автореферат диссертации по документальной информации, 05.25.05, диссертация на тему:Инструментальные средства для представления информации о структуре химических соединений и их сходстве в интеллектуальных системах

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Требования к языку описания.

1.2 Современные языки описания структуры химических 15 соединений для задач структура-активность.

Глава 2. Расширения языка ФКСП.

2.1 Описание зыка ФКСП.

2.2 Необходимость расширения языка ФКСП.

2.3 Методы кодирования полициклических структур.

2.4 Алгоритмы кодирования.

2.4.1 Общий алгоритм кодирования.

2.4.2 Правила кодирования циклических дескрипторов.

2.4.3 Кодирование линейных фрагментов.

2.4.4 Кодирование дескрипторов замещения.

2.5 Алгоритм поиска фрагмента в молекулярном графе.

2.5.1 Представление графа для молекул.

2.5.2 Списки инцидентности.

2.5.3 Очередь обхода.

2.5.4 Список привязок.

2.5.5 Алгоритм поиска фрагмента.

2.5.6 Пример работы алгоритма поиска фрагмента удачный поиск.

2.5.7 Пример работы алгоритма поиска фрагмента -неудачный поиск.

2.5.8. Алгоритм поиска замкнутых фрагментов.

2.6 Автоматический кодировщик ФКСП.

2.6.1 Архитектура построения кодировщика ФКСП.

2.6.2 Особенности реализации кодировщика ФКСП.

2.7 Выводы

Глава 3. 3DRCPC - язык представления пространственной структуры молекул химических соединений.

3.1 Недостатки ФКСП.

3.2 Принципы построения 3DRCPC.

3.3 Описание дескрипторов 3DRCPC.

3.4 Расчет пространственных дескрипторов.

3.5 Пересечение пространственных дескрипторов.

3.6 Определение сходства двух молекул.

3.7 Алгоритм кодирования дескрипторов.

3.8 Структура автоматического кодировщика 3DRCPC.

3.9 Особенности подготовки данных.

3.10 Сравнение методов кодирования ФКСП и 3DRCPC.

3.11 Выводы.

Глава 4. Применение инструментальных средств.

4.1 Применение ФКСП-кодировщика для решения задач структура-активность.

4.2 Экспериментальная система для прогнозирования биологической активности химических соединений.

4.3 Проведенные эксперименты по прогнозированию биологической активности.

4.4 Результаты международного соревнования по предсказательной токсикологии 2000-20001гг.

4.5 Выводы.

Рациональный поиск соединений, обладающих заданным биологическим действием, является важной задачей и требует привлечения сведений о связи молекулярной структуры с биологической активностью. Знание связи между структурой и активностью необходимо для конструирования и анализа свойств биологически активных соединений. На этом пути лежит ключ к пониманию механизмов токсического, мутагенного или канцерогенного действия целого ряда химических соединений.

Современные исследования в области конструирования новых лекарственных соединений, прогноза свойств химических соединений - токсичности, канцерогенности, мутагенности и т.п. невозможны без использования вычислительной техники и эффективных методов анализа связи структура-активность. Для решения этих задач успешно используются интеллектуальные системы типа ДСМ для химии, основанные на правдоподобных рассуждениях [Финн, 1991]. Эти системы обладают важными особенностями: возможностью работы с небольшими массивами данных (30-100 соединений), гипотезы о возможных причинах наличия активности (или отсутствия таковой) описывается множеством фрагментов химических структур, которые должны присутствовать (или наоборот, отсутствовать) в соединении, т.е. находится непосредственная причина наличия свойства. Эти преимущества позволяют эффективно прогнозировать биологическую активность исследуемых химических соединений, вести целенаправленный поиск лекарственных веществ.

Для работы ДСМ системы необходимо закодировать структуру химических соединений в форму, допускающую наличие операции сходства [Панкратова, 1989а]. Эта операция сопоставляет описаниям двух объектов (химических соединений) их общую часть. Для объектов, описанных множествами признаков, сходство -максимальное общее подмножество признаков; для объектов, описанных графами - множество максимальных общих связных подграфов. Для описания структуры исследуемых химических соединений используются различные проблемно-ориентированные языки. От того, как выбранный язык представления структуры химического соединения сохраняет необходимую информацию о связи структура-активность, зависит эффективность работы всей системы в целом. Как показывает практика, использование для этих целей языков, не ориентированных на описание биологических свойств, не дает хороших результатов. Другим важным свойством языка представления является простота выполнения операции сходства. Это свойство влияет на такие параметры интеллектуальной системы, как быстродействие и требуемые машинные ресурсы. Наиболее эффективно операция сходства реализуется на множествах, поэтому языки, представляющие структуру химической молекулы в виде множества дескрипторов, дают максимальное быстродействие.

Для эффективного решения перечисленных задач необходимо создавать и совершенствовать как средства описания - языки представления информации о структуре химических соединений, так и программные средства автоматического кодирования. Этим и обусловлена актуальность темы диссертации.

Цель данного диссертационного исследования — разработка новых и совершенствование существующих способов представления информации о структуре химических соединений и создание средств автоматического кодирования этой информации.

Предмет исследования — это языки представления структуры и алгоритмы кодирования химических соединений.

Основными методами решения поставленных задач были оценка предложенных алгоритмов кодирования с точки зрения их корректности и эффективности, тестирование программ автоматического кодирования на реальных массивах данных. Основные результаты работы:

1. Разработана новая версия языка ФКСП, позволяющая кодировать полициклические соединения.

2. Создана программа автоматического кодирования химических соединений в код ФКСП.

3. Разработан новый язык 3DRCPC представления пространственной структуры молекул химических соединений, ориентированный на использование в интеллектуальных системах для прогнозирования биологических свойств химических соединений и конструирования лекарств.

4. Создана программа автоматического кодирования химических соединений в код 3DRCPC.

5. Создана версия интеллектуальной системы типа ДСМ для прогнозирования биологических свойств химических соединений.

6. Выполнена экспериментальная проверка различных типов сходства на экспериментальных массивах данных и доказана эффективность используемых представлений.

Научная новизна работы обусловлена следующими моментами:

• впервые разработана версия языка ФКСП, позволяющая кодировать полициклические соединения;

• впервые создана программа автоматического кодирования структуры химических соединений в код ФКСП, позволяющая эффективно кодировать множественные вхождения фрагментов (кратность) и кодировать полициклические соединения;

• предложен новый язык кодирования структуры химических соединений, учитывающий пространственную конфигурацию молекул (3DRCPC);

• впервые разработана программа автоматического кодирования для языка 3DRCPC.

Теоретическая значимость работы обусловлена следующими обстоятельствами:

• существенным улучшением языка кодирования химических соединений ФКСП,

• разработкой нового языка представления структуры химических соединений 3DRCPC, учитывающего пространственную структуру молекул,

• разработкой алгоритмов автоматического кодирования химических соединений.

Практическая значимость работы связана с созданием программ автоматического кодирования химических соединений, интегрированных в ДСМ-систему для анализа связи структура-активность. Использование данной ДСМ-системы для прогноза биологической активности позволит отбирать для биологических испытаний наиболее перспективные химические соединения и тем самым удешевить и сократить сроки биологических испытаний.

Все результаты работы либо получены лично автором (результаты из всех глав, кроме второй), либо при его непосредственном участии (вторая глава).

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались на следующих конференциях и семинарах:

1. 4-я международная конференция НТИ-99, «Интеграция, информационные технологии, телекоммуникации», Москва, ВИНИТИ, 1999.

2. VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»,

Москва, ГУ НИИБМХ, 2000.

3. 5-я международная конференция НТИ-2000, «Информационное общество, информационные ресурсы и технологии, телекоммуникации», Москва, ВИНИТИ, 2000.

4. 5th European Conference on Principles of Data Mining and Knowledge

Discovery PKDD'2001, Freiburg, Germany, 2001.

5. 8-й национальная конференция по искусственному интеллекту

КИИ'2002, Коломна, 2002.

6. 6-я международная конференция НТИ-2002, «Информационное общество, интеллектуальная обработка информации, информационные технологии», Москва, ВИНИТИ, 2002. Программные разработки: кодировщик ФКСП используется в составе ДСМ-системы прогнозирования биологических свойств химических соединений. Система используется в отделе ОТиППИ ВИНИТИ РАН, в лаборатории комплексного эколого-гигиенического нормирования НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина РАМН.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения и списка литературы.

4.5 Выводы.

Экспериментальная проверка ДСМ системы, содержащей подсистему автоматического кодирования структуры химических соединений в код ФКСП, разработанная автором, продемонстрировала ее высокую эффективность при решении задач прогнозирования токсичности и канцерогенности химических соединений.

Участие ДСМ системы с использованием ФКСП в соревновании по предсказательной токсикологии (РТС 2000-2001) показало, что данная система является лучшей среди подобных систем по совокупности показателей, учитывающих точность и достоверность предсказанной биологической активности.

Заключение

Направления развития средств описания структуры химических соединений.

Основным направлением развития языков представления структуры химических соединений для решения задач определения связи структура-активность является повышение качества представления информации, отвечающей за проявление биологических свойств. Почти 30-летний опыт применения языка ФКСП и результаты современных исследований показывают, что эффективность прогнозирования свойств химических соединений в решающей степени зависит от языка представления. При решении задач такого рода язык представления выступает в роли фильтра, который выделяет необходимую информацию из структуры химического соединения и отсеивает ненужную.

Очевидно, что для качественного прогнозирования биологической активности язык описания должен учитывать модель взаимодействия вещество-рецептор. Практика показывает, что использование языков, не учитывающих эту модель, не дает хороших результатов в прогнозировании. Развитие языка ФКСП, который изначально был построен с учетом модели взаимодействия вещество-рецептор, привело к тому, что на сегодняшний день он является одним из самых эффективных языков для задач прогнозирования биологической активности. Несмотря на внешнюю простоту, ФКСП дает хорошие результаты при прогнозировании канцерогенности, токсичности, мутагенности и других важных биологических свойств широкого класса химических соединений.

Использование представлений химической структуры молекулы в виде графа дает огромную вычислительную сложность и недостаточную интерпретируемость получаемых результатов.

Это связано с тем, что граф, описывающий молекулу химического соединения, содержит полную информацию обо всех атомах и связях и эта информация является сильно избыточной. Без использования дополнительных фильтров, резко ограничивающих перебор при поиске общих фрагментов двух молекул, получается огромное количество «шумящих» гипотез, которые трудно поддаются интерпретации.

Современные представления о взаимодействии веществ с рецепторами белков в живом организме говорят о важности пространственной конфигурации молекулы вещества при ее действии на рецептор. Многочисленные методы моделирования поверхности рецептора, используемые в QSAR, позволяют определить конкретные механизмы взаимодействия для определенных видов белков. Высокая сложность и трудоемкость этих методов говорит о большой степени сложности этой задачи.

Для учета пространственной структуры химических соединений при их описании автором предлагается новый язык 3DRCPC, учитывающий модель взаимодействия вещество-рецептор и поэтому ориентированный на решение задач определения связи структура-активность. Язык 3DRCPC позволяет относительно простым способом извлечь информацию о пространственном сходстве частей молекул, отвечающих за проявление биологической активности. Такой подход позволяет получить осмысленную модель сходства при небольших вычислительных затратах.

Основной трудностью на сегодняшний день при использовании языка 3DRCPC является недостаток информации о точной структуре химических соединений. Без наличия информации о пространственной структуре молекулы химического соединения, нельзя получить точную конфигурацию частей молекулы. Определение пространственной структуры химических соединений представляет собой важную практическую задачу, которой активно занимается множество исследователей в мире. Автор надеется, что с развитием науки и накоплением информации о точной структуре химических соединений, эта трудность отпадет.

Подбор точности определения сходства для дескрипторов 3DRCPC позволяет частично решить эту проблему за счет некоторой потери точности прогнозирования. Очевидно, что данный язык представления требует своего дальнейшего развития.

1. Авидон, 1977. Авидон В.В., Аролович B.C., Козлова С.П., Пирузян J1.A. Статистическое исследование информационного массива по биологически активным соединениям //Хим. фарм. ж. - 1977. - №4. -С. 35-40.

2. Блинова, 2000. Блинова В.Г., Добрынин Д.А. Языки представления химических структур в интеллектуальных системах для конструирования лекарств // НТИ. Сер. 2. 2000. - №6. - С.14-21.

3. Блинова, 2001. Блинова В.Г., Добрынин Д.А., Желданова З.И., Харчевникова Н.В. Изучение соотношений структура-токсичность спиртов с использованием ДСМ-метода // НТИ. Сер. 2. 2001. - №10. -С. 13-19

4. Блинова, 2003. Блинова В.Г., Добрынин Д.А., Желданова З.И., Харчевникова Н.В. Прогнозирование хронической токсичности замещенных бензолов с помощью ДСМ метода автоматического порождения гипотез // НТИ. Сер. 2. 2003. - №4. - С. 1-4.

5. Гейвандов, 1972. Гейвандов Э.А. Язык для записи обобщенных структурных формул органических соединений, содержащих альтернативные делокализованные фрагменты (структур Маркуша)// НТИ. Сер.2. 1972.-№10.

6. Голендер, 1978. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств.- Рига:3инатне, 1978, с. 104-108.

7. Голендер, 1983. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств.- Рига: Зинатне, 1983.-351 с.

8. Гусакова, 1996. Гусакова С.М., Панкратова Е.С. Принципы построения интеллектуальной системы типа ДСМ для прогнозирования канцерогенности химических веществ // НТИ. Сер. 2,— 1996,—№ 3.—С. 16-20.

9. Добрынин, 1999b. Добрынин Д.А. Новая реализация ФКСП кодировщика для систем с 3D визуализацией // Труды 4-й международной конференции «Интеграция, информационные технологии, телекоммуникации» (НТИ-99), М., 1999. С. 242.

10. Добрынин, 2001. Добрынин Д.А. Язык представления пространственной структуры молекул химических соединений в интеллектуальных системах для конструирования лекарств // НТИ. Сер. 2.-2001.-№ 12 С. 4-9.

11. Добрынин, 2002. Добрынин Д.А. Алгоритмы поиска фрагментов в молекулярных графах для автоматического кодирования химических структур в интеллектуальных системах для конструирования лекарств // НТИ. Сер. 2. 2002. - № 6. - С. 51-57.

12. Джуре, 1979. Джуре П., Айзенауэр Т. Распознавание образов в химии.-М.:Мир, 1979. 230 с.

13. Смит, 1988. Смит Д., Риз. Ч.,Стюарт Дж. и др. Искусственный интеллект: применение в химии: пер. с англ. М.: Мир, 1988, 428 с.

14. Забежайло, 1983. Забежайло М.И., Финн В.К, Авидон В.В., Блинова В.Г., Катамадзе Т.Г., Рабинков А.А., Бодягин Д.А. Об экспериментах с базой данных с неполной информацией посредством ДСМ-методапорождения гипотез // НТИ Сер.2. 1983. - №2.

15. Кузнецов, 1991. Кузнецов С.О. ДСМ-метод как система автоматизированного обучения // Итоги науки и техники. Сер. «Информатика». Т. 15,—М: ВИНИТИ, 1991.— 17-53.

16. Лейбов, 1991. Лейбов А.Е. Автоматическое кодирование химических структур кодом ФКСП.-Итоги науки и техники, Сер. Информатика/ВИНИТИ, 1991.-1991 -т. 15-с. 141 -158.

17. Михеенкова, 1984. Михеенкова М.А., Авидон В.В., Суханова С.А. О программной реализации ДСМ-метода автоматического порождения гипотез с неодноэлементным множеством признаков // НТИ. Сер.2. -1984. -№11.- С.18-22.

18. Нечипуренко, 1990. М.И. Нечипуренко, В.К. Попков, С.М. Майнагашев и др. Алгоритмы и программы решения задач на графах и сетях.- Новосибирск, Наука (Сибирское отделение), 1990.

19. Панкратова, 1988. Панкратова Е.С., Ивашко В.Г., Авидон В.В., Блинова В.Г., Бодягин Д.А. Экспериментальная проверка новой версии ДСМ-метода автоматического порождения гипотез // НТИ. Сер. 2.— 1988.— №2,— С. 18-21.

20. Панкратова, 1989а. Панкратова Е.С., Блинова В.Г., Финн В.К. О возможности применения ДСМ-метода в задаче распознавания химического канцерогенеза // Экспертные системы: состояние и перспективы / Под ред. Д.А.Поспелова.— М.: Наука, 1989.— С. 131— 138.

21. Д.А.Поспелова.—М.: Наука, 1989.—С. 139-146.

22. Путрин, 1997. Путрин А.С., Панкратова Е.С. Программная реализация интеллектуальной системы типа ДСМ для распознавания химической канцерогенности // НТИ, Сер. 2.— 1997.— № 3.— С. 8-11.

23. Путрин, 1999. Путрин А. С. Описание программной реализации ДСМ-системы для прогнозирования химической канцерогенности. // НТИ, Сер. 2 1999. - №3 - С. 34-39.

24. Раевский, 1982а. Раевский О.А., Новиков В.П. Унификация характеристик донорно-акцепторного взаимодейсвия в рамках проблемы связи структуры с активностью // Хим. фарм. ж. 1982. - 16 - №5.-С. 583-587.

25. Раевский, 1982b. Раевский О.А., Авидон В.В., Новиков В.П. Использование унифицированной шкалы донорно-акцепторных взаимодействий для анализа сходства структур биологически активных соединений// Хим. фарм. ж. 1982. - 16. - №8. - С. 968-971.

26. Стьюпер, 1982. Стъюпер Э., Брюггер У., Джуре 77. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности.- М.: Мир, 1982, 236 с.

27. Талызин, 1994. Талызин И.В. и др. Алгоритм распознавания изоморфности молекулярных графов гетерогенных веществ заданного вида и состава// Математические методы в химии: Сб. научн. тр.-Тверь- 1994.-С.26-33.

28. Финн, 1991. Финн В.К. Правдоподобные рассуждения в интеллектуальных системах типа ДСМ // Итоги науки и техники. Сер. «Информатика». Т. 15.—М.: ВИНИТИ, 1991,— С. 54-101.

29. Финн, 1996. Финн В.К. Об интеллектуальных системах автоматизированной поддержки научных исследований // НТИ. Сер. 2.— 1996,—№ 5-6.—С. 1-2.

30. Avidon, 1982. Avidon V.V., Pomerantsev A.B. Structure-activity relationship oriented languges for chemical structure representation //J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1982 - Vol.22, №4, pp.207-214.

31. Avidon, 1972. Avidon V.V., Pomerantsev J.A., Golender V.E., Rosenblit A.B. Structure-Activity Analysis.- J.Med.Chem., 1972, 15, p.573-577.

32. Blinova, 2003. V. G. Blinova, D. A. Dobrynin, V. K. Finn, S. O. Kuznetsov and E. S. Pankratova. Toxicology analysis by means of the JSM-method -Bioinformatics 19(0) Oxford University Press 2003, Vol. 19 no. 0 2003, pages 1-7.

33. Dalby, 1992. DalbyA., Nourse J.G., Houshell W.D. Description of several chemical structure file formats used by computer programs developed at molecular design limited, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1992, 32, pp.244-255

34. Dean, 1995. Molecular Similarity in Drug Design; Dean P.M., Ed.; Chapman & Hall: London, 1995.

35. Filimonov, 1999. Filimonov D.A., Poroikov V.V., Borodina Y., Gloriozova T. Chemical Similarity Assessment Through Multilevel Neighborhoods of Atoms: Definition and Comparison with the Other Descriptors, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999, 39, pp. 666-670.

36. Gluck, 1965. Gluck D.J. A Chemical Structure, Storage and Search System Desined at DuPont.- J.Chem.Doc., 1965, 5, p.43.

37. McKay, 1981. McKay B.D. Practical graph isomorphism, Congressus Numerantium, 30, 1981, pp. 45-87,

38. PTC 2000-2001. The Predictive Toxicology Challenge for 2000-2001http://www.predictive-toxicology.org/ptc/

39. ROC. The ROC Analisys http://www.hpl.hp.com/personal/TomFawcett/ROCCH/index.html

40. Scott, 1996. Scott Fortin The graph isomorphism problem, TR 96-20, Dept. of Computer Science, University of Alberta, 1996.

41. Smith, 1968. Smith E.G. The Wiswesser Line-Formula Chemical Notation.- N.Y. McGraw-Hill, 1968.

42. Ulman, 1976. Ulman J.R. An algorithm for subgraph isomorphism, Journal of the ACM, 23, 1976, pp. 31-42

43. Willet, 1987. Willet P. Similarity and Clustering in Chemical Information Systems; Research Studies Press Ltd: Letchworth, U.K., 1987.

44. Wiswesser, 1954. Wiswesser W.J. A Line-Formula Chemical Notation.-N.Y.: Thomas Y., Crowell Co., 1954.

45. Публикации автора по теме диссертации

46. Блинова В.Г., Добрынин Д.А. Языки представления химических структур в интеллектуальных системах для конструирования лекарств // НТИ. Сер. 2. 2000. - №6. - С. 14-21.

47. Добрынин Д.А. Новая реализация ФКСП кодировщика для систем с 3D визуализацией // Труды 4-й международной конференции «Интеграция, информационные технологии, телекоммуникации» (НТИ-99), М., 1999. С. 242.

48. Блинова В.Г., Добрынин Д.А. Проблемно-ориентированный язык представления химических структур в интеллектуальных системах для конструирования лекарств // Труды VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М., 2000. С. 234-235.

49. Блинова В.Г., Добрынин Д. А. Новая версия ФКСП и ее применение // Труды 5-й международной конференции «Информационное общество, информационные ресурсы и технологии, телекоммуникации» (НТИ-2000), М., 2000. С. 389-390.

50. Блинова В.Г., Добрынин Д.А., Желданова З.И., Харчевникова Н.В. Изучение соотношений структура-токсичность спиртов с использованием ДСМ-метода // НТИ. Сер. 2. 2001. - №10. - С. 13-19

51. Добрынин Д. А. Язык представления пространственной структуры молекул химических соединений в интеллектуальных системах для конструирования лекарств // НТИ. Сер. 2. 2001. - № 12 - С. 4-9.

52. Добрынин Д.А. Алгоритмы поиска фрагментов в молекулярных графах для автоматического кодирования химических структур в интеллектуальных системах для конструирования лекарств // НТИ. Сер. 2. 2002. - № 6. - С. 51-57.

53. Добрынин Д.А. Представление пространственной структуры молекул химических соединений для интеллектуального анализа данных // Труды 8-й национальной конференции по искусственному интеллекту (КИИ'2002), Коломна, 2002. С. 122-128.

54. Блинова В.Г., Добрынин Д.А., Желданова З.И., Харчевникова Н.В. Прогнозирование хронической токсичности замещенных бензолов с помощью ДСМ метода автоматического порождения гипотез // НТИ. Сер. 2.-2003,-№4.-С. 1-4.

55. V. G. Blinova, D. A. Dobrynin, V. К. Finn, S. О. Kuznetsov and Е. S.

56. Pankratova. Predictive Toxicology by Means of the JSM-Method Proc.• th of the Workshop on Predictive Toxicology Challenge at the 5 Conferenceon Data Mining and Knowledge Discovery (PKDD'01), Freiburg

57. Germany), 2001, September 7.

58. KG. Blinova, D. A. Dobrynin, V. K. Finn, S. O. Kuznetsov and E. S. Pankratova. Toxicology analysis by means of the JSM-method -Bioinformatics 19(0) Oxford University Press 2003, Vol. 19 no. 0 2003, pages 1-7.

59. ГОСУДАРСТВ Ui В 515 ЛО Y *'''/''