автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математическое моделирование движения ионов в масс-спектрометрах

московский государственный университет имени М. В. Ломоносова

Факультет вычислительной математики и кибернетики

На правах рукописи удк 519.6:621.384.83

[)о$)кРес,

Позднеев Александр Валерьевич

Математическое моделирование движения ионов в масс-спектрометрах

Специальность 05.13.18 — математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

ии347645В

Москва —

2009

003476456

Работа выполнена на кафедре автоматизации научных исследований факультета вычислительной математики и кибернетики Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Научный руководитель: доктор физико-математических наук,

профессор Попов Александр Михайлович

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,

профессор (физический факультет МГУ имени М.В. Ломоносова) Боголюбов Александр Николаевич

кандидат физико-математических наук, кандидат технических наук, заведующий лабораторией (Институт энергетических проблем химической физики РАН) Горшков Михаил Владимирович

Ведущая организация: Вычислительный центр

им. А. А. Дородницына РАН

Защита состоится 23 сентября 2009 г. в 15 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 501.001.43 при Московском государственом университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, Ленинские горы, МГУ, 2-й учебный корпус, факультет вычислительной математики и кибернетики, ауд. 685,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке факультета ВМК МГУ имени М. В. Ломоносова. С текстом автореферата можно ознакомиться на официальном сайте факультета ВМК МГУ http://cs.msu.su в разделе «Наука» — «Работа диссертационных советов» — «Д 501.001.43».

Автореферат разослан « ¿0 » августа 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 501.001.43

доктор физико-математических наук, а //1

профессор ^ Г Захаров Е. В.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Масс-спектрометрия — это метод определения элементарного состава и химической структуры молекул и смесей. За последние годы первостепенную роль методы масс-спектрометрии стали играть в биомедицине и протеомике при изучении структуры и функционирования биомолекул. Распознавание протеинов является ключевым шагом в протеомике для понимания биологических систем. Правильность работы алгоритмов, наг правленных на идентификацию протеинов, решающим образом зависит от точности измерения масс белков и составляющих их аминокислотных последовательностей.

В настоящее время одним из наиболее предпочтительных инструментов для указанных исследований являются масс-спектрометры ионпо-циклотрон-ного резонанса с фурье-преобразованием сигнала, так как на текущий момент эти приборы обеспечивают беспрецедентно высокую точность определения масс по сравнению с другими масс-спектрометрическими устройствами.

Точность измерения масс определяется многими факторами, среди которых выделяют влияние на движение ионов постоянного удерживающего электрического поля ионных ловушек, кулоновское взаимодействие ионов, силу со стороны индуцированных на стенках ионной ловушки зарядов. Поведение ионов в масс-спектрометрах сложным и еще не достаточно хорошо изученным образом зависит от величины магнитного поля, переменных внешних электрических полей, начальной формы и плотности ионных облаков, разности в количестве и массах ионов разного типа. Таким образом, в отличие от остальных инструментальных методов масс-спектрометрии, масс-спектрометрия ионно-циклотронного резонанса все еще имеет потенциал в повышении точпости измерения масс.

На данный момент создан ряд моделей, основанных на уравнениях полей в масс-спектрометрах с идеализированными геометриями ионных ловушек, а существующие популярные программные коды позволяют отслеживать поведение ионов в ловушках сложной формы, но не учитывают кулоновские эффекты.

Создание новых поколений многопроцессорных вычислительных систем и эффективных библиотек подпрограмм позволяет ставить задачу по прямому моделированию поведения ионов в ловушках масс-спектрометров с учетом эффектов, которые невозможно принять во внимание в теоретических исследованиях.

Все это приводит к необходимости разработки новых математических моделей, численных методов, алгоритмов и параллельных программ для исследования влияния на масс-спектр параметров, которые не учитывает теория, с помощью вычислительного эксперимента на современных высокопроизводительных компьютерных системах.

Цель работы. Целью диссертации является разработка математических моделей и алгоритмов для исследования поведения ионов в масс-спектрометре ионно-циклотронного резонанса с фурье-преобразованием сигнала, создание комплекса параллельных программ, предназначенного для реалистического моделирования экспериментов по измерению масс в масс-спектрометрах, проведение вычислительных экспериментов для анализа динамики ионных облаков и ее влияния на масс-спектр.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость.

1. Предложены численные алгоритмы для моделирования поведения ионов в ловушках масс-спектрометров на основе метода частиц в ячейке. В выбранной модели учитывается поле ловушки реальной геометрии и кулоновское поле ионов и зарядов, индуцированных на стенках ловушки, что позволяет использовать ее для реалистического моделирования экспериментов по измерению масс в масс-спектрометрах.

2. Разработан параллельный код частиц в ячейке для моделирования масс-спектрометра на многопроцессорных вычислительных системах, позволяющий осуществлять прямое сравнение результатов моделирования с экспериментом. Созданные программы могут быть использованы для изучения различных режимов функционирования масс-спектрометров.

3. Проведена практическая демонстрация эффективности разработанных программных средств при исследовании влияния числа частиц в ионных облаках, близости измеряемых масс, силы магнитного поля на факторы, определяющие точность измерения масс.

4. Проанализирован характер динамики частиц в процессе их переноса транспортным квадруполем из накопительной линейной ионной ловушки при различных схемах подачи напряжения на ее электроды.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах:

1. 5-й североамериканской конференции по масс-спектрометрии ионно-ци-клотронного резонанса с фурье-преобразованием сигнала (США, Ки-Уэст, шт. Флорида, апрель 2005);

2. 53-й международной конференции американского общества по масс-спектрометрии АБМБ'гООб (США, Сан-Антонио, шт. Техас, июнь 2005);

3. 54-й международной конференции американского общества по масс-спектрометрии АЗМ8'2006 (США, Сиэтл, шт. Вашингтон, май-июнь 2006);

4. международной конференции «Тихонов и современная математика» (Москва, июнь 2006);

5. 55-й международной конференции американского общества по масс-спектрометрии АЗМ8'2007 (США, Индианаполис, шт. Индиана, июнь

2007);

6. российско-ирландской летней школе по научным вычислениям (Москва-Уотерфорд, август 2007);

7. 8-й европейской конференции по масс-спектрометрии ионно-циклотрон-ного резонанса с фурье-преобразованием сигнала (Москва, август-сентябрь 2007);

8. 2-й общероссийской конференции «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы» (Москва, сентябрь 2007);

9. 50-й научной конференции Московского физико-технического института «Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук» (Москва-Долгопрудный, ноябрь 2007);

10. научном семинаре для аспирантов факультета ВМК МГУ (Москва-Лесной городок, март 2008);

11. 56-й международной конференции американского общества по масс-спектрометрии АЗМ8'2008 (США, Денвер, шт. Колорадо, июнь 2008);

12. 9-м международном семинаре по заряженной плазме (США, Нью-Йорк, шт. Нью-Йорк, июнь 2008);

13. всероссийской научной конференции «Научный сервис в сети Интернет: решение больших задач» (Новороссийск, сентябрь 2008);

14. научных семинарах кафедры автоматизации научных исследований под руководством зав. кафедрой чл.-корр. РАН Костомарова Д. П. (факультет ВМК МГУ).

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в пятнадцати работах: четыре статьи в изданиях, рекомендованных ВАК [1-4], одна статья в тематическом сборнике [5], десять тезисов докладов [6-15].

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения и списка литературы. Текст изложен на 147 страницах, диссертация содержит 43 рисунка и И таблиц. Список литературы включает 133 наименования.

Содержание работы

Во введении раскрывается актуальность темы работы, приводится краткое описание проблем и результатов, относящихся к теме диссертации. Приведен обзор существующих моделей и программ решения задачи отслеживания траекторий ионов в ловушках масс-спектрометров. Кратко излагается структура и содержание работы по главам и основные полученные результаты.

В первой главе описывается математическая модель поведения ионов в ловушке масс-спектрометра ионно-циклотронного резонанса с фурье-преобразованием сигнала, учитывающая кулоновские силы и влияние поля реальной геометрии ионной ловушки, предлагаются алгоритмы и численные методы для решения поставленной задачи

R ITC

Рис. 1. Схема работы масс-спектрометра ионно-циклотронного резонанса с фурье-преобразованием сигнала.

и нахождения сигнала ионно-циклотронного резонанса.

Базовые сведения об устройстве и функционировании масс-спектрометра ионно-циклотронного резонанса с фурье-преобразованием сигнала1 приведены в §1.1. Принцип его работы состоит в измерении циклотронной частоты вращения частицы

ЯВ

Шс

m

(1)

в постоянном однородном магнитном поле В. Для удержания частиц в ионной ловушке масс-спектрометра этого типа вдоль магнитного поля создается потенциальная яма. Под действием перпендикулярного магнитному внешнего переменного электрического поля Eexct (t) = Eqxcî cos 7t происходит возбуждение ионов, циклотронная частота шс которых совпадает с частотой 7 = 7(t) изменения внешнего поля. Далее следует процесс детектироваиия, в котором измеряется заряд, индуцированный на электродах-детекторах (рис. 1). К полученному сигналу применяют преобразование Фурье и от частотного спектра, зная напряженность магнитного поля, переходят к масс-спектру, из которого определяют величину m/g отношения массы m иона к его заряду q.

В §1.2 описана модель движения ионов в ловушке масс-спектрометра и приводится постановка задачи. Она сводится к интегрированию уравнений движения ионов в магнитном поле под действием электрического поля ловушки и кулоновского поля других ионов и поверхностных зарядов, индуцированных на стенках ловушки, и вычислению индуцированного заряда.

Движение р-го иона (р = 1,2, ..., N; N — полное число частиц) с массой rrip, несущего заряд qp, в магнитном поле В определяется действием силы

1 Marshall A.G., Hendrickson C.L., Jackson G.S. Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry: a primer // Mass Spectrom. Rev. — 1998. — Vol. 17. — Pp. 1-35.

Лоренца:

<гр = <7рЕ(гр, г) + 9р[ур х В] + Щур),

р'

где гр = {хр, ур, гр} — радиус-вектор иона, \р — его скорость. Случайная сила Г?.(У) отвечает воздействию нейтрального газа. Электрическое поле Е(г, г) определяется потенциалом Ф1гар(г) внешнего удерживающего поля ловушки, потенциалом Фехс4(г, ¿) радиочастотного возбуждающего поля и потенциалом Фсо"!(г, £) кулоновского поля:

Е(г,«) = -УФ(г,0 = -У(ф'гар(г) + Фехс1(г,<) +Фсои1(г,0). (3)

В диссертации рассматривается ловушка с квадратным сечением, торцевые электроды которой находятся на расстоянии а друг от друга, а расстояние между парами продольных возбуждающих и детектирующих электродов — А Удерживающее поле возникает за счет приложения постоянного потенциала Угар к торцевым электродам, возбуждающее поле определяется потенциалами ±Уехс1 соэ74, приложенными к двум противоположным продольным пластинам. Кулоновское поле Фсои1(г, ¿) является суммой поля, создаваемого ионами анализируемого вещества, и поля Ф®-';Ш(г. £) зарядов, которые они индуцируют на стенках ловушки:

Если ввести пространственную плотность р(г, ¿) заряда и учесть, что потенциалы Ф1гар(г) и Фсхс'(г, Ь) удовлетворяют уравнению Лапласа, то потенциал Ф(г, ¿) поля внутри ловушки можно искать как решение первой краевой задачи для уравнения Пуассона с неоднородными граничными условиями:

Здесь £о = 8,85 • Ю-12 Ф/м — электрическая постоянная.

Сигнал ионно-циклотронного резонанса регистрируется как разность зарядов, индуцированных на детектирующих электродах. Из электростатической теоремы Гаусса следует, что нормальная составляющая электрического поля на пластинах есть Еп = <т/е0. Полный индуцированный на пластине заряд <Эт<1исе<1 можно найти интегрированием поверхностной плотности рас-

' ДФ = -р/е о ( Фи=±<г/2 = ±^ехс1со87^ ' Ф|»=±^2 = 0, . Ф|г=±а/2 =

внутри ловушки,

(5)

пределения заряда а по всей пластине Гр1а4е:

Q

Induced

= [ <TdS = £0[ EndS, (6)

J pplate J pplate

где Еп вычисляется из производной потенциала поля по нормали п:

дФ

Описанию алгоритма моделирования и использованным численным методам посвящен §1.3. Численное решение поставленной задачи основано на использовании метода частиц в ячейке. В п. 1.3.1 данного параграфа приводится общая схема алгоритма. Он состоит в том, что уравнения движения решаются в области, а парные взаимодействия частиц заменяются расчетом поля на сетке. Алгоритм включает следующие этапы, которые повторяются на каждом шаге по времени: интерполяция заряда на сетку, нахождение потенциала электрического поля и вычисление его напряженности в узлах сетки, интерполяция поля на частицы, интегрирование уравнений движения. В данной работе используется равномерная прямоугольная сетка: область, в которой решается задача, разбивается на Ых, Му и интервалов длины Нх, Иу и Ь2 по направлениям х,у и г соответственно.

В п. 1.3.2 выписана схема интегрирования уравнений движения. Для этого используется центрированная по времени разностная схема, которую предложил О. Бунеман:

vn+1/2 _ vn-1/2

т-= qEn + q

_П+1 „Г! r ~r = 1/2_

n+1/2 , n-1/2

--—-xB"

(8)

Уравнения являются неявными по скорости. Для разделения в первом уравнении (8) членов, связанных с движением в магнитном поле Вп = {О, О, В}, и членов, описывающих ускорение в электрическом, был использован метод, предложенный Дж. Борисом. В соответствии с этим методом сначала производится изменение скорости на половину электрического импульса, затем осуществляется вращение в магнитном поле и добавляется вторая половина электрического импульса. Введение поправочного множителя

в знаменатель левой части первого уравнения схемы (8) позволяет точно воспроизводить при интегрировании циклотронную частоту. В уравнениях (8) верхний индекс п указывает на номер временного слоя, т — шаг по времени.

В п. 1.3.3 приводятся формулы, по которым осуществляется интерполяция заряда и поля:

1 N

Pi.iyi, = Yj <lPWi*ivi'(XP' V» ZP)> (10)

N, Nv N,

E [xp, yp, zp) W^hdXP> Ур> zp)EU,ü- (И)

ii=0iy=0i,=0

Здесь i, и E;t!„i, — это сеточная плотность и напряженность поля в узле (ix, iy, iz). В данной работе в качестве весов И^,^ (х, у, z) применяются функции

у, *) = Wix(x)Wiv{y)Waz), (12)

где

Wi.(oO = in I Л 1 ae{x,y,z}, (13)

10, \a — Oia\ ^ ha,

и оца — координата сеточного узла с номером га {га = 0, 1, ..., iVa; а 6 € {х,у, z}).

Численному решению трехмерного уравнения Пуассона посвящен п. 1.3.4-Используется прямой метод, основанный на комбинации серии независимых двумерных быстрых преобразований Фурье и метода прогонки.

В п. 1.3.5 выписаны формулы для расчета поверхностной плотности заряда, необходимые для вычисления сигнала ионно-циклотронного резонанса.

Алгоритм учета влияния нейтрального газа обсуждается в п. 1.3.6. Вероятность того, что за шаг т произойдет упругое столкновение иона с нейтральной частицей, составляет Рс — 1 — e~n^"VrT, где пд -— концентрация нейтрального газа, а — сечение столкновения, vr — относительная скорость сталкивающихся частиц. На каждом шаге генерируется случайное число г 6 (0,1). Если Рс > г, то считается, что столкновение произошло, и в системе отсчета, связанной с центром инерции частиц, осуществляется поворот скоростей, которые остаются неизменными по величине, а направление движения после столкновения выбирается случайным образом.

Выводы по первой главе сформулированы в § 1-4-

Вторая глава диссертации посвящена программной реализации предложенной в первой главе математической модели на современных высокопроизводительных вычислительных системах и созданию на ее основе комплекса программ для моделирования экспериментов по измерению масс, проводимых с помощью масс-спектрометра. Рассматриваются алгоритмы распараллеливания и исследуется их масштабируемость на системах Regatta и Blue Gene/P.

Описанию архитектуры системы моделирования масс-спектрометра,

функциональности входящих в нее программ, порядку их запуска и необходимым для них данным посвящен §2.1.

В основу системы моделирования положен разработанный в рамках диссертации параллельный код частиц в ячейке paradise (PARallel ADvanced Ion Simulation Engine — инструмент для параллельного моделирования движения ионов, обладающий расширенными возможностями). Система моделирования может работать как на основе данных из реального эксперимента, так и без привязки к нему. Она включает четыре разработанные в рамках диссертации программы и подготовленный автором набор программ для визуализации данных в среде матьав. Также в систему моделирования включены четыре программы сторонних разработчиков. Вычислительный эксперимент включает генерирование программой emass2 теоретического распределения масс с учетом изотопного состава ионов. При этом могут использоваться данные из экспериментального спектра об интенсивности различных зарядовых состояний. Для резонансного возбуждения используется либо гармонический сигнал, либо синусоидальный сигнал с линейно меняющейся частотой, либо волновая форма, сгенерированная по желаемой спектральной характеристике возбуждающего сигнала с помощью обратного преобразования Фурье (SWIFT, stored waveform inverse Fourier transform).

Фурье-анализ сигнала ионно-циклотронного резонанса, полученного в результате численного моделирования кодом paradise, проводится программой power. Она предназначена для работы в пакетном режиме и предоставляет расширенный набор возможностей для нахождения частотных спектров: умножение сигнала на одну из предопределенных весовых функций, дополнение его нулями, нормирование частотного спектра. Результаты могут быть выведены в бинарном или текстовом формате.

Кроме того, для получения масс-спектров может быть применен профессиональный масс-спектрометрический пакет awe3. Он же используется в описываемой системе моделирования для генерирования волновых форм возбуждающего сигнала типа SWIFT. Для преобразования данных из оптимизированного для высокопроизводительных вычислений формата кода paradise в формат пакета awe служит программа sim2sim.

Параллельным аспектам кода и вопросам его программной реализации на высокопроизводительных компьютерных системах посвящен §2.2. В начале параграфа обосновывается выбор языка программирования, архитектур вычислительных систем и технологий параллельного программирования.

В п. 2.2.1 описана параллельная реализация алгоритма моделирования движения ионов в масс-спектрометре. В основу алгоритма положен тот факт,

3 Rockwood A.L., Haimi P. Efficient calculation of accurate masses of isotopic peaks // J. Am. Soc. Mass Spectrom. — 2006. — Vol. 17. — Pp. 415-419. — doi:10.1016/j.jasms.2005.12.001.

3 Mize Т.Н. et al. A modular data and control system to improve sensitivity, selectivity, speed of analysis, ease of use, and transient duration in an external source ft1cr-ms /j Int. J. Mass Spectrom. — 2004. — Vol. 235. — Pp. 243-253. — doi:10.1016/j.ijms.2004.05.003.

что частицы двигаются в ловушке независимо друг от друга под действием поля, которое пересчитывается на каждом шаге метода. Декомпозиция по частицам и декомпозиция области при расчете поля осуществляются независимо.

Для представления данных в памяти предложено использовать смешанный подход: часть данных хранится в виде массивов, другая — в виде массивов структур, что позволяет локализовать обращение к элементам массивов и оптимизировать использование шины памяти.

Использование вычислительной системы с общей памятью позволяет осуществлять декомпозицию по частицам без привязки к их пространственному положению. В процессе моделирования некоторые ионы могут покинуть пределы ловушки или потерять заряд, столкнувшись с электродами, и дальнейшие вычисления для них выполнять пе нужно. Для того, чтобы сбалансировать нагрузку между процессорами, предложено все множество ионов разделить на группы равного размера, число которых значительно больше числа доступных процессоров. Расчеты для каждой группы ионов могут занимать различное время. Завершив вычисления для ионов своей группы, каждый процессор выбирает очередную группу, для которой расчеты еще не выполнены, и процесс повторяется до исчерпания множества групп. Распараллеливание осуществлено с применением технологии ОрепМР. Реализация указанного алгоритма основана на использовании директивы omp do с динамической диспетчеризацией omp schedule (dynamic). Рассмотренный алгоритм применяется в следующих процедурах кода: вычисление весов интерполяции, интерполяция заряда, интерполяция поля, интегрирование уравнений движения.

Параллельная реализация алгоритма расчета кулоновского поля рассмотрена в п. 2.2.2. Она основана на том, что преобразования Фурье являются независимыми друг от друга и системы линейных уравнений с трехдиаго-нальными матрицами также могут решаться независимо. Пусть уравнение Пуассона решается на сетке А\ х N2 х N?n и доступно Лгпроц процессоров. На первом шаге решения между ними распределяются N3 независимых двумерных преобразований Фурье размера N\ х Лг2. При этом каждый процессор должен будет выполнить Лгз/Лгпроц. преобразований. При использовании системы с общей памятью и технологии ОрепМР после этого этапа выполняется барьерная синхронизация, а на вычислительной системе с распределенной памятью запускается механизм межпроцессных коммуникаций MPI для перераспределения данных между процессорными узлами. На втором шаге необходимо решить (N1 • N2) линейных систем уравнений с трехдиагональными матрицами. Для этого каждый процессор (Л^Лг/Лгпроц.) раз обратится к методу прогонки. Третий шаг решения полностью аналогичен первому. Перед ним снова выполняется либо барьерная синхронизация, либо межпроцессные коммуникации. Преобразования Фурье осуществляются средствами библио-

теки подпрограмм FFTW4.

В §2.3 исследуется масштабируемость параллельного кода частиц в ячейке на 16-процессорной вычислительной системе с общей памятью IBM eServer pSeries 690 Regatta. Описывается архитектура компьютерной системы, настройки библиотек и компилятора, методика тестирования.

В п. 2.3.1 рассмотрено ускорение кода с изменением числа процессоров для характерных задач фиксированного размера (сетка: Ngx Ngx Ng точек, где Ng = 32, 64, 128 и 192; число частиц: 16000000). Характеристикой эффективности распараллеливания кода при решении задачи фиксированного размера является ускорение. Оно отражает масштабируемость в так называемом сильном смысле и определяется следующим образом5:

_ П1,М)

Здесь Т( 1, М) — время решения задачи фиксированного размера с вычислительными затратами М на одном процессоре и Т(ЛГпроц, М) — время решения той же задачи на А^роц. процессорах.

При расчетах было получено ускорение от 7,1 до 10,7 раз. Исследуется, какое ускорение имеют отдельные шаги алгоритма и какой вклад они вносят в ускорение кода в целом, выполняется анализ того, как это связано с иерархией памяти, архитектурой процессоров и их межсоединений в рамках вычислительной системы.

Исследование эффективности кода при увеличении размера задачи и числа процессоров проводится в п. 2.3.2. Оценки такого рода характеризуют так называемую слабую масштабируемость кода. Эта эффективность определяется следующим образом:

Здесь Т(1,Л/баз ) — время решения базовой задачи с вычислительными затратами Мбаз- на одном процессоре и Т(7Упроц , Л^ц Мбаз-) — время решения задачи в N^оц. раз большей

на -^'проц. процессорах.

Исследование слабой масштабируемости проводилось в двух режимах: в первом варьировалось и число частиц, и число точек сетки, во втором — только число частиц.

В первом случае за базовую принималась задача расчета на одном процессоре динамики 1000000 частиц в кубической области размера 2,0 х 2,0 х 2,0

lFrigo M., Johnson S.J. The design and implementation of FFTW3 // Ptoc. IEEE. — 2005. — Vol. 93, no. 2. — Pp. 216-231. — doi:10.1109/JPROC.2004.840301.

6Sbalzarini I.F. et al. PPM — a highly efficient parallel particle-mesh library for the simulation of continuum systems //J. Comput. Phys. — 2006. — Vol. 215, no. 2. — Pp. 566-588. — doi:10.1016/j.jcp.2005.11.017.

(в безразмерных величинах), на которой введена сетка 32 х 32 х 32 и 64 х X 64 х 64. При использовании Агпроц, процессоров число частиц увеличивалось до 1000000 • Nuрод., размер области — до 2,0 х 2,0 х (2,0 • Arnp04.), сетки — до 32 х 32 х (32 • ЛГпр0ц.) и 64 х 64 х (64 • АГпроц.); длина облака при начальном распределении частиц также была увеличена в iV„роц. раз. В целом при максимальном увеличении задачи удалось достигнуть эффективности в 47 % при базовом размере сетки 32 х 32 х 32 и 38% при базовом размере сетки 64 х 64 х 64.

Во втором случае размер сетки фиксировался. Расчеты проводились в области размера 2,0 х 2,0 х 2,0 на сетках 32 х 32 х 32 и 64 х 64 х 64. При использовании Л^проц. процессоров число частиц увеличивалось до 1000000 ■ Лгпроц., а размер области, сетки и длина облака при начальном распределении частиц не менялись. В целом при максимальном увеличении задачи удалось достигнуть эффективности в 57 % при размере сетки 32 х 32 х 32 и 60 % при размере сетки 64 х 64 х 64.

В §2.4 исследуется масштабируемость процедуры расчета кулоновского поля на массивно-параллельной системе IBM Blue Gene/P, состоящей из 2048 четырехядерных вычислительных узлов. Параграф начинается с описания архитектуры суперкомпьютера и режимов исполнения процессов.

В п. 2.4-1 проводится исследование масштабируемости в сильном смысле при увеличении числа используемых процессорных узлов от 128 до 2048. Аналогично формуле (14) эффективность в смысле сильной масштабируемости характеризуется ускорением

T(JVDP04.,M)- (16)

Но теперь оно измеряется относительно времени М) решения за-

дачи фиксированного размера с вычислительными затратами М на числе процессоров А^ц = 128, которое принято за базовое. Здесь T(Nnp0ц., М) — время решения той же задачи на Nnpoil_ процессоров.

Исследование проводилось на сетках 512 х 512 х 8192 (« 2,1 • 109 точек) и 640 х 640 х 8192 (и 3,4 • 109 точек). Это задачи предельного размера, помещающиеся в оперативную память минимально доступного блока из 128 процессорных узлов, а выбор числа точек по третьему направлению позволяет обеспечить равномерную загрузку всей системы. Эффективность процедуры близка к теоретической: на сетке 640 х 640 х 8192 с использованием 2048 процессорных узлов достигнуто 15-кратное ускорение (рис. 2, а). Задача решается за 0,56 с. Это сопоставимо с временем решения задачи на сетке 64 х 64 х 64, использовавшейся в предыдущей работе, посвященной моделированию масс-спектрометра методом частиц в ячейке6, которое соста-

6Mitchell D.W. Realistic simulation of the ion cyclotron resonance mass spectrometer using a distributed

512

N.

проц.

а

проц. б

Рис. 2. Масштабируемость на системе Blue Gene/P параллельной процедуры решения уравнения Пуассона (о) и отдельных ее шагов — процедур БПФ (+), решения систем линейных уравнений с трехдиагональными матрицами (х), межпроцессных обменов (□) — при фиксированном размере задачи 640 х 640 х 8192 точек (а) и при фиксированной нагрузке на вычислительный узел с исходным размером сетки для раздела из 128 процессорных узлов в 1408 х 1408 х 1408 точек (б). Пунктирные линии S = JVnpo4./128 (о) и = 1 (б) отвечают теоретической масштабируемости.

вило 0,64 с. Необходимо отметить, что число точек в этих сетках отличается в 12800 раз.

В этом же п. 2-4-1 вскрывается роль в появлении суперлинейного ускорения, которую играет трехмерная топология коммуникационной сети типа «точка-точка» системы Blue Gene/P. Показано, что если топологию трехмерной решетки не замыкать в трехмерный тор, то значение величины S на 512 процессорных узлах в зависимости от размера сетки и режима исполнения снижается до 3,72-3,99.

В п. 2.4-2 исследуется масштабируемость на системе Blue Gene/P в слабом смысле. Снова, аналогично формуле (15) эта эффективность характеризуется величиной

= Т(Л^Ц,М^0

-^(-^проц. Î ш^М^-)

■■проц.

Здесь за ц, М6®3) обозначено время решения базовой задачи с вычис-

лительными затратами М6®3- на базовом числе процессоров Л^ц. = 128, TiN^, ш^М6*3-) - время решения задачи в ^ раз большей на Кроц.

проц. ^проц.

процессорах.

Максимальный размер сетки, на которой удалось решить уравнение Пуассона на принятых за базисные 128 процессорных узлах в каждом из режимов

three-dimensional particlc-ïn-ceU code // J. Am. Soc. Mass Spcctrom. — 1999. — Vol. 10. — Pp. 13G-152. — doi:10.1016/S1044-0305(98)00130-5.

исполнения, составил 1408 х 1408 х 1408. Также рассматривалась сетка 1280 х х 1280 х 1280. В каждом из режимов выполнения были проведены расчеты на 128, 256, 512, 1024 и 2048 процессорных узлах. При этом число точек по третьему направлению составляло соответственно 1280, 2560, 5120,10240, 20480 для базисной задачи на сетке 1280 х 1280 х 1280 и 1408, 2816, 5632, 11264 и 22528 для базисной задачи на сетке 1408 х 1408 х 1408. Как и в случае сильной масштабируемости, эффективность оказалась близка к теоретической. Для сетки с исходным размером 1280 х 1280 х 1280 она достигла 0,98, а для сетки 1408 х 1408 х 1408 — 0,95 (рис. 2, б). Показано, что возрастание эффективности при переходе от 256 к 512 процессорным узлам связано с тем, что, начиная именно с этого размера, сеть межпроцессных коммуникаций замыкается в топологию трехмерного тора.

Здесь же в п. 2-4-2 определен и максимальный размер задач, которые можно решать на доступных вычислительных мощностях. На 2048 процессорных узлах задача на сетке 1408 х 1408 х 22 528 (и 4,5-1010 точек) решается за 8,64 с, на сетке 2560 х 2560 х 8192 (« 5,4 • Ю10 точек) - за 8,49 с. Кроме того, в режиме исполнения, использующем лишь половину доступных процессорных ядер, удалось за 15,6 с решить задачу на сетке 1536 х 1536 х 24 576 (и 5,8 • 1010 точек).

Выводы по второй главе приведены в §2.5.

В третьей главе диссертации рассматриваются результаты численного моделирования поведения ионов в ловушках масс-спектрометров. Исследуется зависимость смещения и слияния спектральных пиков от числа частиц и близости измеряемых масс. Анализируется влияние напряженности магнитного поля на эволюцию ионных облаков. Проводится сравнение результатов моделирования с экспериментом. Моделируется поведение ионных облаков с учетом воздействия нейтрального газа.

Анализу влияния кулоновских сил на масс-спектр посвящен §3.1. В п. 3.1.1 проводится исследование смещения спектральных пиков для ионов одной массы с единичным положительным зарядом (m/q = 100,0) при изменении числа частиц от 1000 до 500 000. Чтобы исключить расфазировку облака за счет воздействия неоднородного поля ловушки, в качестве удерживающего был выбран идеальный квадрупольный потенциал. Начальные размер и форма облака во всех расчетах были одинаковыми. Потеря ионов на стенках ловушки имела место только в расчетах для 400000 (0,1%) и 500000 (2,2%) частиц. Плотность облака в возбужденном состоянии не превышала 0,7 предельной бриллюэновской.

Расчеты показывают (рис. 3), что сдвиг модифицированной циклотронной частоты /+ является отрицательным, а сдвиг магнетронной частоты /_ положительным, что качественно совпадает с экспериментальными наблюдениями7. Для невысоких плотностей сдвиг модифицированной циклотронной

7Dunbar R.C., Chen J.H., Hays J.D. Magnetron motion of ions in the cubical ICR cell // Int. J. Mass

Рис. 3. Наблюдаемое смещение модифицированной циклотронной /+ (+) и магнетронной /_ (Л) частот и сумма этих сдвигов /+ + /_ (□) как функция числа частиц. Оценка сдвига модифицированной циклотронной частоты (о) выполнена по формуле из работы

М. Горшкова.

частоты количественно согласуется с теоретическими оценками, выполненными М. Горшковым8. В отличие от теории9, предсказывающей нулевой сдвиг для суммы модифицированной циклотронной и магнетронной частот /++/_, показано, что он отличен от нуля и является положительным.

В расчетах, описанных в п. 3.1.2, получено явление разрыва коалесцен-ции. Оно состоит в том, что ионные облака, состоящие из частиц с близкими массами и вращающиеся вследствие высокой плотности в одной фазе, в некоторый момент времени в процессе детектирования начинают вращаться независимо. Моделирование показывает, что это явление связано с постепенной потерей облаками ионов, находящихся вне зоны их соприкосновения. Построен график, выражающий зависимость момента времени, в который наступает разрыв коалесценции, от разности в массах и числа ионов.

Выполненный в п. 3.1.3 анализ динамики ионных облаков с тремя близкими массами показал, что при большом числе частиц возникает коалесценция

Spectrom. Ion Processes. — 1984. — Vol. 57, no. 1. — Pp. 3»-56. — doi:10.1016/0168-1176(84)85064-8; Wong R.L., Amster i. J. Experimental evidence for space-chaige effects between ions of the same mass-to-charge in Fourier-transform ion cyclotron resonance mass spectrometry // Int. J. Mass Spectrom. — 2007. — Vol. 265. — Pp. 99-105. — doi:10.1016/j.ijms.2007.01.014.

8Gorshkov M.V., A.G.Marshall, E.N.Nikalaev. Analysis and elimination of systematic errors originating bom Coulomb mutual interaction and image charge in Fourier transform ion cyclotron resonance precise mass difference measurements // J. Am. Soc. Mass Spectrom. — 1993. — Vol. 4, no. 11. — Pp. 855-868. — doi:10.1016/1044-0305(93)87003-11

9F.G. Major, V.N. Gheorghe, G. Werth. Charged Particle lYaps: Physics and Techniques of Charged Particle Field Confinement. — Springer, 2005. — Vol. 37 of Springer Series on Atomic, Optical, and Plasma Physics.

а б в

Рис. 5. Масс-спектры для расчетов динамики облаков с ионами близких масс т/д — 99,7, 100,0 и 100,3 при различном числе частиц: 3x25 000 ионов (а), 3x50000 (б) и 3x75 000 (е).

а б

Рис. 4. Проекции позиций ионов на плоскости ху и гу в избранные моменты времени в процессе детектирования для расчетов расчетов динамики облаков с близкими массами т/ц — 99,7 (красный), 100,0 (зеленый) и 100,3 (синий) при различном числе частиц: 3 х х 25000 ионов (а) и 3 х 75 000 (б). Время указано в миллисекундах.

100.03

100.11

&г

Г72.Я 1

77271 Л 772 78

АА7

7722 772.3 771Л Г725 ТТ26 7717 7!2И 772.» 773

Рис. 6. Масс-спектры белка цитохром с, полученные в компьютерном моделировании (о, 5) и реальном эксперименте (в, г); изотопный пакет, отвечающий зарядовому состоянию

+16 {б, г).

между облаками с более тяжелыми ионами, и это приводит к слиянию соответствующих спектральных пиков. При этом облако с более легкими ионами постепенно претерпевает расфазировку, и интенсивность его спектрального пика снижается. При небольшом числе частиц коалесценции не происходит, и регистрируются все три спектральных пика (рис. 4 и 5).

В §3.2 исследуется влияние напряженности магнитного поля на эволюцию ионного облака в ловушке масс-спектрометра реальной геометрии. Были проведены расчеты для трех характерных значений напряженности магнитного поля: 1 Тл, 5 Тл и 10 Тл. Во всех численных экспериментах использовалось одно и то же число частиц и одинаковое начальное распределение. Длительность возбуждения и амплитуда возбуждающего поля были подобраны таким образом, чтобы в каждом из трех расчетов ионы возбуждались на одинаковый радиус. Моделирование показывает, что время достижения

Рис. 7. Перенос ионов с массой т/ц — 200,0 (красный), 500,0 (зеленый) и 1000,0 (синий) с помощью транспортного квадруполя из накопительного квадруполя с сегментированными электродами. Время указано в микросекундах.

ионным облаком характерных стадий своего развития пропорционально величине магнитного поля. С возрастанием напряженности поля ионное облако пе меняет свою структуру, но лишь замедляется его эволюция. Предлагается объяснение этого явления, осповапное на том факте, что частота вращения ионов, совершающих аксиальные колебания с достаточно большой амплитудой, уменьшается па величину, обратно пропорциональную напряженности ! магнитного поля.

Сравнение результатов численного моделирования с реальным экспериментом проведено в §3.3 па примере белка цитохром с. Этот протеин достаточно хорошо изучен, его формула и масса известны, и он используется в работах по исследованию характеристик приборов. Существует несколько видов белка цитохром с, но в данной работе расчеты проводились для протеина с молекулярной формулой С5боН8741^148015б84Ре. Интенсивности пиков, отвечающие различным зарядовым состояниям, были взяты из реального спектра, а теоретическое распределение масс (изотопный состав) для каждого зарядового состояния было сгенерировано по алгоритму, описанному в §2.1. Ионно-циклотронный резонанс в численном эксперименте позволил воспроизвести все зарядовые состояния (рис. 6, а), имевшиеся в реальном масс-спектре (рис. 6, е). В обоих случаях разрешены изотопные пакеты (рис. 6, б, г). Данные расчеты показывают, что код позволяет проводить моделирование для сложных многомассовых составов с различными зарядовыми состояниями.

Моделированию движения ионов в линейных радиочастотных ловушках с учетом влияния нейтрального газа посвящен § 3-4- Параграф начинается с описания схемы и принципа работы квадрупольных ионных ловушек.

В устройствах этого типа для удержания ионов служит не магнитное поле, а переменное электрическое.

На первом этапе вычислительного эксперимента отслеживалась динамика ионов с тремя различными массами в накопительном квадруполе. К моменту достижения облаком равновесного состояния произошло пространственное разделение ионов по массам: ионы с меньшей массой оказались сосредоточены ближе к центру ловушки, более тяжелые ионы образовывали облака большего радиуса.

Далее было проведено моделирование переноса ионов с помощью транспортного квадруполя при трех различных схемах подачи напряжения на электроды накопительной ловушки. Показано, что использование накопительной ловушки с сегментированными электродами позволяет эффективно разделять ионы по массам в процессе транспортировки (рис. 7).

Таким образом, в данном параграфе было выполнено моделирование процессов накопления и переноса ионов в линейных квадруполях — стадий, непосредственно предшествующих измерению масс в ловушке масс-спектрометра FTICR. Это позволяет говорить о том, что представленный в диссертации код может быть использован для непосредственного моделирования полного цикла эксперимента в масс-спектрометрии в ионных ловушках разного типа и их комбинациях.

Выводы по третьей главе сделаны в §3.5.

В заключении приведены основные результаты диссертации.

Основные результаты работы

1. Предложены математические модели и численные алгоритмы для исследования поведения ионов в масс-спектрометрах, учитывающие силу со стороны кулоновского поля и влияние реальной геометрии ионных ловушек.

2. Создан комплекс параллельных программ для моделирования масс-спектрометров, позволяющий осуществлять сравнение результатов вычислительного и реального экспериментов. Показана масштабируемость кода и его отдельных процедур по числу частиц и точек сетки.

3. Проведено исследование влияния числа частиц, величины магнитного поля, состава ионных облаков на их динамику и спектры. Получено хорошее соответствие результатов компьютерного моделирования с данными эксперимента.

4. Выполнено моделирование пространственного разделения ионов по массам в реальной геометрии накопительной и транспортной линейных квадрупольных ловушек с учетом влияния нейтрального газа.

Публикации автора по теме диссертации

[1] Nikolaev E.N., Неегеп R.M.A., Popov A.M., Pozdneev A.V., Chingin K.S. Realistic modeling of ion cloud motion in a Fourier transform ion cyclotron resonance cell by use of a particle-in-cell approach // Rapid Commun. Mass Spectrom. - 2007. - Vol. 21, no. 22. - Pp. 3527-3546. -doi:10.1002/rcm.3234.

[2] Поаднеев А.В. Численное моделирование эволюции ионных облаков в масс-спектрометре методом частиц в ячейке // Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 15. Вычисл. матем. и киберн. — 2008. — № 3. — С. 11-19.

[3] Позднеев А.В. Моделирование движения частиц в масс-спектрометре с помощью параллельного кода частиц в ячейке // Матем. моделирование. - 2009. - Т. 21, № 6. - С. 103-109.

[4] Позднеев А.В. Система моделирования масс-спектрометра на основе параллельного кода частиц в ячейке // Прогр. продукты и системы. — 2009. — № 2. — С. 173-175.

[5] Позднеев А.В. Параллельный код частиц в ячейке для моделирования процессов в масс-спектрометре // Программные системы и инструменты: Тематический сборник факультета ВМиК МГУ им. М.В. Ломоносова / Под общ. ред. Л.Н. Королева. - 2007. - № 8. - С. 173-177.

[6] Nikolaev E.N., Popov A.M., Неегеп R.M.A., Taban I.M., Sharova M.S., Chingin K.S., Pozdneev A. V. Realistic modeling of ion motion in FT ICR cell // Proceedings of the 5th North American FT-ICR MS Conference. — Key West, Florida: April 17-20, 2005. - P. 27.

[7] Nikolaev E.N., Heeren R.M.A., Popov A.M., Pozdneev A.V., Chingin K.S. Current progress in supercomputer modeling of ion clouds behavior in FT ICR cells // 54th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics. - Seattle, Washington: May 28 - June 1, 2006. - MOF pm 04:20.

http: //www.asms.org/asms06pdf/A060997.pdf.

[8] Chingin K.S., Pozdneev A.V., Popov A.M., Heeren R.M.A., Nikolaev E.N. Realistic supercomputer modeling of ion cloud dynamics in RF accumulation quadrupoles // 54л ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics. - Seattle, Washington: May 28 - June 1, 2006. - WP 305. http: //www.asms.org/asms06pdf/A062906.pdf.

[9] Popov A.M., Sharova M.S., Pozdneev A.V. 3D simulation of ion motion in FT ICR mass spectrometer // Book of Abstracts of International Conference <rTikhonov and Contemporary Mathematics». — Moscow, Russia: M.: Изд-во ф-та BMK МГУ; МАКС Пресс, June 19-25, 2006. - Pp. 98-99.

[10] Nikolaev Е., Heeren R., Popov A., Pozdneev A., Vladimirov G. The new possibilities in ion clouds dynamic simulation using supercomputers. Application to FTICR, Kingdon trap and accumulation quadrupole devices // 55^' ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics. — Indianapolis, Indiana: June 3-7, 2007. — MP 069. http://asms.org/aspfolder/ASMSAbstracts.html.

[11] Nikolaev E., Heeren R., Ryumin P., Avtomonov D., Boldin I., Pozdneev A. Particle in cell and capacitance methods for ion clouds dynamic simulation in FTICR and Kingdon trap // Book of abstracts of the 8th European FTMS conference. — Moscow, Russia: August 27 - September 1, 2007. — P. 53.

[12] Автономов Д.М., Рюмин П.А., Болдин И.А., Позднеев А.В., Николаев Е.Н. Метод емкостей в моделировании движения ионных ансамблей в ионных ловушках и системах транспорта ионов с электродами произвольной формы // Труды 2-й общероссийской конференции «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы». — Москва, Россия: 3-8 сентября 2007. - ПС-15.

[13] Pozdneev A.V., Popov A.M., Misharin A.S. Supercomputer simulations of interacting ion cloud dynamics in FT-ICR cells using novel parallel three-dimensional domain decomposition finite element particle-in-cell code // 56th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics. — Denver, Colorado: June 1-5, 2008. - MP 147. http://www.asms.Org/asms08pdf/A080287.3250VER.l.pdf.

[14] Nikolaev E., Boldin I., Heeren R.M.A., Pozdneev A., Popov A., Ryumin P., Vladimirov G., Avtonomov D. Supercomputer modeling of ion cloud motion in mass spectrometers // 9th International Workshop on Non-Neutral Plasmas. - New York City, New York: June 16-20, 2008. - P. 57.

http://www.apam.coIumbia.edu/NNP08/NNP08_Abstracts.pdf.

[15] Позднеев А.В. Суперкомпьютерное моделирование масс-спектрометра на основе метода разделения области // Труды Всероссийской научной конференции <гНаучный сервис в сети Интернет: решение больших задач*. — Новороссийск, Россия: М.: Изд-во Московского университета, 22-27 сентября 2008. — С. 91-93. http://agora.guru.ru/abrau2008/pdf/053.pdf.

Подписано в печать: 19.08.2009

Заказ № 2372 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Введение

Глава 1. Математическая модель частиц в ячейке для моделирования поведения ионов в ловушке масс-спектрометра

§ 1.1. Устройство и принцип работы масс-спектрометра на основе ионно-циклотронного резонанса с фурье-преобразованием сигнала

§ 1.2. Математическая постановка задачи.

§ 1.3. Алгоритм численного моделирования.

1.3.1. Общая схема алгоритма.

1.3.2. Схема интегрирования уравнений движения.

1.3.3. Интерполяция заряда и поля.

1.3.4. Численное решение уравнений поля

1.3.5. Метод детектирования сигнала ионно-циклотронного резонанса.

1.3.6. Алгоритм учета влияния нейтрального газа.

§ 1.4. Выводы.

Глава 2. Комплекс параллельных программ для моделирования экспериментов по измерению масс с помощью масс-спектрометра

§ 2.1. Архитектура системы моделирования масс7спектрометра

§ 2.2. Алгоритм распараллеливания кода частиц в ячейке.

2.2.1. Параллельная реализация алгоритма моделирования движения ионов в масс-спектрометре

2.2.2. Параллельная реализация алгоритма расчета кулоновского поля.

§ 2.3. Исследование масштабируемости кода на системе Regatta

2.3.1. Исследование ускорения кода при увеличении числа процессоров.

2.3.2. Исследование эффективности кода при увеличении размера задачи и числа процессоров.

§ 2.4. Исследование масштабируемости на системе Blue Gene/P

2.4.1. Исследование масштабируемости в сильном смысле

2.4.2. Исследование масштабируемости в слабом смысле

§ 2.5. Выводы.

Глава 3. Численное моделирование поведения ионов в ловушках масс-спектрометров

§ 3.1. Исследование влияния кулоновских сил на масс-спектр

3.1.1. Исследование смещения спектральных пиков для ионов одной массы.

3.1.2. Исследование эффекта разрыва коалесценции ионных облаков с частицами двух близких масс.

3.1.3. Поведение ионных облаков с частицами трех близких масс в реальной геометрии ловушки масс-спектрометра . 106 3.2. Исследование влияния напряженности магнитного поля на эволюцию ионного облака в ловушке реальной геометрии.

§ 3.3. Прямоеавнение результатов моделированияэкспериментом: моделирование масс-спектра белка цитохром

§ 3.4. Исследование динамики ионного облака в накопительной и транспортной линейных ионных ловушках.

§ 3.5. Выводы.

Масс-спектрометрия — это аналитический метод определения элементарного состава и химической структуры молекул и смесей [1]. Принцип масс-спектрометрии состоит в ионизации вещества с целью получения заряженных молекул или их фрагментов и последующем определении их масс по характеру движения полученных ионов в электрических и магнитных полях [2,3].

За последние годы первостепенную роль методы масс-спектрометрии стали играть в биомедицине и протеомике при изучении структуры и функционирования биомолекул [1,4,5]. Наука протеомика в целом занимается определением функций генов и клеток на уровне белков [4,6,7]. Распознавание протеинов является ключевым шагом в протеомике для понимания биологических систем [7,8]. Оно составляет предмет биоинформатики и заключается в определении аминокислотных последовательностей, образующих первичную структуру белков [9-11]. Изучение взаимодействия протеинов и процессов их модификации в организме человека важно для разработки и оценки эффективности новых лекарственных препаратов, действующих на клеточном уровне. Идентификация протеинов также является важным средством диагностики различных состояний организма, в том числе болезненных. Многие протеины являются молекулярными биомаркерами, то есть сигнализируют об определенных биологических процессах в организме [6,12]. За последние несколько лет было разработано много алгоритмов, направленных на решение задачи идентификации протеинов [8,10,13]. Правильность их работы решающим образом зависит от точности измерения масс белков и составляющих их аминокислотных последовательностей [4,14,15].

В настоящее время одним из наиболее предпочтительных инструментов для указанных исследований являются масс-спектрометры ионно-циклотрон-ного резонанса с фурье-преобразованием сигнала (Fourier transform ion cyclotron resonance, FTICR) [7,14-18], так как на текущий момент эти приборы обеспечивают беспрецедентно высокую точность определения масс по сравнению с другими масс-спектрометрическими устройствами [18-20].

Точность измерения масс определяется многими факторами, среди которых выделяют влияние на движение ионов постоянного удерживающего электрического поля ионных ловушек, кулоновское взаимодействие ионов, силу со стороны индуцированных на стенках ионной ловушки зарядов. Поведение ионов в масс-спектрометрах сложным и еще не достаточно хорошо изученным образом зависит от величины магнитного поля, переменных внешних электрических полей, начальной формы и плотности ионных облаков, разности в количестве и массах ионов разного типа [14,21-23]. Таким образом, в отличие от остальных инструментальных методов масс-спектрометрии, масс-спектрометрия FTICR все еще имеет потенциал в повышении точности измерения масс [18].

Данная диссертация посвящена разработке алгоритмов и программ для математического моделирования поведения ионов в ловушках масс-спектрометров. Основное внимание уделено проблеме создания математической модели, разработке комплекса параллельных программ и моделированию динамики ионов в ловушке масс-спектрометра ионно-циклотронного резонанса.

Характерный эксперимент в масс-спектрометрии включает (рис. 1) [4,11]:

1. загрузку анализируемого образца в инструмент;

2. ионизацию компонентов образца одним из доступных методов с целью получения заряженных молекул;

3. движение ионов в электрических и магнитных полях анализатора масс;

4. взаимодействие ионов с системой детектирования;

5. анализ полученных сигналов.

Рис. 1. Основные шаги эксперимента в масс-спектрометрии [4,11].

Отметим, что в настоящее время предпочтительным является использования термина «масс-спектрометрия». Прежде имел употребление термин «масс-спектроскопил», ведущий свое начало от опытов Дж. Томпсона, применявшего флюоресцентный экран для детектирования заряженных частиц [2].

Рассмотрим чуть более детально каждый из указанных шагов, остановимся на нескольких наиболее популярных типах масс-спектрометров и далее перейдем к рассмотрению квадрупольных ловушек и масс-спектрометрии ионно-циклотронного резонанса.

Способ загрузки анализируемой смеси в инструмент определяется выбранным для нее методом ионизации. Измерение масс в масс-спектрометрии основано на определении характера движения ионов в электрических и магнитных полях, поэтому для масс-спектрометрического анализа макромолекул, таких как протеины, анализируемое вещество должно быть переведено в газообразную фазу и ионизировано [4]. В настоящее время наиболее популярными в биологических исследованиях являются следующие два метода: ионизация с помощью электроспрея (electrospray ionization, ESI) [24] и так называемая «мягкая» ионизация лазерным импульсом при содействии матрицы (matrix-assisted laser desorption/ionization, MALDI) [25,26]. Первый из них предназначен для ионизации вещества, находящегося в жидкой форме, и поэтому может быть использован совместно с жидкостными методами разделения компонентов вещества, такими как хроматография и электрофорез. Второй — основан на сублимировании и ионизации образца из сухой кристаллической матрицы лазерными импульсами [1,4,11,27,28]. Оба метода характеризуются тем, что не разрушают межатомные связи белковых макромолекул, что принципиально для возможности использования их при ионизации и измерении масс целых, неповрежденных протеинов [15,27,28]. Указанные методы сыграли решающую роль в резком росте приложений масс-спектрометрии к проблемам биомедицины [1] и становлении протеомики, что было отмечено вручением участвовавшим в их разработке ученым — Дж. Фенну и К. Тана-ка — Нобелевской премии по химии за 2002 год [4,29].

Определение состава белка может включать измерение массы как целого протеина, так и масс аминокислотных цепочек, которые получаются в результате его фрагментации [5,11,15]. Диссоциация может быть осуществлена как на этапе ионизации, так и после нее. Для того, чтобы осуществить фрагментацию белка были разработаны различные техники. Перечислим основные из них: диссоциация, вызванная столкновением ионов с нейтральными частицами (collision-induced dissociation, CID); диссоциация, вызванная взаимодействием с поверхностью (surface-induced dissociation, SID); диссоциация, вызванная захватом низкоэнергетических электронов (electron capture dissociation, ECD); фотодиссоциация инфракрасным или ультрафиолетовым лазером [5,11,14,15,30,31].

После ионизации ионы направляются в масс-анализатор, где в том или ином виде происходит их разделение по массам, измерение которых является предметом исследования. На самом деле, измеряется отношение m/q массы т иона к его заряду д, но в масс-спектрометрии термин «масса» часто употребляется синонимично с m/q [2,32]. Разделение ионов по величине m/q может быть основано на различных принципах (табл. 1), но в настоящее время все масс-анализаторы используют в той или иной комбинации статические и переменные электрические и магнитные поля. Разница между различными

Таблица 1. Основные виды масс-анализаторов в масс-спектрометрии [2,32].

Тип масс-анализатора Принцип разделения

Электрический сектор Кинетическая энергия

Магнитный сектор Магнитный момент

Времяпролётный Скорость (время пролета)

Квадруполь m/q (стабильность траекторий)

FTICR m/q (резонансная частота)

Орбитрэп m/q (частота осцилляций) масс-анализаторами заключается в том, как именно используются эти поля для того, чтобы добиться разделения масс [32].

В инструментах типа «сектор» ионы разделяют по величине их отклонения электрическим или магнитным полем. Они являются самыми первыми из разработанных масс-анализаторов [3,32,33].

Принцип работы так называемых времяпролётных масс-спектрометров (time-of-flight, TOF) состоит в следующем. Ионы разгоняются в электрическом поле постоянного потенциала, при этом их кинетическая энергия будет зависеть лишь от их заряда. Далее ионы двигаются в бесполевом пространстве, и, имея различные скорости, достигают детектора за различное время. Таким образом, так как потенциал поля и длина пробега в бесполевом пространстве являются известными постоянными величинами, то масса определяется по времени движения в бесполевом пространстве [11].

В 2005 году на рынок был выведен масс-анализатор нового типа с электродами специальной формы — орбитрэп [32]. Орбитрэп наследует идею ловушки Кингдона, состоящей из цилиндрического электрода и электрического провода, проходящего по его оси, к которым прикладывается постоянный потенциал. Он состоит из внешнего бочкообразного электрода и коаксиального с ним внутренного, имеющего форму веретена. В отличие от других распространенных типов масс-спектрометров, в орбитрэпе используется только статическое электрическое поле: к центральному электроду приложен постоянный отрицательный потенциал, и между внешним и внутренним электродами образуется симметричное статическое электрическое поле. Ионы вводятся в орбитрэп перпендикулярно центральному электроду и начинают совершать вокруг него вращение по сложной траектории. Движения в плоскости полярных координат (р, <р) и вдоль оси прибора 2 являются независимыми. Частота колебаний иона вдоль оси инструмента обратно пропорциональна квадратному корню от величины m/q и, таким образом, не зависит от его положения и энергии, а значит может быть использована для определения массы [34]. Детектирование осуществляется по следующей схеме. В простейшем случае внешний электрод сегментируется на две части плоскостью, перпендикулярной оси Регистрируемый сигнал определяется переменной плотностью индуцированных на электроде поверхностных зарядов, вызванной аксиальными колебаниями ионов.

Принцип работы квадрупольных анализаторов основан на использовании устойчивости траекторий ионов в переменном электрическом поле с целью разделения их по величине m/q. Работа трехмерных и двумерных линейных устройств основана на одних и тех же принципах. Линейный квадруполь-ный масс-анализатор состоит из четырех параллельных стержней с круглыми или гиперболическими сечениями, расположенных в вершинах квадрата. К парам противоположных стержней прикладывается постоянный потенциал противоположных знаков и переменный потенциал в противофазе. Ионы запускаются внутрь масс-анализатора параллельно стержням. В переменном электрическом поле, которое создают стержни квадруполя, стабильными будут траектории лишь определенных групп ионов в зависимости от величины их m/q. Если к стержням прикладывать лишь переменный потенциал, то квадрупольный масс-анализатор превращается в транспортный квадруполь. Если к квадруполю добавить торцевые электроды и подать на них постоянный положительный потенциал, то его можно использовать для удержания ионов. Масс-спектрометр на основе квадрупольной ловушки берет свое начало от трехмерной квадрупольной ловушки Пауля [1-3,32].

В основу конструкции масс-спектрометра ионно-циклотронного резонанса с фурье-преобразованием сигнала положена ловушка Пеннинга. Ловушка Пеннинга — это устройство для удержания заряженных частиц с помощью постоянного однородного магнитного поля и постоянного пространственно неоднородного электрического [14,16].

Масс-спектрометрия FTICR возникла и стала развиваться после пионерских работ американских исследователей А. Маршалла и М. Комисарова [19, 35,36]. В масс-спектрометре типа FTICR ионы, вращающиеся в магнитном поле, подвергаются циклотронному возбуждению, и их масса находится по формуле для ларморовской частоты, которая определяется из фурье-спектра сигнала ионно-циклотронного резонанса — ICR-сигнала [14]. Высокая разрешающая способность и точность измерения масс в масс-спектрометрах

FTICR обусловлена тем, что масса находится посредством измерения частоты — параметра, который можно определить точнее, чем какие бы то ни было другие [37].

Фундаментальная значимость исследований в области разработки методов удержания заряженных частиц в ионных ловушках Пауля и Пеннинга отмечена вручением в 1989 году В. Паулю и работавшему параллельно с ним X. Г. Дельмету Нобелевской премии по физике [14,38].

Масс-спектр — это двумерное графическое представление интенсивности сигнала от различных масс [3]. Исходный детектируемый сигнал может иметь различный вид, но в конечном счете он должен быть преобразован в масс-спектр. Во времяпролетных масс-спектрометрах исходным сигналом является гистограмма регистрации различных ионов, достигнувших детектора в различные моменты времени. В орбитрэпах и масс-спектрометрах ионно-циклотронного резонанса исходный сигнал — это зависимость величины заряда, наведенного на детектирующих пластинах, от времени. В этом случае для получения масс-спектра сначала необходимо выполнить преобразование Фурье, чтобы получить фурье-спектр сигнала, а затем перейти от шкалы частот к шкале масс [37]. Такой спектр является дискретным, и возникает проблема определения массы по пикам, для чего разрабатываются специальные методы [39]. Высоту самого интенсивного пика обычно принимают за единицу и соответствующим образом нормируют весь спектр. Таким образом, пики на масс-спектре могут выражать относительное содержание ионов каждой массы [32].

В масс-спектрометрии массы принято выражать в атомных единицах массы (а.е.м.). За одну атомную единицу массы принимают ^ массы изотопа углерода 12С. Когда речь идет о биомолекулах вместо слов «атомная единица массы», как правило, используют термин «дальтбн» (Да). Массы больших молекул измеряют в кило- (1 кДа = 103 Да) и мегадальтонах (1 МДа = 106 Да). Итак, 1 а.е.м. = 1 Да = 1,660 5402 • 1СГ27 кг [3,14,32].

Заряд q в масс-спектрометрии обычно выражают в единицах элементарного: q = ze, где e = 1,60217733 • Ю-19 Кл — это заряд электрона. Для безразмерной величины т/z некоторые авторы используют наименование «том-сон» [1,3,32].

В зависимости от метода ионизации ион может быть, например, положительным радикалом (М+в), протонированным ([М + Н]+) или депротони-рованным ионом ([М — Н]~). Поэтому массу электрона или протона нужно учитывать при нахождении массы молекулы по значениям m/z из масс-спектра [2,3].

Точность измерения массы (mass accuracy) отражает отличие между измеренным и действительным, или теоретическим, значениями. Как правило, точность рассматривается в применении к ионам, имеющим единичный заряд: [М+Н]+. Точность может быть определена как абсолютная погрешность измеренной массы: если теоретическая масса иона [М + Н]+ составляет т, а в эксперименте получена величина т ± 5т, то точность равна 5т. Однако, говоря о точности, чаще подразумевают относительную погрешность, которая определяется как отношение ^ абсолютной погрешности 5т к значению т, которое принимается за истинное. Относительная погрешность является величиной безразмерной, и обычно выражается в миллионных долях (parts-per-million, ppm). Например, если теоретическая масса иона [М + Н]+ равна 1000 Да, а измеренная масса оказалась равной 1000,2 Да, то абсолютная погрешность равна 0,2, и точность измерения массы составила 0,2/1000 = = 200 • Ю-6, или 200 ppm. В сверхточных измерениях относительную погрешность выражают также в миллиардных долях (parts-per-billion, ppb).

Разрешение выражает способность масс-спектрометра проводить измерение над ионами с близкими массами [3]. Разные авторы определяют разрешение различными способами [32], но в масс-спектрометрии чаще пользуются определениями, предложенными А. Маршаллом [14]. Разрешение (resolution) — это ширина спектрального пика на половине его высоты: Aw5q% в частотной области и Дт50% на шкале масс. Разрешающая способность (resolving power) — это отношение измеренной величины к ширине ее спектрального пика: cj/До;50% для-частот и ш/Ат50% Для масс [14]. Среди прочего, высокое разрешение важно для возможности определения заряда иона по его изотопному кластеру. Например, изотопные пики иона [М + Н]+ с зарядом +1 отстоят друг от друга на 1,0; для иона [МЧ-2Н]+2 с зарядом +2 эта величина составляет 0,5; для [М -f ЗН]+3 с зарядом +3 — 1/3; и т.д. [1].

Следуя^А. Маршаллу, рассмотрим последовательно принципы, положенные в основу работы масс-спектрометра FTICR [14,16].

В постоянном однородном магнитном поле В = Bez ион массы тис зарядом q вращается в плоскости перпендикулярной магнитному полю с постоянной циклотронной частотой ис = —. (1) га

Необходимо отметить, что все ионы с данной величиной m/q вращаются с одной и той же частотой, которая не зависит от их скорости. Это означает, что ларморовская частота не связана с кинетической энергией иона, и, таким образом, кинетическая энергия не будет влиять на точность определения масс [14,16].

Рассмотрим простейшую идеализированную модель регистрации сигнала от вращающегося иона. Пусть вдоль магнитного поля перпендикулярно* оси у в точках с координатами у = ±d/2 расположены на расстоянии d друг от друга две бесконечно протяженные проводящие пластины, и ион совершает свое циклотронное движение между ними: Тогда заряд д, находящийся в точке у создает на этих электродах поверхностный заряд, и разность полных зарядов, индуцированных на пластинах, есть величина —2qy/d. Именно эта разность и детектируется в качестве наблюдаемого сигнала [14,16].

Однако, в случае большого числа частиц их фазы (положения на циклотронных окружностях) будут случайными, и в среднем наблюдаемый сигнал будет равен нулю. Кроме того, ларморовский радис движения с тепловой скоростью слишком мал для того, чтобы создать достаточно сильный для возможности его регистрации сигнал, даже если бы частицы двигались в одной фазе [14,16].

Поэтому в масс-спектрометрии FTICR детектированию предшествует стадия возбуждения. Возбуждение состоит в создании пространственно однородного электрического поля E(i) = Eocoswi перпендикулярного магнитному полю. Здесь поле Eq создается за счет приложения к упомянутым выше бесконечным параллельным пластинам потенциалов ±Vо, при этом Ео = 2Va/d. Если частота возбуждающего поля ш совпадает с циклотронной частотой шс ионов, то они начинают двигаться по спиралям, их ларморовский радиус линейно возрастает и для изначально покоившихся ионов за время Texcite достигает величины г = ЕвТехске/2В. В процессе возбуждения начальный размер ионного облака не изменяется. Необходимо отметить, что циклотронный радиус возбужденных ионов не зависит от величины их m/q. Таким образом, все ионы из заданного диапазона значений m/q могут быть возбуждены на один и тот же радиус полем, амплитуда которого не зависит от частоты. Кроме того, детектируемый сигнал пропорционален заряду ионов и их числу [14,16].

В экспериментах обычно требуется провести измерения над ионами, массы которых лежат в некотором диапазоне, и недостаточно осуществлять возбуждение на постоянной частоте. Для возбуждения таких смесей в простейшем случае используют сигнал с линейно меняющейся частотой, спектр которого заведомо покрывает циклотронные частоты анализируемых ионов. Недостаток этого подхода заключается в том, что на разные частоты приходится разная спектральная мощность сигнала, что приводит к тому, что ионы могут возбуждаться на разные радиусы. Этого недостатка лишен метод, основанный на генерировании сигнала возбуждения исходя из желаемой спектральной характеристики с помощью обратного преобразования Фурье (stored waveform inverse Fourier transform, SWIFT). Этот способ состоит в том, что экспериментатор в частотной области отмечает диапазон масс, которые должны быть подвергнуты возбуждению. Этот «спектр», который обычно имеет вид функции-ступеньки, либо кусочно-постоянной функции, подвергают обратному преобразованию Фурье и получают соответствующий сигнал, который и будет применяться для возбуждения [14].

В рассмотренной модели масс-спектрометра FTICR в радиальном направлении ионы удерживаются магнитным полем, но могут совершать неограниченное движение в аксиальном направлении. С практической точки зрения ного времени. Для этого масс-спектрометрия FTICR заимствует идею ловушки Пеннинга, создавая градиент электрического поля вдоль оси z. Это осуществляется путем введения торцевых электродом и приложения к ним небольшого положительного потенциала. Оптимальным для удержания является трехмерный аксиально-симметричный квадрупольный электростатический потенциал вида Ф(г, z) = Vtrap (7 + ^М^2 — г2))- Константы а и 7 определяются формой ловушки, a Krap — это потенциал, который прикладывается к торцевым электродам, расположенным на расстоянии а друг от друга. Использование потенциала такого вида имеет следующие преимущества. Во-первых, циклотронное движение иона является независимым от других движений совершаемых ионов (аксиальных колебаний вдоль магнитного поля и магнетронного вращения вокруг оси ловушки). Во-вторых, циклотронная частота не зависит от положения иона [14,16].

В поле идеального квадрупольного потенциала движение иона представляет суперпозицию вращений с частотами и ионы необходимо удерживать в пределах прибора на протяжении длитель

3)

4)

2) так что

Шс = + LO.

5)

Здесь это частота аксиальных колебаний. Частоту uj+ назвают модифицированной циклотронной частотой, частоту cj — магнетронной [14,16,40].

На практике, однако, идеальный квадрупольный потенциал получить не удается. Причина этого состоит в том, что пластины ловушки должны иметь конечный размер; кроме того, необходимы пластины для возбуждения и детектирования. Несмотря на то, что в центре ловушек с простыми геометриями можно с хорошей точностью получить поля, близкие к идеальным [16], искажения поля сказываются на наблюдаемой частоте [40].

Перечисленные модели никак не учитывают кулоновское взаимодействие ионов и поле зарядов, индуцированных на стенках ловушки. Влияние же кулоновских эффектов на наблюдаемые частоты и масс-спектр было неоднократно показано экспериментально [14,21-23].

Приведем два примера, в которых точность определения масс оказывается связанной с пространственной плотностью заряда в масс-спектрометре. Одна из проблем при исследованиях в протеомике состоит в том, что часто требуется детектировать белки, концентрация которых в анализируемой смеси очень низка. Это требует методов, обладающих высокой чувствительностью и способных при одновременном анализе большого числа ионов выделить в условиях высокой пространственнной плотности заряда ионы интересующего белка [4].

Негативное влияние кулоновских эффектов проявляется также при калибровке прибора. Существует два способа калибровки: внешняя и внутренняя. При внешней калибровке сначала осуществляется настройка прибора путем детектирования ионов с известной массой. Однако более точные результаты дает внутренняя калибровка. В этом случае калибровочные ионы помещаются в ловушку масс-спектрометра вместе с ионами анализируемого вещества. Максимум точности определения масс в FTICR масс-спектрометре достигается, когда в ловушке находится 103 -г-104 ионов. Но примерно такое же количество калибровочных ионов требуется для внутренней калибровки. Это вызывает необходимость введения в калибровочные соотношения членов, отвечающих за кулоновские эффекты [18,41,42].

Таким образом, ключевыми вопросами в повышении точности измерений с помощью FTICR масс-спектрометров является исследование влияние ку-лоновского взаимодействия на наблюдаемую частоту и интенсивность спектральных пиков.

Делались неоднократные попытки теоретического исследования указанных эффектов. Однако оно представляет немалые трудности, так как даже для единственного иона аналитическое решение представляется затруднительным по причине неоднородного поля ловушки, а для условий реального эксперимента уже требуется решать задачу многих тел. Например, Я. Наито и М. Иноуэ теоретически исследовали явление слияния спектральных пиков двух близких масс. В предложенной модели с целью упрощения рассмотрения не учитывались аксиальные колебания ионов и магнетронное движение. В предположении малости размеров ионных облаков по сравнению с их циклотронными радиусами ионные облака рассматривались как частицы, масса и заряд которых представляют собой сумму масс и зарядов составляющих их ионов [43].

В модели, предложенной М. Горшковым, А. Маршаллом и Е. Николаевым, ионные пакеты представлялись как бесконечно протяженные заряженные нити, учитывалось их взаимодействие друг с другом и зарядами-изображениями. В рамках этой модели были получены оценки для смещения частот в ловушках цилиндрической и кубической геометрий. Более того, были теоретически установлены и экспериментально подтверждены условия, при которых эффекты взаимного кулоновского влияния и взаимодействия с индуцированными зарядами компенсируют друг друга [44].

В работе [45] рассматривается важный вопрос сохранения стабильности возбужденного ионного облака на прожении сотен тысяч циклотронных периодов вращения. Авторы показывают, что его причина состоит во вращении облака вокруг его центра вследствие действия его собственного электрического поля. Это вращение не зависит от циклотронного и магнетронного движений и наиболее важно в случае облаков высокой плотности, либо состоящих из ионов большой массы.

Д. Митчелл и Р. Смит исследовали связь между значениями параметров эксперимента, при которых происходит слияние ионных облаков с двумя близкими массами. Теоретическую трактовку явления они дали, рассматривая два точечных заряда и бесконечные заряженные нити [46].

Еще одним способом исследования и анализа влияния на масс-спектр факторов, которые не учитываются в теории, является компьютерное моделирование. Использование компьютеров позволяет численно решить проблему отслеживания траекторий ионов с высокой точностью. Однако до недавнего времени подобные численные эксперименты выполнялись преимущественно для единичных ионов и не учитывали кулоновское взаимодействие.

Первая глава диссертации посвящена развитию моделей и алгоритмов для компьютерного моделирования масс-спектрометра типа FTICR с ионной ловушкой реальной геометрии. Основные проблемы, которые решаются в первой главе, состоят в следующем. Поле кубической ловушки отличается от идеального квадрупольного потенциала ловушки гиперболоидальной геометрии, поэтому возникает необходимость его приближенного вычисления. Необходимо также учесть взаимодействие ионов анализируемого вещества друг с другом и зарядами, индуцированными на стенках ловушки. Чтобы промоделировать время реального эксперимента, требуется отслеживать движение частиц на протяжении десятков тысяч циклотронных периодов и точно передавать циклотронное вращение, что предъявляет серьезные требования к выбору модели и численных методов.

Для моделирования масс-спектрометров был разработан ряд программ. В работе [47] приведен обзор первых работ по моделированию в масс-спектрометрии, здесь же мы остановимся на последних достижениях.

В настоящее время наиболее распространенной в лабораториях масс-спек-трометрического сообщества является программа SIMION, над которой работает Д. Дахл из Национальной лаборатории штата Айдахо (США) [47]. Первоначальная версия программы была разработана в 1973 году Д. МакГилве-ри. Код позволяет отслеживать траектории нескольких десятков ионов в задаваемой пользователем геометрии ловушки, исследовать влияние столкновений с частицами нейтрального газа на масс-спектр, рассматривать вопросы оптимизации электрического поля ячейки масс-спектрометра [48]. Поле ловушки в SIM ION рассчитывается на регулярной кубической сетке путем численного решения уравнения Лапласа с помощью итерационного метода. По найденным в узлах сетки значениям потенциала путем интерполяции определяется значение поля, действующего на ион в процессе его движения [47]. SIMION используется при проектировании устройств нового типа [49,50] и исследовании функционирования уже установленных в лабораториях приборов [51]. Несмотря на то, что в нем нет возможности учета высокой пространственной плотности заряда, моделирование траекторий заряженных частиц в сложных геометриях находит достаточно широкое применение. Например, в работе [49] с помощью указанного кода моделируется накопительная ловушка с новой геометрией электродов. Для каждого набора параметров авторы отслеживали в радиочастотном поле динамику 1000 ионов белка цитохромс, имеющих заряд от +1 до +15. Несмотря на то, что результаты моделирования оказались довольно близки к результатам реального эксперимента, отмечается, что пренебрежение в моделировании кулоновскими силами является вероятной причиной полученного рассогласования чувствительности. В частности, отмечается, что, во-первых, эффективность воздействия внешнего поля снижается за счет его экранирования кулоновским полем, и, во-вторых, кулоновские силы приводят к увеличению радиуса ионного облака, и, следовательно, меньшее количество ионов может проходит через выходные линзы накопительной ловушки в ловушку масс-спектрометра FTICR. Авторы целого ряда работ отмечают, что для согласования экспериментальных данных и результатов моделирования в SIMION, кроме доступной в пакете возможности моделирования траекторий единичных ионов, необходимо также иметь возможность исследовать эффекты, связанные с кулоновским взаимодействием [49,51,52].

Среди лабораторных разработок выделяется программа ITSIM [53]. Ее важным преимуществом является возможность моделирования траекторий заряженных частиц в ионных ловушках с произвольной конфигурацией электродов. В ITSIM моделирование разбито на два шага: сначала с помощью внешней программы определяется поле, потом методом Рунге-Кутты интегрируются уравнения движения ионов в этом поле. Кроме того, поле может рассчитываться по явным аналитическим формулам. В коде реализована возможность моделирования столкновений с нейтральными частицами и нахождение масс-спектра [48,53]. Густота сетки определяется объемом доступной оперативной памяти настольного компьютера, на котором выполняются вычисления [54]. Несмотря на то, что авторы отмечают необходимость рассмотрения в моделировании влияния кулоновского взаимодействия, которое может привести к нежелательным эффектам, таким как снижение разрешающей способности, в вычислительных экспериментах кулоновские силы не учитываются, а в сопутствующих реальных экспериментах в ловушку подается ограниченное число ионов [53,55]. Так как полностью избавиться в приборе от взаимодействия зарядов невозможно, то предполагается, что одна из причин расхождения результатов измерений и численного моделирования в ITSIM состоит именно в пренебрежении кулоновскими силами [54].

Программа ITSIM в основном применяется группой Р. Кукса. С помощью этого пакета за последние годы ими было проведено моделирование широкого класса ионных ловушек и явлений в них [53-57]. В работе [57] пакет ITSIM применяют для проникновения в суть процессов, происходящих в новом методе проведения диссоциации при столкновении ионов с нейтральными частицами в масс-спектрометре типа квадрупольной ионной ловушки. В результате моделирования с использовованием 20 ионов с тепловыми скоростями и моделью столкновений твердых сфер было найдено время достижения порога достаточной для фрагментации ионов энергиии и получено хорошее соответствие с данными реального эксперимента. ITSIM позволяет моделировать полный цикл эксперимента, начиная с движения частиц от источника ионов через анализатор масс и до детектора [56].

Пакет ITSIM также использовался для оптимизации геометрии цилиндрической ионной ловушки [55]. Оптимизация ловушки состоит в подборе такой формы электродов, которая позволила бы компенсировать компоненты поля высокого порядка, чтобы приблизиться к идеальному квадрупольному потенциалу. Критерием качества ловушки являлись масс-спектры. Результаты, полученные в реальном эксперименте, оказались хорошо согласованными с результатами моделирования. Также программа была использована при исследовании влияния столкновительного охлаждения на разрешение масс в прямолинейной ионной ловушке [53].

Недавно был предложен новый режим работы ловушки типа орбитрэп, и программа ITSIM была использована для его моделирования [54]. В предложенном методе ионы подвергаются аксиальному биполярному возбуждению. Метод представляется перспективным для проведения в орбитрэпе тандем-ной масс-спектрометрии. Моделирование и реальные эксперименты показали, что аксиальное радиочастотное поле может быть использовано как для выброса ионов из ловушки, так и для уменьшения амплитуды их колебаний и помещения в центр ловушки.

Необходимо также упомянуть программу ISIS, по функциональности схожую с SIMION и ITSIM. В ISIS интегрируется уравнение движения единственной заряженной частицы в одной из нескольких предопределенных геометрий ионной ловушки. Отмечается, что ISIS позволяет получить детальную информацию об эффектах, связанных со столкновениями ионов с молекулами нейтрального газа [48].

Указанные программы занимают четко определенную нишу. Они ориентированы в первую очередь на исследование траекторий одиночных ионов в различных конфигурациях внешнего электрического поля. Эти коды имеют длительную историю, оказавшую влияние на их архитектуру, и сложившееся сообщество пользователей, во многом удовлетворяя их потребности.

Можно назвать и работы, цель которых состояла в том, чтобы исследовать функционирование масс-спектрометра с учетом кулоновских сил.

Н. Милючихин, К. Миура и М. Иноуэ разработали код моделирования FTICR масс-спектрометра для системы Fujitsu АР1000, состоящей из 1024 процессоров SPARC (25 МГц) с 16 МБ оперативной памяти на процессор. В численных экспериментах они использовали до 1024 ионов, взаимодействие между которыми рассчитывалось по методу частица-частица. Электрическое поле ловушки вычислялось на сетке и на каждом шаге выполнялась интерполяция на частицы. Для интегрирования уравнений движения применялась схема Рунге-Кутты-Гилла четвертого порядка точности. Процедура распараллеливания состояла в том, что на каждый процессор помещалось некоторое число частиц и после каждого шага интегрирования процессоры обменивались информацией об их положениях. Авторы отмечают, что из соображений простоты для вычисления ICR-сигнала использовалась упрощенная формула, предполагающая детектирующие пластины бесконечными, и не было учтено влияние зарядов, индуцированных на стенках ловушки [58].

Принципиально иной подход применили Д. Митчелл и Р. Смит. Они предложили использовать для моделирования масс-спектрометра метод частиц в ячейке (particle-in-cell, PIC), широко распространенный в физике плазмы, начиная с 50-60-х годов [59-61]. Метод частиц в ячейке позволяет учесть как взаимодействие ионов друг с другом, так и с зарядами, индуцированными на стенках ловушки. Ими был разработан двумерный код, позволивший провести исследование кулоновских эффектов в ловушках с квадратным и цилиндрическим сечениями. Одна версия кода (rzPIC) была предназначена для моделирования осесимметричных ионных облаков, которые удерживаются в цилиндрической ловушке с постоянным магнитным полем, направленным по оси В другой версии их кода (хуPIC) игнорируется переменная z, то есть частицы в нем по сути являются бесконечно длинными заряженными нитями, параллельными оси В отличие от предыдущих работ, в которых наведенный заряд рассчитывался исходя из принципа взаимности, в данной работе было предложено исходить из знания величины электрического поля на электродах [62].

Позже Д. Митчелл, используя ту же модель, выполнил первое реалистичное моделирование масс-спектрометра* с помощью трехмерного кода PIC3D. Его численные эксперименты проводились на рабочей станции на базе процессора Dec/Alpha (500 МГц), расчеты включали до 350 000 частиц, выполнялось 100 000 итераций. Время моделирования составляло от одного до четырех дней [63].

В первой главе диссертации развивается подход, использование которого предложили Д. Митчелл и Р. Смит в работах [62] и [63]. Для расчета поля ловушки реальной геометрии, кулоновского поля ионов и зарядов, индуцированных на стенках ловушки, в области вводится регулярная сетка, на которой. с помощью метода, основанного на серии независимых двумерных быстрых преобразований Фурье, решаются уравнения поля. При интегрировании уравнений движения разделяются силы со стороны электрического и магнитного поля и используется разностная схема с коррекцией частоты, что позволяет точно воспроизводить циклотронное вращение.

Во второй главе диссертации предлагается комплекс программ для моделирования эксперимента по измерению масс, проводимого с помощью масс-спектрометра. В его основу положен разработанный на основе модели, предложенной' в первой главе данной работы, параллельный код частиц в ячейке paradise.

С момента своего возникновения метод частиц в ячейке активно эволюционирует и в настоящее время [64]. С развитием современных параллельных высокопроизводительных компьютеров появилась возможность вывода расчетов по методу частиц в ячейке на совершенно новый уровень и использования алгоритмов, ранее не применявшихся ввиду их вычислительной сложности.

Отметим недавнюю работу [65], авторы которой разработали^ код частиц в ячейке для нерегулярных трехмерных тетраэдральных сеток Делоне-Вороного. Ее принципиальной особенностью является последовательное использование для всех этапов алгоритма частиц в. ячейке концепции двойственности триангуляции Делоне-Вороного.

Перспективным представляется развитие методов частиц, в которых поля находятся с помощью метода конечных элементов. При реализации таких программ на высокопроизводительных системах возникает проблема распараллеливания процедур решения уравнения поля и балансировки нагрузки между процессорами [66].

В последние годы особый интерес представляют вопросы программной реализации метода частиц в ячейке. В< работе [67] авторы рассматривают проблему локальности обращения к данным в коде частиц ячейки с точки зрения уменьшения числа неудачных обращений к кэш-памяти. На примере одномерного кода они показывают, как можно эффективно организовать хранение данных, так чтобы частицы, расположенные в соседних ячейках компьютерной памяти, находились в одной и той же ячейке пространственной сетки, на которой проводятся вычисления.

Авторы статьи [68] провели важное с практической точки зрения сравнение производительности кодов частиц в ячейке, написанных на различных языках программирования и использующих различную форму представления данных. Ими были рассмотрены так называемые мелкозернистое (finegrained) и-крупнозернистое (coarse-grained) представления данных. Первое из них состоит в том, что относящиеся к частице параметры (масса, заряд) и переменные (скорость, координата) объединяются в структуры данных и хранятся в программе в виде массива стрктур. Во втором для каждого параметра или переменной частицы выделяется отдельный массив. Авторами показано, что по-прежнему в большинстве случаев наиболее высокую производительность демонстрируют коды, написанные на языке Фортран, а предпочтительным представлением данных является крупнозернистое.

Одним из замечательных примеров кодов частиц в ячейке общего назначения является параллельная библиотека PPM (parallel particle-mesh). Она представляет собой платформу для программной реализации численных моделей, основанных на методе частиц. Библиотека написана на языке Фортран 90 и распараллелена с использованием механизма передачи сообщений MPI [69,70]. С ее помощью на системе Blue Gene/L, состоящей из 16 384 процессоров, были выполнены беспрецедентные расчеты динамики турбулентных следов за самолетами на сетке 768 х 1024 х 2048 для 1,6 миллиарда вихревых частиц [71].

Остановимся на интересном примере моделирования масс-спектрометра, в котором для расчета сил, действующих на ионы со стороны внешнего поля, используется специализированная компьютерная система на основе вычислительных узлов MD3-PCIX. На каждой вычислительной карте MD3-PCIX находятся два чипа MDGRAPE-3, разработанных компанией IBM [72] и Институтом физических и химических исследований (RIKEN, Токио) [73]. Чипы MDGRAPE-3 предназначены для ускорения решения задачи N тел. В них на аппаратном уровне реализован расчет сил вида А(х) — g(x-г ) для произвольных весовых коэффициентов kj и любой функции G(г) вектора г. Вычислительные узлы MD3-PCIX представляют из себя компьютерные карты, предназначенные для подключения к слотам расширения формата PCI-X типичной рабочей станции на базе операционной системы Linux. Пиковая производительность вычислительного узла MD3-PCIX составляет 330 гигафлопс. Все остальные операции производит основная вычислительная машина, на которой установлена карта MD3-PCIX. Эта компьютерная система была применена для моделирования траекторий движения ионов во времяпролетном масс-спектрометре MULTUM II с использованием метода поверхностного заряда [74]. Авторы отмечают, что на основе предложенного подхода можно было бы также вычислять и кулоновское взаимодействие между ионами [75,76].

В рамках диссертационной работы создан комплекс программ для моделирования масс-спектрометров, позволяющий осуществлять обмен данными и сравнение результатов вычислительного и реального экспериментов. Предложены алгоритмы распараллеливания, учитывающие особенности задачи и архитектуры вычислительных систем. На основе разработанных алгоритмов создан параллельный код частиц в ячеек PARADISE. Выполнен анализ масштабируемости кода PARADISE и его отдельных подпрограмм на вычислительных системах Regatta и Blue Gene/P.

В третьей главе диссертации расматриваются некоторые приложения разработанного комплекса программ к задачам масс-спектрометрии. Основной акцент делается на анализе влияния сил кулоновской природы на эволюцию ионных облаков и масс-спектр.

Одни из первых исследований в области моделирования динамики неравновесной заряженной плазмы в ловушке Пеннинга с помощью метода частиц в ячейке были проведены в работе [77]. Авторами была продемонстрирована возможность моделирования равновесного состояния электронной плазмы на протяжении десятков циклотронных периодов. При отслеживании эволюции изначально неравновесной конфигурации в структуре электронного облака было выявлено так называемое осциллирующее ядро, поле которого компенсирует аксиальное удерживающее поле, и гало, состоящее из частиц, обладающих большей энергией. При добавлении тормозящей силы внешние частицы замедляются, а амплитуда колебаний ядра уменьшается; с увеличением времени ядро приходит в равновесное состояние в поле внешнего удерживающего потенциала.

Как уже было сказано выше, Д. Митчелл и Р. Смит разработали двумерный код частиц в ячейке для моделирования удержания заряженной плазмы в ионных ловушках [62]. Основная часть их работы состоит в исследовании эволюции невозбужденных ионных облаков, а заключительная имеет непосредственное отношение к задачам масс-спектрометрии ионно-циклотронного резонанса. С помощью представленного ими кода было выполнено исследование зависимости максимального количества ионов, которые могут находиться в ловушке Пеннинга, от величины удерживающего потенциала и было получено качественное согласие с теоретическими оценками. Продемонстрировано, что при достижении бриллюэновского предела плотности ионное облако расширяется в радиальном направлении. Облако, находившееся в равновесном состоянии, приобретало сигарообразную форму. Для комбинированной ионной ловушки (ловушка Пауля с постоянным магнитным полем) исследовалось влияние кулоновских взаимодействий на фоне высокого давления со стороны нейтрального газа. Далее исследовалось воздействие нейтрального газа на изначально холодное облако с равномерным распределением ионов в ловушке Пеннинга, по результатам чего был сделан вывод о том, что для того, чтобы сгенерировать облако, находящееся в состоянии термодинамического равновесия, достаточно начать с некоторой неравновесной конфигурации и в течении некоторого времени осуществлять столкновения с нейтральными частицами. Также исследовалось движение и внутренее вращение ионного облака, смещенного относительно центра в ловушке Пеннинга с заземленными торцевыми электродами, связанное с кулоновским полем самого облака и влиянием зарядов, индуцированных на стенках ловушки. Были выполнены расчеты, моделирующие слияние двух ионных облаков, смещенных относительно центра. В этих расчетах были подтверждены теоретические и экспериментальные оценки минимального расстояния между ионными облаками, при котором возможно их слияние. Кроме того для динамики полого пучка была продемонстрирована нестабильность Кельвипа-Гельмгольца. Наконец, в заключительной части данной работы ионное облако было подвергнуто цик-лотроному возбуждению.

Следующая работа Д. Митчелла [63] главным образом ставила целью продемонстрировать возможности его нового трехмерного кода на примере исследования динамики двух достаточно плотных ионных облаков с ионами близкой массы. Считается, что это было первое реалистичное моделирование масс-спектрометрии ионно-циклотронного резонанса, включавшее очень большое число частиц. Расчеты Д. Митчелла проводились в четыре этапа. На первом осуществлялось накопление ионов. Оно состояло в том, что на протяжении некоторого числа шагов ионы последовательно вводились в ловушку, получая случайные позиции внутри цилиндра, ось которого совпадала с осью z ловушки. На следующем этапе ионы подвергались столкновениям с нейтральными частицами, что привело к формированию равновесной в термодинамическом смысле конфигурации. Далее ионы подвергались циклотронному возбуждению и последующему длительному периоду детектирования. Д. Митчелл провел серию вычислительных экспериментов, но детально описывает три из них, в которых общее число ионов составляло 50 ООО, 150 ООО и 350 ООО частиц. При самой низкой плотности ионные облака постепенно размываются по объему ловушки, что приводит к спектральным пикам сравнительно небольшой интенсивности. При средней плотности облака вращаются в виде концентрированных сгустков, и на масс-спектре имеется два отчетливых пика. При самой высокой плотности два облака сливаются в одно, и имеет место лишь один спектральный пик. Автор находит, что результаты его вычислительного эксперимента находятся в хорошем соответствии с теоретическим оценками.

Группа под руководством профессора Е. Н. Николаева (Институт энергетических проблем химической физики РАН, Москва), взяв за основу представленный во второй главе диссертации код paradise, за последние годы выполнила моделирование широкого круга явлений в области масс-спектро-метрии. Было продолжено начатое в работе Д. Митчелла [63] численное исследование проблемы слияния спектральных пиков: изучалась зависимость от величины магнитного поля минимального числа ионов в ловушке, при котором происходит коалесценция. Было установлено, что характер этой зависимости связан с радиусом возбуждения: при небольшом радиусе требуется меньше ионов, и зависимость линейная; при большом радиусе эффект проявляется при большем числе ионов, и зависимость близка к квадратичной [78]. Для моделирования ионных ловушек произвольной геометрии в код paradise была добавлена поддержка метода матрицы емкости [59,79,80]. С его помощью исследовалось влияние плотности заряда на масс-спектр в ионной ловушке типа орбитрэп [78, 81-84]. Трудность этого метода состоит в том, что уже при небольшом числе внесенных в область электродов доминирущей операцией в вычислениях становится умножение матрицы емкостей на вектор потенциалов. Кроме того, отмечается, что в указанном методе не удается определить поле ловушки сложной формы с необходимой точностью даже при достаточно большом числе внесенных электродов. Поэтому был предложен следующий метод. Поле ловушки предварительно вычислялось с помощью метода поверхностного заряда, который позволяет лучше аппроксимировать геометрию области [74], а для вычисления зарядов на электродах использовался метод матрицы емкости, и на каждой итерации по методу частица-частица рассчитывались действующие на частицы кулоновские силы со стороны других ионов и зарядов, индуцированных на стенках ловушки. Вычислительная сложность метода квадратична по числу ионов и электродов [84,85].

В третьей главе диссертации проведено моделирование ряда явлений в ловушках масс-спектрометров. Исследована роль числа частиц и разности масс между ними на динамику ионных облаков и смещение спектральных пиков. Изучено влияние величины напряженности магнитного поля на характер эволюции ионного облака. Выполнено прямое сравнение вычислительного и реального экспериментов и получено хорошее соответствие между ними. Промоделировано поведение ионов в ловушках с переменным квадрупольным потенциалом с учетом влияния нейтрального газа.

Структура работы следующая. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения и списка литературы.

Основные результаты диссертации состоят в следующем.

1. Предложены математические модели и численные алгоритмы для исследования поведения ионов в масс-спектрометрах, учитывающие силу со стороны кулоновского поля и влияние реальной геометрии ионных ловушек.

2. Создан комплекс параллельных программ для моделирования масс-спектрометров, позволяющий осуществлять сравнение результатов вычислительного и реального экспериментов. Показана масштабируемость кода и его отдельных процедур по числу частиц и точек сетки.

3. Проведено исследование влияния числа частиц, величины магнитного поля, состава ионных облаков на их динамику и спектры. Получено хорошее соответствие результатов компьютерного моделирования с данными эксперимента.

4. Выполнено моделирование пространственного разделения ионов по массам в реальной геометрии накопительной и транспортной линейных квадрупольных ловушек с учетом влияния нейтрального газа.

Заключение

В диссертационной работе представлены алгоритмы и программы для моделирования поведения ионов в ловушках масс-спектрометров и их приложения к исследованию динамики ионных облаков.

В основу численной модели положен метод частиц в ячейке для расчета кулоновских полей. Для решения уравнений поля на регулярной прямоугольной сетке в случае ионной ловушки с ортогональной геометрией был разработан параллельный алгоритм, основанный на комбинации серии двумерных быстрых преобразований Фурье, выполняемых по узлам сетки в сечениях, перпендикулярных магнитному полю, и метода прогонки по значениям коэффициентов в узлах вдоль магнитного поля. При интегрировании уравнений движения была использована центрированная по времени схема с коррекцией частоты, что позволило точно воспроизводить эффект ионно-циклотронного резонанса.

Метод был реализован программно на языке Фортран 90 и распараллелен с учетом специфики задачи для запуска на современных вычислительных системах. Масштабируемость метода и его отдельных процедур исследована на системах IBM eServer pSeries 690 Regatta и IBM Blue Gene/P. Расчеты также проводились на суперкомпьютере SGI Altix 3700 Aster, отдельных вычислительных стойках системы IBM System Cluster 1600 Solo и современных рабочих станциях на базе многоядерных процессоров. На основе разработанного параллельного кода PARADISE создана система моделирования экспериментов по измерению масс, проводимых с помощью масс-спектрометра.

Впервые были проведены расчеты динамики ионов в ловушках масс-спектрометров на многопроцессорных системах с общей памятью, что позволило выполнить моделирование, невозможное с использованием кодов предыдущих поколений. Для случая ионов одной массы обнаружен эффект сдвига суммы магнетронной и модифицированной циклотронной частот с увеличением числа ионов. Впервые исследована зависимость момента времени разрыва коалесценции между ионными облаками с частицами двух близких масс от числа ионов и разности в массах между ними. Показана роль увеличения силы магнитного поля в уменьшении эффекта расфазировки ионного облака. Проведено прямое сравнение результатов моделирования с реальным экспериментом на примере измерения массы белка цитохром с. Выполнено моделирование пространственного разделения ионов по массам в реальной геометрии накопительной линейной квадрупольной ловушки с учетом влияния нейтрального газа. Исследована динамика ионов в процессе их движения в транспортном квадруполе в зависимости от схемы подачи напряжения к электродам накопительной квадрупольной ловушки.

1. Kinter М., Sherman N.E. Protein Sequencing and 1.entification Using Tandem Mass Spectrometry. — John Wiley & Sons, 2006. -r-doi:10.1002/0471721980.

2. Gross J.H. Mass spectrometry: A text book. — Springer, 2006.

3. Dass C. Fundamentals of Contemporary Mass Spectrometry. — Wiley-Interscience, 2007.

4. Aebersold R., Mann M. Mass spectrometry-based proteomics // Nature. — 2003. Vol. 422. - Pp. 198-207. - doi:10.1038/nature01511.

5. Bogdanov В., Smith R.D. Proteomics by FTICR mass spectrometry: top down and bottom up // Mass Spectrom. Rev. — 24. — Vol. 2005. — Pp. 168-200. doi:10.1002/mas.20015.

6. Tyers M., Mann M. From genomics to proteomics // Nature. — 2003. — Vol. 422. Pp. 193-197. - doi:10.1038/nature01510.

7. Gygi S.P., Aebersold R. Mass spectrometry and proteomics // Current Opinion in Chemical Biology. 2000. — Vol. 4. - Pp. 489-494.

8. Pevtsov S., Fedulova I., Mirzaei H., Buck C., Zhang X. Performance evaluation of existing de novo sequencing algorithms // J. Proteome Res. — 2006. Vol. 5, no. 11. - Pp. 3018-3028. - doi:10.1021/pr060222h.

9. Dutt M.J., Lee K.H. Proteomic analysis // Current Opinion in Biotechnology. 2000. - Vol. 11, no. 2. - Pp. 176-179. - doi:10.1016/S0958-1669(00)00078-1.

10. Boguski M.S., Mcintosh M.W. Biomedical informatics for proteomics // Nature. 2003. - Vol. 422. - Pp. 233-237. - doi:10.1038/nature01515.

11. Finehout E.J., K.H.Lee. An introduction to mass spectrometry applications in biological research // Biochemistry and Molecular Biology Education. — 2004. Vol. 32, no. 2. - Pp. 93-100. — doi:10.1002/bmb. 2004.494032020331.

12. Hanash S. Disease proteomics // Nature. — 2003. — Vol. 422. — Pp. 226232. doi:10.1038/nature01514.

13. Fedulova I., Ouyang Z., Buck C., Zhang X. PepTiger: Search engine for error-tolerant protein identification from de novo sequences // The Open Spectroscopy Journal. — 2007. — Vol. 1, no. 1. — Pp. 1-8. — doi:10.2174/1874383800701010001.

14. Marshall A.G., Hendrickson C.L., Jackson G.S. Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry: a primer // Mass Spectrom. Rev. — 1998. Vol. 17. - Pp. 1-35.

15. Standing K. G. Peptide and protein de novo sequencing by mass spectrometry // Current Opinion in Structural Biology. — 2003. — Vol. 13. — Pp. 595-601. doi:10.1016/j.sbi.2003.09.005.

16. Marshall A.G., Hendrickson C.L. Fourier transform ion cyclotron resonance detection: principles and experimental configurations // Int. J. Mass Spectrom. 2002. - Vol. 215. - Pp. 59-75. - doi:10.1016/S1387-3806(01)00588-7.

17. Marshall A.G., Verdun F.R. Fourier Transforms in NMR, Optical, and Mass Spectrometry: A User's Handbook. — Amsterdam: Elsevier, 1990.

18. Zhang L.-K., Rempel D., Pramanik B.N., Gross M.L. Accurate mass measurements by Fourier transform mass spectrometry // Mass Spectrom. Rev.- 2005. Vol. 24. - Pp. 286-309.

19. Marshall A.G. Milestones in Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry technique development // Int. J. Mass Spectrom. — 2000. — Vol. 200. Pp. 331-356. - doi:10.1016/S1387-3806(00)00324-9.

20. Cottingham K. FTMS: Overcoming challenges // Anal. Chem. — 2006. — Vol. 78, no. 3. Pp. 655-657.

21. Vilkov A.N. et al. Atmospheric pressure ionization permanent magnet Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry //J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2007. - Vol. 18. - Pp. 1552-1558.

22. Kaiser N.K., Bruce J.E. Observation of increased ion cyclotron resonance signal duration through electric field perturbations // Anal. Chem. — 2005.- Vol. 77, no. 18. Pp. 5973-5981. - doi:10.1021/ac050606b.

23. Fenn J.В., Mann M., Meng C.K., Wong S.F., Whitehouse C.M. Electro-spray ionization for mass spectrometry of large biomolecules // Science. — 1989. Vol. 246, no. 4926. - Pp. 64-71. - doi:10.1126/science.2675315.

24. M. Karas F. Hillenkamp. Laser desorption ionization of proteins with molecular masses exceeding 10 000 daltons // Anal. Chem. — 1988. — Vol. 60, no. 20. Pp. 2299-2301. - doi:10.1021/ac00171a028.

25. Hillenkamp F., Karas M., Beavis R.C., Chait B.T. Matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry of biopolymers // Anal. Chem. — 1991. Vol. 63, no. 24. - Pp. 1193-1203. - doi:10.1021/ac00024a002.

26. Bakhtiar R., Tse F.L.S. Biological mass spectrometry: a primer // Mutagenesis. 2000. - Vol. 15, no. 5. - Pp. 415-430. — doi:10.1093/mutage/15.5.415.

27. Trauger S.A., Webb W., Siuzdak G. Peptide and protein analysis with mass spectrometry // Spectroscopy. — 2002. — Vol. 16, no. 1. — Pp. 15-28.

28. A. Cho, D. Normile. Nobel prize in chemistry, mastering macromole-cules // Science. 2002. - Vol. 298, no. 5593. - Pp. 527-528. -doi:10.1126/science.298.5593.527b.

29. Laskin J., Futrell J.H. Activation of large Ions in FT-ICR mass spectrometry // Mass Spectrom. Rev. 2005. - Vol. 24, no. 2. - Pp. 135-167. — doi:10.1002/mas.20012.

30. Downard K. Mass Spectrometry: A Foundation Course. — Royal Society of Chemistry, 2004.

31. Makarov A. Electrostatic axially harmonic orbital trapping: A high-performance technique of mass analysis // Anal. Chem. — 2000. — Vol. 72, no. 6. Pp. 1156-1162. - doi:10.1021/ac991131p.

32. Comisarov M.B., Marshall A.G. Fourier transform ion cyclotron resonance spectroscopy // Chem. Phys. Lett. 1974. — Vol. 25, no. 2. - Pp. 282-283. - doi:10.1016/0009-2614(74)89137-2.

33. Comisarov M.B., Marshall A.G. Frequency-sweep Fourier transform ion cyclotron resonance spectroscopy // Chem. Phys. Lett. — 1974. — Vol. 26, no. 4. Pp. 489-490. - doi:10.1016/0009-2614(74)80397-0.

34. Savitski M.M. et al. Shifted-basis technique improves accuracy of peak position determination in fourier transform mass spectrometry // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2004. - Vol. 15, no. 4. - Pp. 457-461. -doi:10.1016/j.jasms.2003.12.003.

35. F.G. Major, V.N. Gheorghe, G. Werth. Charged Particle Traps: Physics and Techniques of Charged Particle Field Confinement. — Springer, 2005.- Vol. 37 of Springer Series on Atomic, Optical, and Plasma Physics.

36. Busch K. Space charge in mass spectrometry // Spectroscopy. — June 2004.- Vol. 19. Pp. 35-38.

37. Aizikov K., Mathur R., O'Connor P.B. The spontaneous loss of coherence catastrophe in Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2009. - Vol. 20, no. 2. - Pp. 247-256.- doi:10.1016/j.jasms.2008.09.028.

38. Naito Y., Inoue M. Peak confluence phenomenon in Fourier transform ioncyclotron resonance mass spectrometry //J. Mass Spectrom. Soc. Jpn. — 1994. Vol. 42, no. 1. - Pp. 1-8.

39. Peurrung A.J., Kouzes R.T. Long-term coherence of the cyclotron mode in a trapped ion cloud // Phys. Rev. E. — 1994. — Vol. 49, no. 5. — Pp. 4362-4368. doi:10.1103/PhysRevE.49.4362.

40. Dahl D.A. SIMION for the personal computer in reflection // Int. J. Mass Spectrom. 2000. - Vol. 200. - Pp. 3-25.

41. Forbes M. W., Sharifi M., Croley Т., Lausevic Z., March R.E. Simulation of ion trajectories in a quadrupole ion trap: a comparison of three simulation programs // J. Mass Spectrom. — 1999. — Vol. 34. — Pp. 1219-1239.

42. Misharin A.S., Zubarev R.A. Coaxial multi-electrode cell ('O-trap') for high-sensitivity detection at a multiple frequency in Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry: main design and modeling results //

43. Rapid Commun. Mass Spectrom. — 2006. — Vol. 20. — Pp. 3223-3228. — doi:10.1002/rcm.2724.

44. Ни Q. et al. The Orbitrap: a new mass spectrometer //J. Mass Spectrom.- 2005. Vol. 40, no. 4. - Pp. 430-443.- doi:10.1002/jms.856.

45. Luebkemann F., Wanczek K.P. Miniature icr cells // Int. J. Mass Spectrom.- 2009. Vol. 281. - Pp. 150-156. - doi:10.1016/j.ijms.2009.01.017.

46. Wu G. et al Ion trajectory simulation for electrode configurations with arbitrary geometries //J. Am. Soc. Mass Spectrom. — 2006. — Vol. 17. — Pp. 1216-1228. doi:10.1016/j.jasms.2006.05.004.

47. Wu G. et al Ion trajectory simulations of axial ac dipolar excitation in the Orbitrap // Int. J. Mass Spectrom. 2006. - Vol. 254. - Pp. 53-62. — doi:10.1016/j.ijms.2006.05.007.

48. Wu G., Cooks R.G., Ouyang Z. Geometry optimization for the cylindrical ion trap: field calculations, simulations and experiments // Int. J. Mass Spectrom. — 2005. — Vol. 241. — Pp. 119-132. — doi:10.1016/j.ijms.2004.12.004.

49. Bui H.A., Cooks R.G. Windows version of the ion trap simulation program ITSIM: a powerful heuristic and predictive tool in ion trap mass spectrometry //J. Mass Spectrom. 1998. - Vol. 33. - Pp. 297-304.

50. Miluchihin N. V., Miura K., Inoue M. Application of a parallel computer to simulation of an ion trajectories in an ion cyclotron resonance spectrometer // Rapid Coramun. Mass Spectrom. — 1993. — Vol. 7. Pp. 966-970.- doi:10.1002/rcm. 1290071103.

51. Хокни P., Иствуд Дою. Численное моделирование методом частиц. — М.: Мир, 1987. С. 640.

52. Бэдсел Ч., Ленгдон А. Физика плазмы и численное моделирование. — М.: Мир, 1989. С. 452.

53. Dawson J.M. Particle simulation of plasmas // Rev. Mod. Phys. —■ 1983.- Vol. 55, no. 2. Pp. 403-447. - doi:10.1103/RevModPhys.55.403.

54. Mitchell D.W., Smith R.D. Two dimensional many particle simulation of trapped ions // Int. J. Mass Spectrom. Ion Processes. — 1997. — Vol. 165/166. Pp. 271-297. - doi: 10.1016/S0168-1176(97)00170-5.

55. Mitchell D. W. Realistic simulation of the ion cyclotron resonance mass spectrometer using a distributed three-dimensional particle-in-cell code // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 1999. - Vol. 10. - Pp. 136-152. -doi:10.1016/S1044-0305(98)00130-5.

56. Birdsall C.K. Particle-in-cell charged-particle simulations, plus Monte Carlo collisions with neutral atoms, PIC-MCC // IEEE Transactions on Plasma Science. 1991. - Vol. 19, no. 2. - Pp. 65-85. - doi:10.1109/27.106800.

57. Gatsonis N.A., Spirkin A. A three-dimensional electrostatic particle-in-cell methodology on unstructured delaunay-voronoi grids //J. Comput. Phys.- 2009. Vol. 228. - Pp. 3742-3761. - doi:10.1016/j.jcp.2009.02.003.

58. Wu J.-S., Hsu K.-H., Li F.-L., Hung C.-T., Jou S.-Y. Development of a parallelized 3D electrostatic PIC-FEM code and its applications // Comput. Phys. Comm. 2007. - Vol. 177. - Pp. 98-101. -doi:10.1016/j.cpc.2007.02.059.

59. Tskhakaya D., Schneider R. Optimization of PIC codes by improved memory management // J. Comput. Phys. — 2007. — Vol. 225, no. 1. — Pp. 829839. doi:10.1016/j.jcp.2007.01.002.

60. Markidis S., Lapenta G., VanderHeyden W.B., Budimlic Z. Implementation and performance of a particle-in-cell code written in Java // Concurrency Computat.: Pract. Exper. 2005. - Vol. 17. - Pp. 821-837. -doi:10.1002/cpe.856.

61. Sbalzarini I.F. et al PPM — a highly efficient parallel particle-mesh library for the simulation of continuum systems //J. Comput. Phys. — 2006. — Vol. 215, no. 2. Pp. 566-588. - doi:10.1016/j.jcp.2005.11.017.

62. Sbalzarini I.F. et al. A software framework for portable parallelization of particle-mesh simulations // Lecture Notes in Computer Science. — 2006. Vol. 4128. - Pp. 730-739. - doi:10.1007/1182328576.

63. Chatelain P. et al. Billion vortex particle direct numerical simulations of aircraft wakes // Comput. Methods Appl. Mech. Engrg. — 2008. — Vol. 197. Pp. 1296-1304. - doi:10.1016/j.cma.2007.11.016.

64. MD-GRAPE project at IBM research, http://www.research.ibm.com/grape.

65. High-performance molecular simulation team/high-performance computing team — MDGRAPE-3. http://radgrape.gsc.riken.jp/modules/mdgrape3.

66. Read F.H., Adams A., Soto-Montiel J.R. Electrostatic cylinder lenses. I. Two element lenses //J. Phys. E: Sci. Instrum. — 1971. — Vol. 4. — Pp. 625-632. doi:10.1088/0022-3735/4/9/001.

67. Aoki J. et al. Ion trajectory simulation of multi-turn TOF using surface charge method accelerated by a special purpose computer // 56th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics. — Denver, Colorado:

68. June 1-5, 2008. — WP 015. http://www.asms.org/asms08pdf/A080643.7000VER. l.pdf.

69. Aoki J., Kubo A., Ishihara M.} Toyoda M. Simulation ofiontrajectoriesusingthesurface-charge method on a special purpose computer // Nucl. Instr. and Meth. Phys. Res. A. — 2009. — Vol. 600, no. 2. Pp. 466-470. - doi:10.1016/j.nima.2008.11.095.

70. Ramachandran H., Morales G.J., Decyk V.K. Particle simulation of non-neutral plasma behavior // Phys. Fluids B. — 1993. — Vol. 5, no. 8. — Pp. 2733-2735. doi:10.1063/1.860712.

71. A.H. Тихонов, А.А. Самарский. Уравнения математической физики. — 7-е издание. — М.:: Изд-во МГУ, Изд-во «Наука», 2004.

72. Hockney R. W. The potential calculation and some applications // Methods in Computational Physics. 1970. - Vol. 9. - Pp. 135-211.

73. Позднеев А. В. Численное моделирование эволюции ионных облаков в масс-спектрометре методом частиц в ячейке // Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 15. Вычисл. матем. и киберн. — 2008. — № 3. — С. 11-19.

74. Позднеев А.В. Система моделирования масс-спектрометра на основе параллельного кода частиц в ячейке // Прогр. продукты и системы. — 2009. № 2. - С. 173-175.

75. Позднеев А.В. Моделирование движения частиц в масс-спектрометре с помощью параллельного кода частиц в ячейке // Матем. моделирование. 2009. - Т. 21, № 6. - С. 103-109.

76. Patacchini L., Hutchinson I.H. Explicit time-reversible orbit integration in particle in cell codes with static homogeneous magnetic field // J. Comput. Phys. 2009. - Vol. 228, no. 7. - Pp. 2604-2615. -doi: 10.1016/j.jcp.2008.12.021.

77. Hockney R. W. A fast direct solution of Poisson's equation using Fourier analysis // Journal of the Accociation for Computing Machinery. — 1965,- Vol. 12, no. 1. Pp. 95-113. - doi:10.1145/321250.321259.

78. Самарский А.А., Николаев E.C. Методы решения сеточных уравнений.1. М.: Наука, 1978.

79. Ландау Л.Д., Лифшиц Е.М. Механика. — 5-е, стереот. издание. — Физ-матлит: М., 2002. — Т. I. из Теоретическая физика. В 10 т.

80. Rockwood A.L., Haimi P. Efficient calculation of accurate masses of isotopic peaks //J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2006. - Vol. 17. - Pp. 415-419. - doi:10.1016/j.jasms.2005.12.001.

81. Mize Т.Н. et al. A modular data and control system to improve sensitivity, selectivity, speed of analysis, ease of use, and transient duration in an external source FTICR-MS // Int. J. Mass Spectrom. — 2004. Vol. 235. — Pp. 243-253.

82. Burakiewicz W., van Liere R. Analyzing complex FTMS simulations: a case study in high-level visualization of ion motions // IEEE Transactions on Visualization and Computer Graphics. — 2006. — Vol. 12, no. 5. — Pp. 1037-1044. doi:10.1109/TVCG.2006.118.

83. XDraw. https://nimrodteam.org/xdraw/help/.

84. Frigo M., Johnson S.J. The design and implementation of FFTW3 // Proc. IEEE. 2005. - Vol. 93, no. 2. - Pp. 216-231. -doi:10.1109/JPROC.2004.840301.

85. Popt — library for parsing cmdline parameters, http://directory.fsf.org/ project/popt/.

86. Press W.H., Flannery B.P., Teukolsky S.A., Vetterling W.T. Numerical Recipes in Fortran 77: The Art of Scientific Computing. — 2nd edition. — New York, NY: Cambridge Univ. Press, 1992.

87. Вычислительный комплекс Regatta факультета BMK МГУ имени М. В. Ломоносова, http://www.regatta.cmc.msu.ru.

88. OpenMP Fortran Application Program Interface, http://www.openmp.org/mp-documents/fspec20.pdf.111112 113114115116117118119120

89. The Solo system web page, http://www.sara.nl/userinfo/solo/.

90. The Aster system web page, http://www.sara.nl/userinfo/aster/.

91. Гуляев А.В., Гуляев Д.А., Позднеев А.В., Сальников А.Н., Ситник В.В. Высокопроизводительные вычисления на ВМК МГУ (hpc@cmc). http://hpc.cmc.msu.ru.

92. Snir И., Otto S., Hutt-Lederman S., Walker D., Dongarra J. MPI: The Complete Reference. — Cambridge, Massachusets: The MIT Press, 1996.

93. Behling S. et al. The POWER4 Processor Introduction and Tuning Guide.1st edition. — ibm.com/redbooks, 2001. http://www.redbooks.ibm.com/ redbooks/pdfs/sg247041.pdf.

94. Gustafson Ph. Detecting and avoiding OpenMP race conditions in С++, http://developers.sun.com/prodtech/cc/articles/cpprace.html.

95. A.C. Антонов. Параллельное программирование с использованием технологии OpenMP: Учебное пособие. — М.:: Изд-во МГУ, 2009.

96. XL Fortran for AIX. Language Reference. Version 8 Release 1. — 1st edition.- IBM, 2002. SC09-4947-00.

97. Frigo M., Johnson S.J. FFTW version 3.2.1. MIT, 2009. http://fftw.org.

98. Sosa C. Blue Gene/P Application Development. — 2nd edition. — ibm.com/redbooks, 2008. SG24-7287-01.

99. Using the IBM XL Compilers for Blue Gene. 1st edition. - IBM, 2007. - SC23-8513-00.

100. Dunbar R.C., Chen J.H., Hays J.D. Magnetron motion of ions in the cubical ICR cell // Int. J. Mass Spectrom. Ion Processes. — 1984. — Vol. 57, no. 1. Pp. 39-56. - doi:10.1016/0168-1176(84)85064-8.

101. Davidson R. C. Physics of Nonneutral Plasmas. — 2nd edition. — Imperial College Press, 2001.

102. Li G.-Z., Guan S., Marshall A.G. Comparison of equilibrium ion density distribution and trapping force in Penning, Paul, and combined ion traps // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 1998. - Vol. 9, no. 5. - Pp. 473-481. — doi:10.1016/Sl044-0305(98)00005-l.

103. Marshall A. G., Guan S. Advantages of high magnetic field for Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry // Rapid Commun. Mass Spectrom. 1996. - Vol. 10, no. 14. - Pp. 1819-1823.

104. Тирру Е., Kreil G. Cytochrome с // W. J. Lennarz, M. D. Lane, eds., Encyclopedia of Biological Chemistry. — Academic Press, 2004.

105. Ouyang Z. et al. Rectilinear ion trap: Concepts, calculations, and analytical performance of a new mass analyzer // Anal. Chem. — 2004. — Vol. 76. — Pp. 4595-4605. doi:10.1021/ac049420n.

106. Douglas D.J., Frank A.J., Mao D. Linear ion traps in mass spectrometry // Mass Spectrom. Rev. 2005. - Vol. 24. - Pp. 1-29. -doi:10.1002/mas.20004.