-8 3.24е-8

50 мкм б.48е-5 2.08е-6 3.24е-7 7.24С-8 1 ' 2.46С-8П

100 мкм б.24е-5 2.0бе-б 2.621 е-7 6.01е-8 1.87е-8

200 мкм 5.95С-5 1.73е-6 1.65е-7 3.71 е-8 1.40е-8

i«Dy точечный источник 25.9 0.512 9.56е-4 9.84е-6 4.77е-6

50 мкм 25.9 0.514 9.5бе-4 9.81е-6 4.76е-6

100мкм 25.0 0.472 7.16е-4 9.25е-6 4.48е-6

200 мкм 23.904 0.424 4.92е-4 8.67е-6 4.205е-6

90у точечный источник 28.6 2.27 0.368 0.0462 0.00455

50 мкм 28.6 2.27 0.368 0.0459 0.00449

100 мкм 28.4 Г 2.24 0.357 0.0386 0.00417

200 мкм 27.9 2.20 0.346 0.0278 0.00374

Проведенные с использованием программных комплексов BRAND и MCNP вычислительные эксперименты показали, что эффект самопоглощения у-излучения для микросфер из стекла и перечисленных терапевтических радио-

нуклидов (у-компонента излучения источника (если есть) и фотоны, испускаемые в процессе внутренней конверсии) принимает величины 1-2 % в микросферах, диаметр которых составлял более 5'10"4 м, что позволяет не учитывать влияние указанного эффекта для микросфер с диаметром менее 500 мкм. Для микросфер из других материалов, таких как альбумин и полимеры, в связи с их меньшей плотностью и более легким атомарным составом, указанное значение (500 мкм) будет заведомо больше.

Аналогичные результаты получены для микросфер, изготовленных из полимерных материалов (поли(Ь-молочная) кислота) и альбумина.

Исходя из полученных результатов можно сделать заключение, что эффект самопоглощения излучения в материале микросферы является одним из значимых факторов, влияющих на формирование дозовых полей, и может существенно корректировать дозовую натрузку в зависимости от выбранного радиоизотопа и используемого материала при изготовлении микросфер.

Помимо эффекта самопоглощения излучения, в работе были рассмотрены следующие факторы, оказывающих влияние на формирование дозовых полей, создаваемых микросферами с радиоизотопами:

1. Влияние размеров вводимых в сосудистую систему микросфер на форму дозовых профилей На рисунках 9-10 дозовые поля представлены по возможности с множителем для визуального сравнения дозовой нагрузки, создаваемой микросферами различного диаметра в сечении, перпендикулярном оси 02 и пересекающем ее на заданной высоте.

Рисунок 9 - Дозовые поля в сечении Ъ = 2 см В сечении Ъ ~ 2 см (рисунок 9) наибольшую дозовую нагрузку создают микросферы диаметром 10 мкм, в то время как микросферы диаметром 30 мкм создают дозовую нагрузку примерно в триста раз меньше, а 50 мкм практически не формируют значимое дозовое поле.

Рисунок 10 - Дозовые поля в сечении Ъ = 6 см В сечении, представленном на рисунке 10 достаточно однородное дозовое поле формируется микросферами диаметром 10 мкм,- в то время как микросферы с диаметром 30 мкм формируют поле в периферической области сечения, а микросферы размером 50 мкм создают пиковую дозовую нагрузку в центральной области сечения.

Представленные результаты позволяют сделать заключение о том, что оптимизация выбора размеров используемых микросфер является одним из значимых факторов, влияющих на формирование дозовых полей, так как позволяет широко варьировать величину поглощенной дозы в отдельных областях органа.

2. Влияние выбора терапевтического изотопа на формирование дозовых колей Выбор терапевтическог о изотопа является одним из параметров облучения, существенно влияющим на величины дозовых нагрузок, а также формы дозовых профилей.

В таблице 3 представлены результаты вычисления суммарных поглощенных доз в сечениях 2 = 4 см для микросфер диаметром 20 мкм и Ъ - 8 см для микросфер диаметром 40 мкм. В качестве терапевтических изотопов в данном случае рассматривались 1б6Но, |651>у и 90У.

Таблица 3 - Влияние выбора терапевтического изотопа на дозовые нагрузки по сечениям органа, Гр___________ _________________ _________

Сечение органа и диаметр микросферы шНо №»у 9иУ 1

Ъ - 4 см, диаметр 20 мкм 6.82-10"8 ! 2.41-10"6 5.62-10"с

Z = 8 см, диаметр 40 мкм 3.52-10"7 | 7.7-10'6 1,55'Ю-5

В качестве иллюстрации, на рисунке 11 представлены формы дозовых полей для сечения Ъ = 4 см, создаваемых микросферами с диаметром 20 мкм, активированными указанными изотопами.

Рисунок 11 - Дозовые профили в сечении Ъ = 4 см для микросфер диаметром 20 мкм

Форма дозового профиля, создаваемого микросферами с ,66Но не позволяет облучить периферическую область указанного сечения, в то время как микросферы с 90У и 15ТЗу в качестве терапевтического изотопа создают дозо-вую нагрузку по всему сечению. (Построенная модель сосудистого дерева имеет форму, близкую к эллипсоиду, и в данном сечении занятая сосудами площадь составляет около 35% от площади сечения куба (см. рисунок 3), в котором строится модель сосудистой системы).

Дозовая нагрузка, создаваемая микросферами с 90У в указанном сечении примерно на 40 % больше, чем с 165Бу и более чем на порядок выше, чем с ,й>Но.

На рисунке 12 представлены формы дозовых полей, создаваемых микросферами диаметром 40 мкм в сечении Ъ — 10 см. Несмотря на внешнюю схожесть форм дозовых профилей, суммарное значение поглощенной дозы в данном сечении для 90У в более чем в 2 раза выше, для 165Ву и значительно больше, чем для 166Но.

Рисунок 12 - Дозовые поля в сечении Ъ = 10 см

Полученные резуль таты позволяют сделать заключение о том, что выбор изотопа является одним из значимых факторов, влияющих на формирование дозовых полей, гак как позволяют широко варьировать дозовую нагрузку на ту или иную часть органа.

Основные возможности оптимизации дозовых полей, создаваемых

вводимыми в сосудистую систему микросферами На основе модельных представлений о формировании дозовых полей микросферами, активированными различными терапевтическими изотопами, представляется практически реализуемым подбор оптимальных параметров облучения для достижения необходимых дозовых нагрузок и создания желаемых форм дозовых полей в тех или иных областях органа.

Так, анализ конфигурации полученных дозовых полей, создаваемых микросферами с 188Re (см. рисунки 9 -10) показывает, что при необходимости проведения облучения периферической области органа (например, в сечениях Z = 2 см) наиболее эффективным представляется использование микросфер с диаметром 10 мкм, так как создаваемая ими дозовая нагрузка в данном сечении будет на два порядка выше, чем при использовании микросфер с диаметром 20-30 мкм, в то время как микросферы с диаметром более 30 мкм в данном сечении практически не формируют дозовое поле.

При возникновении необходимости формирования дозового поля в центральной области органа (в сечении Z = 6 см) необходимо учитывать, что наибольшую дозовуго нагрузку (особенно в центральной части указанного сечения) создают микросферы с диаметром 40-50 мкм, хотя для получения максимальной дозовой нагрузки на периферическую часть данного сечения, наиболее целесообразно использование микросфер с диаметром 20-30 мкм. Наиболее же однородное поле в указанном сечении создают микросферы с диаметром 10 мкм.

Имея представление о влиянии эффекта самопоглощения в зависимости от используемого материала микросферы, а также особенностей использования того или иного терапевтического изотопа, представляется возможным оптимизировать выбор радионуклида с целью достижения максимальной реализации энергии излучения источника в заданной области.

В заключении сформулированы основные результаты работы: ® Создана трехмерная математическая модель кровеносной системы для решения задач, связанных с дозиметрией внутреннего облучения при использовании микросфер в качестве носителей радиофармпрепаратов.

® Разработаны новая версия программного комплекса BRAND, позволяющая выполнять расчеты методом Монте-Карло дозиметрических задач планирования радионуклидной терапии.

в Разработаны математические алгоритмы и проведена программная реализация построенной математической модели кровеносной системы.

« Проведена верификация версии программного комплекса BRAND для решения дозиметрических задач радионуклидной терапии в рамках международного проекта QUADOS-2003.

• Разработан инструментарий для визуализации и анализа дозовых полей, создаваемых вводимыми в кровеносную систему микросферами.

• Проведена серия вычислительных экспериментов с целью изучения возможностей применения различных терапевтических изотопов в задачах ра-дионуклидной терапии, а также выявления особенностей использования микросфер различного диаметра и химического состава в качестве носителей радиофармпрепаратов.

• Определены возможные пути оптимизации дозовых нагрузок на необходимые участки органа в рамках задачи планирования радионуклидной терапии с использованием в качестве радиофармпрепаратов микросфер, активированных терапевтическими изотопами.

Автор благодарит Белоусова В. И. (ОГТУАЭ), Соловьева H. А (ГНЦ РФ ФЭИ) и Кураченко Ю. А. (ОГТУАЭ) за практическую помощь в процессе работы над расчетной частью диссертации.

Особые слова благодарности в адрес своего научного руководителя Петра Александровича Андросенко.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. Андросенко П.А., Белоусов В.И., Коньков A.B. Математическая модель кровеносной системы и ее применение в задачах лучевой терапии // Сборник трудов научной сессии МИФИ. - М.: МИФИ, 2005, Вып. 5, С. 22-24.

2. Андросенко П.А., Коньков A.B. Математическая модель кровеносной системы для задач радионуклидной терапии // «Математические идеи П.Л. Че-бышева и их приложения к современным проблемам естествознания» - Тезисы докладов. - Обнинск, 2006,93с.

3. Андросенко П.А., Белоусов В.И., Коньков A.B. и соавт. Современный статус комплекса программ BRAND. // Вопросы атомной науки и техники, Серия: физика ядерных реакторов. - М.: Российский научный центр «Курчатовский институт», 2006,1, С. 74-83.

4. Androsenko P.A., Kon'kov A.V. Application software system brand for Monte-Carlo modeling dose distribution for brachytherapy (Применение программного комплекса BRAND для математическое моделирования дозового распределения в задачах брахитерапии) // «ICTT-20-Tntemational Conference on Transport Theory» - Proceedings. - Obninsk, Russia, 2007, C. 223-225.

5. Андросенко П.А., Коньков A.B. Использование модели кровеносной системы для оценки поглощенных доз микросферами, активированными Re-188 // "Математические идеи П.Л. Чебышева их приложение к современным проблемам естествознания-Тезисы докладов. - Обнинск, 2008, С. 6-7.

6. Андросенко П.А., Коньков A.B. Математическое моделирование кровеносной системы для оценки дозовых распределений, создаваемых микросферами, активированным Re-188.// Альманах клинической медицины. -М.:МОНИКИ, 2008, Т. ХУЛ, часть 1, С. 139-143.

Введение.

Глава 1 Принципы построения математических моделей для 13 планирования задач радиоиуклидной терапии с использованием метода Монте-Карло

1.1. Математические модели задач радиоиуклидной терапии.

1.1.1 Модель для планирования курса брахи герапии.

1.1.1.1 Моделирование анизотропии излучения в 14 непосредственной близости от ГГОК.

1.1.1.2 Моделирование условного сценария лечения

1.1.2 Модель для радиоиуклидной терапии с использованием 15 вводимых в кровеносную систему микросфер

1.1.2.1 Обзор радиофармпрепаратов

1.1.2.2 Применяемые микросферы

1.1.2.3 Используемые изотопы

1.1.2.4 Принципы математического моделирования 26 кровеносной системы

1.1.2.4.1 Общие параметры сосудистых систем

1.1.2.4.2 Оптимальные углы ветвления сосудов

1.1.2.4.3 Оптимальные длины ветвей

1.1.2.4.4 Пространственная конфигурация узлов 37 ветвления

1.2 Описание метода Монте-Карло для решения задачи переноса 38 излучения

1.2.1 Уравнение переноса излучений в интегральной форме

1.2.2 Решение уравнения переноса излучений методом Монте- 40 Карло

1.3 Краткие итоги главы

Глава 2 Алгоритмы, программная реализация

2.1 Задача дозиметрического планирования курса брахитсрапии

2.1.1 Источник излучения, используемый для проведения курса 44 лечения

2.1.2 Оценка неравномерности дозового поля в 44 непосредственной близости от источника HDR

2.1.3 Моделирование условного сценария лечения

2.2 Задача радионуклидной терапии с использованием вводимых в 47 сосудистую систему микросфер

2.2.1 Математическая модель сосудистой системы отдельного 47 органа

2.2.2 Программная реализация модели сосудистого дерева

2.2.3 Алгоритм построения -трехмерной модели сосудистого 53 дерева

2.2.3.1 Моделирование ветвления сосудов в общем случае

2.2.3.2 Моделирование ветвления сосудов в области 55 аномального ветвления

2.2.4 Алгоритм разыгрывания положения микросфер по 56 сосудистому дереву

2.3 Модифицированный программный комплекс BRAND для 58 решения методом Монте-Карло задач радионуклидной терапии

2.3.1 Общие принципы построения комплекса BRAND

2.3.2 Принципы организации моделирования процесса методом 59 Мойте-Карл о

2.3.3 Рабочая программа ПК BRAND

2.3.4 Возможности основных модулей ПК BRAND

2.3.5 Модуль источника

2.3.6 Геометрический модуль

2.3.7 Универсальный геометрический модуль

2.3.8 Модуль детектора

2.3.9 Константный модуль

2.4 Методика обработки полученных результатов, оценки и 73 визуализации создаваемых дозовых нолей

2.4.1 Моделирование дозовых полей при решении задач 73 брахитерапии

2.4.2 Моделирование и визуализация дозовых полей при 73 разыгрьпш гаи микросфер

2.5 Краткие итоги главы

Глава 3 Результаты моделирования дозиметрических задач внутреннего облучения в радиопуклидной терапии

3.1 Задача брахитерапии

3.1.1 Анизотропия дозового поля в непосредственной близости 77 о'1 источника ионизирующего излучения

3.1.2 Моделирование условного сценария лечения

3.2 Радионуклидная терапия с использованием вводимых в 80 сосудистую систему микросфср

3.2.1 Обоснование выбора параметров математической модели 80 кровеносной системы

3.2.2 Аналитическое представление пространственного распределения поглощенной энергии для изотопов 1Яе, |66Но, ,65Бу, 9(Ч

3.2.3 Эффект самопоглощепия излучения в материале

Шп 166 о 165 г--. 90л/ микросферы для изоюпов Кс, Но, 13у, У

3.2.4 С'1 атистическая обработка результатов моделирования 91 дозовых полей в сечениях органа

3.2.5 Исследование факторов, оказывающих влияние на 93 формирование дозовых полей, создаваемых микросфсрами с радиоизотопами

3.2.5.1 Влияние размеров вводимых в сосудистую систему 93 микросфер на форму дозовых профилей

3.2.5.2 Влияние выбора терапевтического изотопа па 95 формирование дозовых полей

3.2.5.3 Влияние пространственного положения крупных 98 сосудов на формирование дозовых полей

3.2.6 Основные возможности оптимизации дозовых полей, 101 создаваемых вводимыми в сосудистую систему микросфсрами

3.3 Краткие итоги главы

Развитие ядерных технологий па рубеже 40-50-х гг. двадцатого века обеспечило возможность широкого использования делящихся изотопов с диагностической и лечебной целыо и стимулировало развитие повой области медицины - радиоиуклидной тераиии.

Радионуклидпая терапия обладаеч существенными преимуществами перед другими видами лечения в первую очередь за счет минимального повреждения здоровых тканей, незначительных побочных эффектов и возможности формирования в патологических очагах поглощенных доз, позволяющих добиться излечения отдаленных метастазов. При некоторых формах злокачественных новообразований (например, при отдаленных метастазах дифференцированного рака щитовидной железы) радионуклидпая терапия является единственным эффективным методом лечения.

Одним из перспективных видов радиоиуклидной терапии является брахитерапия, при которой источники ионизирующего излучения при помощи катетера вводятся внутрь пораженного органа.

Впервые брахитерапия была применена в 1910 году, когда РаяЮаи О. и Degгais Р. [1| ввели капсулы радия-226 в предстательную железу через уретру. В 1917 году в США Вагппс1ег 11. |2] ввел микроисточники в железу через иглы, а \УТн1лтюге [3] в 1930 г. применил в качестве имплантанта йод-125.

В настоящее время брахитерапия в мире интенсивно развивается, за рубежом данный метод радиоиуклидной терапии используется в более чем 800 медицинских центрах США и Западной Европы. Наряду с высокой эффективностью и минимумом осложнений, сама процедура и процесс дешевле, чем радикальная операция и идеально подходит для лечения различных стадий рака предстательной железы, желчных протоков, пищевода и т.д.

Отдельным разделом современной радиопуклидной -терапии является методика лечения, основанная на введении в организм пациента микросфер (представляющих собой химические или биохимические соединения) с радиофармпрепаратами (РФП). При использовании данного метода радиопуклидной терапии отмечается высокая 'толерантность нормальных тканей при несущественных побочных эффектах и возможность формирования больших поглощенных доз (100-1000 Гр) непосредственно в патологических очагах.

Учитывая большой потенциал перечисленных видов радиопуклидной -терапии, существенное значение для их эффективного применения имеет дозиметрическое планирование курсов лечения, в том числе с использованием методов математического моделирования.

На сегодняшний день математическое моделирование процессов взаимодействия ионизирующего излучения с объектами сложной геометрии и внутренней структуры получило большое распространение. Широкую популярность приобрели вычислительные алгоритмы, основанные па сташстическом моделировании методом Монте-Карло [4, 8] процессов переноса и взаимодействия излучения с веществом. Преимущество метода Монте-Карло перед методами, основанными па численном решении кинетического уравнения, определяется его удобством и приспособленностью к решению сложных граничных задач в многокомпонентных средах [5, 6].

Исследование возможностей использования метода Монте-Карло для решения задач радиопуклидной терапии определило направленность данной работы.

Актуальность темы определяется тем, что дальнейшее развитие радиопуклидной терапии в значительной степени связано с повышением эффективности физико-технического обеспечения процесса облучения, в связи с чем, разработка математических моделей дозиметрического планирования для радиопуклидной терапии па базе метода Мопте-Карло является актуальной и практически важной задачей.

Целью работы является создание имитационной модели кровеносной системы, разработка новой версии программного комплекса «BRAND» и их совместное применение для решения задач дозиметрического планирования радиопуклидной терапии методом Монте-Карло.

Личный вклад автора:

• Разработана трехмерная математическая модель кровеносной системы для решения задач, связанных с дозиметрией внуфепнего облучения при использовании микросфер в качестве носителей радиофармпрепаратов.

• Разработана новая модификация программного комплекса BRAND, ориентированная на решение задач радиопуклидной -терапии.

• Проведена верификация версии комплекса BRAND для решения задач планирования радиопуклидной терапии.

• Разработан инструментарий для визуализации и анализа дозовых полей, создаваемых вводимыми в кровеносную систему микросферами.

• Проведены полномасштабные вычислительные эксперименты с нелыо изучения возможностей применения различных 'терапевтических изотопов в задачах радиопуклидной терапии, а -также особенностей использования микросфер из различного материала в качестве носи телей ра/шофармпрспаратов.

• Исследованы возможные пути оптимизации дозовых нагрузок па необходимые участки органа в соответствии с заданным планом облучения.

Основные полоэ/сеиия диссертации, выносимые на защиту:

1. Трехмерная математическая модель кровеносной системы для решения задач планирования радиопуклидпой терапии, связанных с использованием микросфер в качестве носителей радиофармпрепаратов.

2. Математические алгоритмы и модификация программного комплекса BRAND, позволяющая выполнять расчеты дозиметрических задач радиопуклидпой терапии методом Моше-Карло.

3. Алгоритмы получения и программная реализация метода визуализации дозовых полей, создаваемых вводимыми в кровеносную систему микросфсрами.

4. Результаты вычислительных экспериментов по изучению эффективности применения ряда изотопов в задачах радиопуклидпой терапии, а также особенностей использования в качестве носителей радиофармпрепаратов микросфер различного диаметра и химического состава.

5. Результаты исследования основных методов оптимизации дозовых полей в задачах внутреннего облучения радиопуклидпой терапии с использованием микросфср в качестве носителей радиофармпрспаратов.

Практическая значимость результатов работы заключается в том, что созданная математическая имитационная модель кровеносной системы, а также предложенный в работе способ применения метода Монте-Карло позволяют создать эффективную методику расчета и оптимизации дозовых нагрузок в радиопуклидпой терапии.

Научная новизна настоящей работы заключается в следующем:

1. Разработана имитационная трехмерная математическая модель кровеносной системы для дозиметрических задач радиопуклидпой терапии.

2. Разработана модификация программного комплекса ВЯЛИО для решения задач радионуклидной терапии.

3. Проведена верификация полученных ВИАЫЭ результатов решения задач радионуклидной терапии с результатами, полученными широко известными зарубежными прецизионными программными комплексами МСЫР, МСМ^, СЕАЫТ4, САТН.

4. Предложена методика визуализации рассчитанных методом Монте-Карло дозовых нолей для задач радионуклидной терапии, связанных с введением в кровеносную систему активированных радиоизотопами микросфер.

5. Исследованы основные пути оптимизации дозовых нолей в задачах внутреннего облучения радионуклидной терапии при использовании микросфер в качестве носителей радиофармпрепаратов.

Апробация работы. Основные результаты опубликованы в работах (7, 8, 9]. По материалам диссертации были сделаны доклады на научных семинарах и конференциях:

1. Научная сессия МИФИ-2005, Москва, 24-28 января 2005 г.

2. 2-я международная конференция «Математические идеи ПЛ. Чебышева и их приложение к современным проблемам естествознания», Обнинск, 14-17 мая 2006 г.

3. 4-я международная конференция «Математические идеи ПЛ. Чебышева и их приложение к современным проблемам естествознания», Обнинск, 14-18 мая 2008 г.

4. Нейтроиика - 2004 - 15-й семинар «Нейтроппо-физические проблемы атомной энергетики» Обнинск, 26-29 октября 2004 г.

5. Нейтроиика - 2007 18-й семинар «Пейтроппо-физичсскис проблемы атомной энергетики» Обнинск, 30 октября -02 ноября 2007 г.

6. Нейтропика - 2008 19-й семинар «Нейтронно-физические проблемы атомной энергетики» Обнинск, 27-31 октября 2007 г.

7. ICTT-20 - international Conference on Transport Theory, July 22-28, 2007, Obninsk, Russia

8. 3-я Троицская конференция «Медицинская физика и инновации в медицине» (ТКМФ-3), Троицк Московской области, 03-06 июня 2008 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано пять печатных работ, в том числе три - в рекомендованных ВАК рецензируемых научных журналах и изданиях, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации па соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка литературы из 1 17 наименований, списка таблиц, списка рисунков и приложения. Общий объем работы составляет 120 станиц, включая 25 рисунка и 7 таблиц.

Заключение

Кратко подведем итоги проделанной работы.

• Создана трехмерная математическая модель кровеносной системы для решения задач, связанных с дозиметрией внутреннего облучения при использовании микросфер в качестве носителей радиофармпрепаратов.

• Разработаны математические алгоритмы и создана программная реализация указанной математической модели кровеносной системы.

• Разработаны новая модификация программного комплекса BRAND, позволяющая выполнять расчеты дозиметрических задач планирования радиопуклидной терапии методом Монте-Карло.

• Проведена верификация модифицированной версии программного комплекса BRAND для решения задач планирования радиоиуклидной терапии в рамках международного проекта QUADOS-2003.

• Разработан инструментарий для визуализации и анализа дозовых полей, создаваемых вводимыми в кровеносную систему микросферами.

• Проведена серия вычислительных экспериментов с целыо изучения возможностей применения различных терапевтических изотопов в задачах радиоиуклидной терапии, а также выявления особенностей использования микросфер из различного диаметра и химического состава в качестве носителей радиофармпрепаратов.

• Исследованы возможные пути оптимизации дозовых нагрузок па отдельные участки органа при использовании микросфер с радиофармпрепаратами.

Автор благодарит Бслоусова В.И. (ОГТУАЭ), Соловьева Н.А (ГНЦ РФ ФЭИ) и Курачепко Ю.А. (ОГТУАЭ) за своевременную практическую помощь в процессе работы над расчетной частью диссертации.

Автор выражает искреннюю признательность своему научному руководителю Апдросенко Петру Александровичу за большую методологическую помощь, ценные методические рекомендации и существенную психологическую поддержку на всем протяжении совместной работы.

1. Pasteau О., Degrais P. The radium treatment оГ cáncer of the prostate.// Arch Roentgen Ray., 1914, 18, p. 396.

2. Barringcr B. Radium in the treatment of carcinoma of the bladder and prostate. //.TAMA, 1917, 68, p. 1 127.

3. Whitmorc W., Hilaris В., Grabstald H. Retropubic implantation of Iodine 125 in the treatment of prostatic cancer. // J. Urol., 1930, 108(6), pp. 91 8-20.

4. Briesmeister J. MCNP-A General Monte Carlo N-Particle Transport Code, version 4B. Los Alamos National Laboratory report, 1997, LA-12625-M.

5. Sampau J., Accosta E. An algorithm for Monte Carlo simulation of coupled electron-proton transport. // Nucl. Instum. Methods Plty^ Res., 1997, В 132, pp. 337-390.

6. Ермаков C.M. Метод Монте-Карло и смежные вопросы. М.:Наука, 1975, 471 с.

7. Аидросепко П.А., Белоусов В.PL, Коньков А.В., Математическая модель кровеносной системы и ее применение в задачах лучевой терапии // Сборник трудов научной сессии МИФИ, 2005, 5, С. 22-24.

8. Андросенко П.А., Белоусов В.И., Коньков А.В. и соавт. Современный статус комплекса программ BRAND. // Вопросы атомной пауки и техники, Серия: физика ядерных реакторов, 2006, 1, С. 74-83.

9. Андросенко П.А., Коньков А.В., Математическое моделирование кровеносной системы для оценки дозовых распределений, соз/^ваемых микросферами, активированным Re-188.// Альманах клинической медицины. М.:М01ТИКИ.-2008, Т. XVII, часа, 1, С. 139-143

10. Price R.A. Ir-192 brachytherapy source problem. // QUADOS-2003 (Problem PI), Bologna workshop, July 14 16 2003.ENEA, Rome, 2004, p. 109.

11. Pons l7., Iicrrcnz R., Garcia A., et al. Strontium-89 for palliation of pain from bone metastases in patients with prostate and breast cancer. // Eur. J .Nucl. Med., 1997, v.24, No. 10, pp. 1210-1214.

12. Lee C., Aeppli D., Unger J., et al. Strontium-89 chloride (Metastron) for palliative treatment of bony metasteses: The University of Minnesota experience. // Am.J.Chlin.Oncol.Cancer Clinical trials, 1996, v. 19, No. 2, pp. 102-107.

13. Wang S, Lin W. Preparation and biodistribution of yttrium-90 Lipiodol in rats following hepatic arterial injection. // Eur.J.Nucl.Med., 1995, v. 22, No. 3, pp 233-236.

14. Van Gog F., Visscr G., Klok R., ct al. Monoclonal antibodies labeled with rhenium-186 using the MAG3 chelate relationship between the number of chelated groups and biodistribution characteristics. // J. Nucl. Med., 1996, 37, pp. 352-362.

15. Wilkinson R. Pleuroperitoneal migration of intraperitoneal phorphorus-32-chromic phosphate therapy of stage I ovarian carcinoma.// J. Nucl. Med., 1996, v. 37 No. 4, p.636-639.

16. DeNardo S., Kramer E., O'Donnell R, et al. Radioimmunotherapy for breast cancer using indium-11 l/yttrium-90 BrE-3: results of a phase I clinical trial. //J.Nucl. Med., 1996, v. 38, Issue 8 1180-1185.

17. Vergote I., Larsen R H, de Vos L. Therapeutic efficacy of the a-emitter At-211 bound on microspheres compared with Y-90 and P-32 colloids in a murine intraperitoneal tumor model. // Gynecol. Oncol. 1992, 47, pp. 366-372.

18. Watanabe N., Oriuchi N., Endo K., et al. Yttrium-90-labeled human macroaggregatcd albumin for internal radiotherapy: combined use with DTPA. // Nucl. Med. Biol. 1999, 26, pp. 847-851.

19. Yan Z., Lin G., Zhao H. An experimental study and clinical pilot trials on yttrium-90 glass microspheres through the hepatic artery for treatment of primary liver cancer. // Cancer, 1993, 72, pp. 3210-3215.

20. Ehrhardt G., Day D., Therapeutic use of 90Y microspheres. // Nucl. Med. Biol., 1987, 14, pp. 233-242.

21. IIo S., Lau W., Leung T., et al. Clinical evaluation of the partition model for estimating radiation doses from yttrium-90 microspheres in the treatment of hepatic cancer. // Eur. J. Nucl. Med., 24, pp. 293-298.

22. Andrews J., Walker S., Ackermann R., et al. Hepatic radioembolization with yttrium-90 containing glass microspheres. Preliminary results and clinical follow-up. // Eur. J. Nucl. Med., 35, pp. 1637-1644.

23. Mumper R., Ryo U., Jay M. Neutron activated holmium-166-Poly(L-lactic acid) microspheres: A potential agent for the internal radiation therapy of hepatic tumours. //J. Nucl. Med., 1991, v. 32, pp. 2139-2143.

24. Turner J., Claringbold P., Klcmp P., et al. 166Ho-microspherc liver radiotherapy: a preclinical SPECT dosimetry study in the pig. // Nucl. Med. Comm., 1994, 15, pp. 545-553.

25. Chappelle A., Oka M., Rekonen A., at al. Chromosome damage after intraarticular injection of radioactive yttrium. // Ann. Rheum. Dis., 1972, v. 31, p.508.

26. Topp J., Cross E., Fain A. Treatment of persistent knee joint effusions with intra-articular radioactive gold. // Can. Med. Assoc., 1975, v. 12, pp. 10851089.

27. Menkes C-, Go A., Verrier P., et al. Double-bind study of erbium-169 injection (synoviortcsis) in rheumatoid digital jounts. // Ann. Rheum. Dis. 1977, v. 36, pp. 254-256.1.QO

28. Dcckart H., Temcschke J. Radiosinovcctomy of the knee joint Au -colloid, 90Y-ferric hydrate colloid and 1S6Re-sulfige colloid. // Radiobiol.Radiother., 1979, v.3, p 363.

29. Noble J., Jones A., Davies M., et al. Leakadge of radioactive particle systems from a synovial joint syudied with gamma camera: its application to radiation synovectomy. // J. Bone Join Surg., 1983, v. 65A, pp. 381-389.

30. Onctty C., Guitierrex E., Hleba E. et al. Synoviorthesis with "'"P-colloidal chromic phosphate in rheumatoid arthritis. // J.Rcumatol., 1982, v. 9, pp. 229238.

31. Wang S., Lin W., Hsieh B., et al. Rhcnium-188 sulphur colloid as a radiation synovectomy agent. // Eur. J. Nucl. Med., 1995, v. 22, No. 6, pp. 505-507.

32. Williams E., Caughcy D., Hurley P., et al. Distribution of yttrium-90 ferric hydroxide colloid and gold 198 after injection into the knee. // Ann. Rheum. Dis., 1976, v. 35, pp.516-520.

33. Clunie G., Lui D., Cullum J., et al. Samarium-153 particulate hydroxyapatitc radiation synovectomy: biodistribution data for chronic knee synovitis. // J. Nucl. Med., 1995, v. 36, pp. 51-57.

34. Zalutsky M., Noska M., Ballagher P., et al. Use of liposomes as carriers foi-radiation synovectomy. //Nucl. Med. Biol., 1988, v. 15, pp. 151-156.

35. Nijscn J., I-Iennink W., D.W. Rook, P.P., ct al. Advances in Nuclear Oncology: Microspheres for Internal Radionuclide Therapy of Liver Tumours. // Current Medicinal "Chemistry, 2002, v. 9, № 1, pp. 73-82.

36. Lau W., Leung W., ITo S., ct al. Treatment of inoperable hepatocellular carcinoma with intrahepatic arterial yttrium-90 microspheres: a phase I and II study. // Br. J. Cancer, 1994, 70, pp. 994-999.

37. Mantravedi R., Spigos D., Tan W., ct al. Intraarterial yttrium-90 in the treatment of hepatic malignancy. // Radiology, 1982, 142, pp. 783-786.

38. Meade V., Burton M., Gray B., et al. Distribution of different sized microspheres in experimental hcpatic tumors. // Eur. J. Clin. Oncol., 1987, 23, pp. 37-41.

39. Campbell A., Bailey I., Burton M. Analysis of the distribution of intraarterial microspheres in human liver following hcpatic yttrium-90 microsphere therapy. // Phys. Med. Biol., 2000, 45, pp. 1023-1033.

40. Harbert J. In Nuclear Medicine: Diagnosis and Therapy; Harbert J., Eckelman W., Neumann R. Thicme Medical Publishers, Inc., New York, 1996,1141-1155.

41. Muller J., Rossier P. A new method for treatment of cancer of the lungs by means of artificial radioactivity (Zn63 and Aul98). // Acta Radiol., 1951, pp. 35:449.

42. Schubigcr P., Beer H., Geiger L., el al. 90Y-resin particles-animal experiments on pigs with regard to the introduction of superselective embolization therapy. // Nucl. Med. Biol., 1991, v. 18, pp. 305-311.

43. Burton M., Gray B., Klemp P., et al. Selective internal radiation therapy: distribution of radiation in the liver. // Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1989, v. 25, pp. 1487-91.

44. Ilàfeli U., Sweeney S., Bcresford B., ct al. Magnetically directed poly(lactic acid) 90Y-microspheres: Novel agents for targeted intracavitary radiotherapy. //J. Biomed. Res., 1994,28, pp. 901-908.

45. Conzone S., Hàfcli U., Day D., ct al. Preparation and properties of radioactive rhenium glass microspheres intended for in vivo radiocmbolization therapy. // J. Biomed. Mater. Res., 1998, 42, pp. 617-625.

46. Wang S., Lin W., Chen M., et al. Intratumoral injection of rhenium-188 microspheres into an animal model of hepatoma. // J. Nucl. Med., 1998, 39, pp. 1752-1757.

47. Hafeli U., Casillas S., Dietz D., et al. Hepatic tumor radiocmbolization in a rat model using radioactive rhenium (186Re/l 88Re) glass microspheres. // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 1999, 44, pp. 189-199.

48. Wunderlich G., Pinkert J., Andreeff M., et al. Preparation and biodistribution of rhenium-188 labeled albumin microspheres B 20: a promising new agent for radiotherapy. // Appl. Radiat. Isotopes, 2000, 52, pp. 63-68.

49. Kawashita M., Miyaji F., Kokubo T., et al. Surface structure and chemical durability of P + -implanted Y203-A1203-SÎ02 glass for radiotherapy of cancer. //.). Non-Cryst. Solids, 1999, 255, pp. 140-148.

50. Iio S., Lau W., Leung T., et al. Internal radiation therapy for patients with primary or metastatic hepatic cancer. // Cancer, 1998, 83, pp. 1894-1907.

51. Brown R., Lindcsmith L., Day D. Holmium-166-containing glass for internal radiotherapy of tumors. // Int. J. Rad. Appl. Instrum., 1991, 18, pp. 783-790.

52. Zimmerman A., Schubiger P., Mettler D.,el al. Renal pathology after arterial yttrium-90 microsphere administration in pigs. A model for superselective radioembolization therapy. // Invest. Rad, 1995, 30, pp. 716-723.

53. Jay M., Khare S., Mumper R., et al. Microencapsulation of activable radiotherapeutic agents. // Biological and Synthetic Membranes, 1989, 292, pp. 293-300.

54. O' Donnell P., McGinity J. Preparation of microspheres by solvent evaporation technique. // Adv. Drug Del. Rev., 1997, 28, pp. 25-42.

55. Mumper R., Jay M. Poly(L-lactic acid) microspheres containing neutron-activatable holmium-165: A study of the physical characteristics of microspheres before and after irradiation in a nuclear reactor. // Pharm. Res., 1992, 9, pp. 149-154.

56. Hâfeli U., Sweeney S., Bcresford B., et al. Effective targeting of magnetic radioactive 90 Y-microspheres to tumor cells by an externally applied magnetic field. Preliminary in vitro and in vivo results. // Nucl. Med. Biol., 1995, 22, pp. 147-155.

57. Rhodes B., Zôllc I., Buchanan J. et al. Radioactive albumin microspheres for studies of the pulmonary circulation. // Radiology, 1969, 92, pp. 1453-1460.

58. Spencer R. Applied principles of radiopharmaceutical use in therapy. // Nucl. Med. Biol, 1986, 13, pp. 461-463.

59. Spencer R. Short-lived radionuclides in therapy. // Nucl. Med. Biol., 1987, 14, pp. 537-538.

60. Roux W. Ueber die Verzweigungen der Blutgefsse. Eine morphologische Studic. Z. Naturwissenschaft., 1878., Bd. 12., S. 205-266.

61. Rosen II. Optimal principles in biology. Butterworths, London, 1967.

62. Murray C. The physiological principle of minimum work. I. The vascular system and the cost of blood volume. // Physiology, 1926, 12, 3, pp. 207— 214.

63. Murray С. The physiological principle of minimum work applied to the angle of branching of arteries. //J. Gen.Physiol., 1926, 9, pp. 835-841

64. Cohn D. Optimal systems I: the vascular system. // Bull. Math. Biophys., 1954, 16, pp. 59-74.

65. Cohn D. Optimal systems II: the vascular system. // Bull. Math. Biophys., 1954, 17, pp. 219-227.

66. Zamir M. Optimality principles in arterial branching. // J. Thcor. Bilog., 1976, 62, pp. 227-251.

67. Zamir M. The branching structure of arterial trees. // Comm. Theor. Biol., 1988, 91, pp. 15-37.

68. Woldenberg M., I lorscld K. Relation of branching angles to optimality for four cost principles, // J. '1 hcor. Bilog., 1986, 122, pp. 187-204.

69. Sherman T. On connecting large vessels to small. The meaning of Murray's law. //J. Gen. Physiol., 1981, 78, pp. 431-453.

70. Pries A.R. Design principles of vascular beds // Circ. Res., 1995, 77, 5, pp. 1017-1023.

71. Schreiner W. Limited Bifurcation Asymmetry in Coronary Arterial tree Models Generated by constrained Constructive Optimization // J. Gen. Physiol., 1997, 109, 2, pp. 129-140.

72. La Barbera M. Principles of design of fluid transport system in zoology // Science, 1990, 249, pp. 992-1000.

73. Zamir M. Distributing and delivering vessels of the human heart // J. Gen. Physiol., 1988, 91, pp. 725-735.

74. Zamir M. 1977. Shear forces and blood vessel radii in the cardiovascular system. // J. Gen. Physiol., 69, pp. 449-461.

75. Мамисашвили В.А., Бабунашвили M.К. Критерий оптимального функционирования подсисгем крупных и мелких пиальпых артерий. // Физиологии, жури. СССР,, 1975, 61, 10, С. 1501-1506.

76. West G., Brown J., Enquist B. A general model for the origin of allometric scaling laws in biology // Science, 1997, 276, pp. 122-126.

77. Van Bavel E., Spann J. Branching patterns in the porcine coronary arterial tree. Estimation of heterogeneity. // Cir. Res., 1992, 71, pp. 1200-1212.

78. Grith T., Edwards D., Basal EDRF activity helps to keep the geometrical configuration of arterial branchings close to the Murray optimum. // J. Thcor. Biol., 1990, 146, pp. 545-573.

79. Zarnir M., Silver M. Morpho-functional anatomy of the human coronary arteries with reference to myocardial ischemia. // Canadian Journal of Cardiology, 1985, No. 1, pp. 363-372.

80. Zamir M., Bigelov D. Cost of departure from optimally in arterial branching //J. Theor. Biol., 1984, 109, pp. 410-409.

81. Huang W., Yen R., McLaurine M., et al. Morphometry of the human pulmonary vasculature. // J. Appl. Physiol., 1996, 81, 5, pp. 2123-2133.

82. Zamir M. On fractal properties of arterial trees. // J. Theor. Biol., 1999, 197, pp. 517-526.

83. Zamir M. Arterial branching within the confines of fractal L-system formalism. // J. Gen. Physiol., 2001, 118, pp. 267-275.

84. Schrciner W., Neumann F., Neumann M. et al. Limited Bifurcation Asymmetry in Coronary Arterial Tree Models Generated by Constrained Constructive Optimization // J. Gen. Physiol., 1997, 109, 2, pp. 129-140.

85. Roy A., Woldenberg M. A generalization of the optimal models of arterial branching// Bull. Math. Biol., 1982, 44, pp. 349-360.

86. Глотов В. А. Принцип Кюри и конфигурации микрососудистых узлов, их симметрия и асимметрия, классификация, энантиоморфизм микрососудистых сетей. //Математическая морфология. Смоленск: Изд. СЕМА, 1996, Т. 1, Вып. 1, С. 29-37.

87. Zamir M., Wrigley S., Langillc B. Arterial bifurcations in the cardiovascular system of a rat. //J. Gen. Physiol., 1983, 81, pp. 325-335.

88. Kitaoka H., Sulci B. A three-dimensional model of the numan airway tree. // J. Appl. Physiol, 1999, 227, pp. 22-17.

89. Белл Д., Глссстоп С. Теория ядерных реакторов. -М., Атомиздат, 1974.

90. Ермаков С.М., Михайлов Г.А. Статистическое моделирование. -М., Наука, 1982.

91. Кейз К., Цвайфель П. Линейная теория переноса. -М., Мир, 1972.

92. Колмогоров А.Н. Теория вероятностей и математическая статистика: Сб. статей. -М.: Наука, 1986.

93. Engl W. User's Manual for ANISN A. A one-dimensional discrete ordinate transport code with anisotropic scattering, K-1693, Union Carbide Corporation, Computing Technology Center, 1976.

94. Askew J., Payers F., Kemshell P. A General Description of the Lattice Code WIMS, You. British Nucl. Energ. Soc.

95. ЮО.Гелбанд E. Методы сферических гармоник. Сборник «Вычислительные методы в физике реакторов», под редакцией Грипспепа X., Келбера Р., Окрспта Д. М., Атомиздат, 1972, 158 с.

96. Галишев B.C. Метод модифицированных сферических гармоник в теории многократного рассеяния частиц. М., Атомиздат, 1980.

97. Басс Л.П., Волощенко A.M., Гермогепова Т.А. Методы дискретных ординат в задачах о переносе излучения. ИПМ АН СССР. М., 1986.

98. Николаев М.Н., Рязанов Б.Г., Савоськин М.М., Цибуля A.M. Многогрупповое приближение в теории переноса нейтронов. М., Энергоатомиздат, 1984, 256 с.

99. Chernick J. Proceedings of the First United Nations Conference on the Peaceful Uses of Atomic Energy , Geneva, 1955, v. 5, p. 215.

100. Ю5.Марчук Г.И., Лебедев В.И. Численные методы в теории переноса нейтронов. М., Атомиздат, 1981.

101. Щелкунов С. И. Прогрессивное и регрессивное развитие капилляров. // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии, 1937, Т. XVII, № 1,1. С. 6-20.

102. Kamiya A.,Togawa Т. Optimal branching structure of the vascular tree. // Bull. Math. Biophys., 1972, 34, pp. 431-438.

103. Caro C., Pedley Т., Schroter R., et al. The mechanics of the circulation -Oxford University Press, New York Toronto, 1978, p. 617.

104. Roibard S. Vascular caliber // Cardiology, 1975, 60, pp. 4-49.

105. Хайн Дж., Браунслл Г. Радиационная дозиметрия. М.: Иностр. лит-ра, 1958, 758 с.

106. Peters Т. Scrum albumin// Advances in protein chemistry, 1985, 37, pp. 164188

107. Кантор Ч., Шиммел П. Биофизическая химия. пер. с англ., М.: Мир, 1984, Т. 1, 336 с.

108. Крамер Г. Математические методы статистики. пер. с англ., М.: Мир,1975, С. 283-304.

109. Гомип Е.Л.Статус МСИ-4 // Вопросы атомной пауки и техники, Серия: Физика ядерных реакторов, 2006, 1, С. 6-32.

110. Майоров Л.В. Программный комплекс ММКРК для расчета реакторов методом Монте-Карло, разработанный А.Д. Франк-Каменецким // Вопросы атомной пауки и техники, Серия: Физика и техника ядерных реакторов, 1981, Вып. 8(21), С. 7-20.