автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Анализ и математическое моделирование распространения ВИЧ-инфекции

На правах рукописи ■ft

Носова Екатерина Александровна

Анализ и математическое моделирование распространения ВИЧ-инфекции

05.13.18 - «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

14 MAP 2013

Москва-2013

005050569

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт вычислительной математики Российской академии наук (ИВМ РАН).

Научный руководитель: доктор физико-математических наук, профессор,

Романюха Алексей Алексеевич. Официальные оппоненты: Ризниченко Галина Юрьевна, доктор физико-

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем управления им. В. А. Трапезникова Российской академии наук.

Защита состоится «29»_марта_2013 г. в 14_ часов на заседании

диссертационного совета Д 002.045.01 при ИВМ РАН, расположенном по адресу: 119333, г. Москва, ул. Губкина, д. 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИВМ РАН.

Автореферат разослан «27»_февраля_2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.045.01,

математических наук, профессор, заведующий сектором информатики и биофизики сложных систем биологического факультета Московского Государственного Университета им. М. В. Ломоносова

Герасимов Андрей Николаевич, кандидат физико-математических наук, доцент, доцент, заведующий кафедрой медицинской

информатики и статистики медико-профилактического факультета Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И. М. Сеченова

доктор физико-математических наук

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Инфекционное заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека, является социально-опасным заболеванием. Во всем мире ВИЧ инфицировано около 70 млн. человек, ежегодная заболеваемость - до 3 млн. новых случаев. ВИЧ поражает трудоспособное население (20-30 лет). Заболевание неизлечимо, приводит к развитию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и гибели.

Обзор литературы, содержащей математические модели распространения ВИЧ-инфекции, показал, что ни в одной из опубликованных моделей не рассматриваются механизмы формирования групп риска ВИЧ-инфекции и не исследовано влияние этого процесса на распространение инфекции. Методика идентификации большинства моделей требует проведения специальных исследований и зависит от условий их организации. Ни в одной из работ не рассматривается распространение ВИЧ-инфекции в России и не предложен подход к анализу эпидемиологических процессов на указанной территории.

Таким образом, актуальна разработка методики анализа и прогноза процессов распространения ВИЧ-инфекции в России, которая включала бы в себя алгоритм классификации регионов России по факторам формирования групп риска ВИЧ-инфекции, математическую модель, позволяющую объяснить наблюдаемые различия распространенности и заболеваемости ВИЧ-инфекцией в регионах РФ и исследовать эффективность противоэпидемического воздействия на отдельные части популяции, а также алгоритм идентификации модели и метод оценки чувствительности эпидемиологических показателей к малым возмущениям параметров модели.

Цели диссертационной работы

1. Выделение и количественная оценка факторов, определяющих региональные различия в уровнях заболеваемости ВИЧ.

2. Разработка и исследование модели прогноза распространения ВИЧ-инфекции в популяции, учитывающая динамику численности групп риска.

3. Разработка метода оценки параметров модели.

4. Анализ чувствительности эпидемиологических показателей к ошибкам оценки параметров модели. Объект исследования - социально и биологически детерминированные группы населения с различной скоростью инфицирования ВИЧ. Предмет исследования - статистические региональные данные, математическая модель распространения ВИЧ в результате социальной дезадаптации. Методы исследования. При выполнении работы использовались: методы корреляционного и регрессионного анализа, математического моделирования, оптимизации, сопряженных уравнений.

Научная новизна работы. Настоящая работа является одной из первых, посвященных анализу факторов, влияющих на распространение ВИЧ-инфекции в России. К результатам, содержащим научную новизну, можно отнести:

• предложена и исследована модель прогноза распространения ВИЧ-инфекции в популяции, учитывающая динамику численности групп риска и процессы социальной дезадаптации населения;

• разработана методика и получены оценки параметров модели эпидемического процесса по данным государственного статистического наблюдения;

• предложен способ оценки регионального риска инфицирования ВИЧ на основе социально-экономических показателей территории;

• предложена классификация регионов России по способу формирования групп риска распространения ВИЧ-инфекции.

На защиту выносятся следующие результаты и положения

1. Разработан метод оценки параметров модели распространения ВИЧ-инфекции по региональным статистическим данным и экспертным оценкам.

2. Для систем нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающих распространение инфекций, передаваемых половым путем, в популяции с п группами риска с учетом динамики их численности, получены формулы для оценки чувствительности функционалов от

решений к малым возмущениям параметров модели методом сопряженных уравнений.

3. Проведено исследование модели:

• построен прогноз развития эпидемии ВИЧ-инфекции в 6 регионах Российской Федерации,

• проведена оценка чувствительности эпидемиологических показателей для модели методом сопряженных уравнений и статистическим методом.

4. Проведен анализ данных о распространении ВИЧ-инфекции на территории России и факторах, влияющих на процесс:

• построен индекс риска инфицирования ВИЧ,

• построена классификация регионов России.

Практическая ценность работы. Разработанный подход к анализу и прогнозированию динамики эпидемии ВИЧ-инфекции позволяет строить прогноз ее развития и проводить количественную оценку эффективности противодействия с учетом неоднородности регионов России по механизмам формирования групп риска.

Программы, реализующие модель, процедуру ее идентификации и анализ чувствительности используются ФГБУ ЦНИИ ОИЗ для мониторинга распространения ВИЧ-инфекции.

Область исследования. Содержание диссертации соответствует Паспорту

специальности 05.13.18 - «Математическое моделирование, численные методы и

комплексы программ» (физико-математические науки). Область исследования

соответствует п. 1 «Разработка новых математических методов моделирования

объектов и явлений»; п. 5 «Комплексные исследования научных и технических

проблем с применением современной технологии математического

моделирования и вычислительного эксперимента»; п. 7 «Разработка новых

математических методов и алгоритмов интерпретации натурного эксперимента

на основе его математической модели».

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и

обсуждались на различных конференциях, в том числе международных:

5

«European Conference on Mathematical and Theoretical Biology» (Краков, 2011 г.), «Математика, компьютер, образование» (Пущино, 2009 г., 2013 г.), «Новые алгебро-логические методы решения систем уравнений в алгебраических системах» (Омск, 2009 г.), «Математика, информатика, их приложения и роль в образовании» (Москва, 2009 г.), «СПИД, рак и общественное здоровье» (Санкт-Петербург, 2010 г.), «Математические идеи П. Л. Чебышёва и их приложения к современным проблемам естествознания» (Обнинск, 2011 г.), «Математические модели и численные методы в биоматематике» (Москва, 2012 г.), на семинаре «Математическое моделирование и системная биология» Института проблем управления РАН и Института вычислительной математики РАН и на рабочем семинаре сектора МГУ им. М. В. Ломоносова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ. Из них 5 в журналах из Перечня ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК [1 - 5]. Общий объем публикаций 136 страниц. Из них лично автору принадлежат 106 страниц.

Личный вклад автора. Основные результаты по теме диссертации получены лично автором. Сбор данных для анализа распространения ВИЧ-инфекции на территории России, разработка метода идентификации параметров модели, настройка модели на региональные данные осуществлены лично автором. Разработка индекса риска инфицирования ВИЧ и классификации регионов России, исследование чувствительности решения модели к малым возмущениям параметров проведены автором совместно с соавторами работ, в которых они опубликованы.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка цитируемой литературы и пяти приложений. Объем диссертации составляет 116 страниц (из них 10 занимают приложения). Диссертация содержит 18 рисунков, 27 таблиц (из них 7 в приложениях) и список литературы из 55 наименований.

Краткое содержание работы

Во введении обоснована актуальность темы диссертационной работы, сформулированы ее цели, описана структура диссертации и кратко сформулированы основные результаты.

Первая глава носит вводно-обзорный характер. В разделе 1.1 приведены краткие сведения об особенностях патогенеза и естественного течения ВИЧ-инфекции. Основными особенностями взаимодействия ВИЧ с организмом хозяина являются поражение иммунной системы организма, развитие СПИД, недостаточная эффективность защитных механизмов, медленный характер процессов, чередование бессимптомных и симптоматических стадий. В разделе 1.2 приведены определения и понятия, связанные с эпидемиологией ВИЧ-инфекции, и краткие сведения о методах профилактики и борьбы с распространением этого заболевания.

ВИЧ-инфекция передается половым и парентеральным (при внутривенной инъекции и других медицинских манипуляциях) путем, а также вертикально (от матери к ребенку). Скорость передачи вируса тесно связана с особенностями поведения индивидов. Популяция оказывается неоднородной по скорости распространения заболевания, и принято выделять три основные её части.

Определение 1. Ядерная группа (Core-group, ядро эпидемии) - множество индивидов, уровень рискованного поведения которых достаточен для порождения жизнеспособных цепей передачи заболевания и отсутствие которых приводит к полному исчезновению инфекции в популяции.

Определение 2. Индивиды, практикующие рискованные контакты с представителями, как ядерной группы, так и остальной части популяции, образуют мостовую группу (bridge-group, группа-мост).

Описанная структура популяции, приводит к усложнению динамики эпидемического процесса, возникновению фаз эпидемии.

Определение 3. Фазой эпидемии называется период ее динамики, при котором инфекция распространяется в характерной для этой фазы части популяции, отличающейся риском инфицирования и путем передачи инфекции.

Для ВИЧ-инфекции выделяют три основные фазы. В течение низкоуровневой (low-level) фазы рост распространенности незначительный. Далее наблюдается резкий рост числа инфицированных за счет насыщения инфекцией ядерной группы - фазовый переход к состоянию концентрации (concentrated) с медленным проникновением инфекции в группу-мост. При насыщении данной группы наблюдается рост распространенности, обусловленный проникновением вируса в основную популяцию - начало генерализованной (generalized) фазы.

Основными методами контроля распространения ВИЧ-инфекции являются профилактика, поддерживающая антиретровирусная терапия, научные исследования в области иммунитета и разработка вакцины.

В разделе 1.3 приведена классификация работ по математическому моделированию распространения ВИЧ-инфекции. Обзор более 80 литературных источников, приведенный в разделе 1.4, показал, что необходимо учитывать региональные особенности в формировании описанной выше структуры популяции. Это связано с высокой ролью социальных факторов, учет которых недостаточен в большинстве моделей.

Вторая глава посвящена анализу данных о распространении ВИЧ-инфекции в России и факторах влияющих на этот процесс. В разделе 2.1 описана проблема распространения ВИЧ-инфекции на территории России. Ядро распространения ВИЧ-инфекции в этом регионе сформировано потребителями инъекционных наркотиков. С 2009 г. в некоторых регионах наблюдается переход эпидемического процесса в новую фазу. В то же время существуют территории, которые находятся в более ранних фазах. Раздел 2.2 посвящен характеристике основных источников данных.

В разделе 2.3 описана процедура построения индекса риска инфицирования ВИЧ - уравнения, которое на основе данных об условиях (социально-экономических, географических и других) позволяет оценивать число новых случаев инфицирования ВИЧ.

Построение индекса проводилось методом пошаговой регрессии для выборки из 72 регионов России, каждому из которых соответствовал вектор

8

факторов (значения 33 статистических показателей) и вектор откликов -заболеваемость и распространенность ВИЧ-инфекции за 2000-2009 гг.

Определение 4. Сила инфекции X - удельная скорость инфицирования восприимчивого индивида.

Данный показатель имеет размерность 1/1 и является характеристикой риска инфицирования здорового индивида в течение периода наблюдения (например, года). При предположении, что свойства возбудителя одинаковы во всех регионах и не меняются за период наблюдения, силу инфекции можно оценить по формуле:

;.= ^ , (1) Щ1)-П О

где Д/ — заболеваемость, число индивидов, инфицированных за период времени (V, 1+1), N - численность населения, / — распространенность, число инфицированных индивидов на начало периода.

Силу инфекции ВИЧ удается связать со следующими характеристиками территорий: удельные скорости распространения наркомании (Ад), алкоголизма (ЛА), инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) (Д^), отношение среднегодовых потребительских расходов к среднегодовой стоимости потребительской корзины (Л„), региональный прожиточный минимум отнесенный к общероссийскому (Р„,„), доля студентов ВУЗов в общей структуре населения (Рц):

Я = 0.81^^- + 0.85Я,1/3„(1.6-0.33/,тт+ехр{1-/'тт}). (2)

Формула (2) не описывает с достаточным уровнем точности прирост числа новых случаев инфицирования ВИЧ в ряде регионов России.

В разделе 2.4 описана процедура классификации регионов России по способам формирования групп риска инфицирования ВИЧ. Связь скорости распространения ВИЧ-инфекции со скоростью распространения наркомании линейная, а для ИППП и алкоголизма - нелинейная. Это наблюдение позволяет разделить все регионы России на четыре класса и построить индексы риска инфицирования ВИЧ для каждого из них (табл. 1).

Введено понятие о социальной дезадаптации и предложен метод количественной оценки различных ее проявлений. Выделено явление взаимного подавления различных механизмов социальной дезадаптации.

Таблица 1. Индекс риска инфицирования ВИЧ для отдельных классов субъектов, коэффициенты корреляции с силой инфекции ВИЧ, остаточная и выборочная дисперсии.

Класс Индекс риска Коэффициент Дисперсш (1/год)

инфицирования (1/год) корреляции остатков выборки

Ьо -^-(0.53 Я5 + 0.23Л„) Л л 0,78 0,10 0,43

СБ 0,84 0,15 0,55

СА 5.32 0.03 Ъ 0,81 0,12 0,48

ве 0.36Л5 -0.09 0,75 0,14 0,49

ВИЧ-инфекции при социальной дезадаптации и анализу чувствительности функционалов от решения к малым возмущениям параметров модели. В разделе 3.1 рассмотрены уравнения модели. В рамках модели популяция делится на 8 групп, численности которых зависят от времени г и являются переменными модели (табл. 2).

Таблица 2. Переменные модели.

Группа Восприимчивые Инфицированные

Социально адаптированные Повышенный риск зависимости Хронический алкоголизм /с 1в 1А

Наркомания /о

процессов, как приток молодежи, смерть, миграционный приток и отток. Численность групп модели подчиняется системе 8 нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений, принцип построения которых описан ниже.

Л

= Л -(ув + «7 + /}в5„-оа((\ -рав)!а + рав/в)5С

10

(3)

= /» + ГАо ~ (Рв + + + Мв )5В + ДА + --Ов^свРсв'а Н^-СавРав ~СавРлв 'СовРввУв +сАврлв1л + стрт1в)5в (4) —£- = *лЗв-(Рл +Иа)Зл-сол(Рлв1в+(\-Рав)1л)8л (5)

~(Ро -С0„(рвв1ъ +(1 -Р0В)10)$0 (6)

= ((1 - Ров )1а + АаЛ № - С"0 + //' )/с + РВ1В (7)

-

л -^в^свРов'а +(1-ссвРсв-с.тР.ш~сввРт)1 в + сАврАа1л +соврт1в)Зв -

-(.Мв+М'+Рв)1в+Рл1л+Рв10 (8)

(11.

-¿- = 0>А<,РАВ1ВЧ1-РАВ)/, Рл У А (9)

-7- = °>в(РввК+{\-Рвв)10)50-(иг,+ и' + РоУо (10)

В диссертации показано, что при постоянных неотрицательных коэффициентах и начальных условиях задача удовлетворяет теореме существования, единственности и непрерывной зависимости решения от параметров модели и начальных условий.

Раздел 3.2 посвящен аналитическому исследованию чувствительности функционалов от решения модели к возмущению параметров. Рассмотрим систему уравнений детерминированной непрерывной модели для описания процессов распространения ИППП, с динамическим риском инфицирования (11):

У-1 м

(11; ^ _

о 1=1 п, (п)

и =5°

гае «(/) = {ЗД>ы, = е1Г V», А®={«Х-.. А7 = Р = {р,Пм

еГ'. г = {/|}м. °> = !®,}ы еГ, а векторы в0 = {5',0}7.1 и ¡° ={/,"};,, еГ задают начальные условия задачи.

Пусть задано возмущение параметров: ft=f + £g, о £ = со + , Аь€ = Лл + сО9, А'+££>', Р, = Р + сО и начальных условий: =»" + £■?",

¡° = ¡° + гТ°, где ?0=№°};=„ 8 = *={",}« ег,

О' ={<};,,=„ б = {<?,}",=, еН™, ее[0.1].

Определим скалярное произведение следующим образом:

-I о

Пусть нас интересует изменение не решения задачи (11) при возмущении параметров, а некоторого функционала от решения У(и) = (Ь,и), где ЬеЛ2" -вектор-функция, характеризующая некоторым образом этот функционал, и(/)еК2" V;: {и,.(г) = ') = /,(')■ ¿ = 1,и}-решение задачи (11).

В диссертации доказано, что первая поправка У =(Ь,и) к функционалу J при заданном возмущении параметров имеет вид:

|-1 0 '•/=! О

где 5/, I, - решения задачи (11), 5,", 7' - решения сопряженной задачи: м У«1 /-1

■ +1-'/)=«=1я

я' /-1 ,=1

=0

П>

В разделе 3.3 приведены основные результаты, необходимые для вычисления изменения функционалов от решения модели (3)-(10).

В четвертой главе приведены результаты моделирования для 6 регионов РФ. Все вычисления были проведены в среде МАТЬАВ. Для решения основной задачи, сопряженной задачи и возмущенных задач была использована стандартная функция 0(1е23, которая представляет собой комбинацию методов

12

Рунге-Кутта 2-го и 3-го порядка с переменным шагом и постоянной заданной относительной точностью.

В разделе 4.1 рассмотрены параметры модели и возможность их оценки из доступных данных. В разделе 4.2 сформулирована подмодель социальной дезадаптации в виде системы ОДУ: dNr ,

~ = fb-(rB+MG)Na+ß3Ns

—¡f- = f" + Ув"а+ +Vb)Nb + ßANA + ßDND dN

dNr, ,

Параметры модели могут быть оценены по данным статистических форм, а кв, Ув иßB могут быть найдены решением следующей оптимизационной задачи: 'НАтА)-1АтГ-№ II-» min

0,03<ßB <\2 (год)-' f=Ub f. О 0]r,

\rB+ßa) ßB 0 0

Гв Ра Ро

0 -^л+Рл) 0

0 0 -(Mo+ßo).

В разделе 4.3 приведена процедура оценки параметров, описывающих инфицирование ВИЧ, и начальных условий задачи. Сформулированы три ограничения на значения параметров:

1. Численность ядерной группы либо динамическая и равна нулю в момент проникновения ВИЧ в популяцию, либо стационарна и ее численность в начальный момент совпадает с наблюдаемым значением (5° = Л^шо).

2. Первый инфицированный индивид либо принадлежал ядерной группе, либо группе мост.

3. Удельная скорость инфицирования ВИЧ среди больных алкоголизмом равна либо экспертному значению (<ол = 5 • 10"' (чел год)'1), либо нулю.

С учетом этих ограничений необходимо решить оптимизационную задачу:

*=Ш1^) - 7с.))2 »г т'п

. (Равса + Рмса + Ровсо)^св -1 , где I — наблюдаемые значения, I —

0 < рш <1,1€{0,Л,£>} 0<юу <0.1,уе{В,0} хЮ^Сел-год)"'

значения модели для числа инфицированных ВИЧ в популяции. Моменты времени I/ соответствуют периоду 1996-2010 гг. и взяты с интервалом 1 год.

В разделе 4.4 приведены результаты исследования чувствительности к ошибкам оценки параметров модели распространенности ВИЧ-инфекции и числа умерших от СПИДа. Исследование было проведено как с помощью сопряженных уравнений, так и методом регрессионного анализа. Анализ чувствительности позволил выделить для каждого региона параметры, изменение которых оказывает существенное влияние на эпидемиологические показатели.

В разделе 4.5 проведено обобщение результатов оценки параметров, моделирования прогноза эпидемии до 2020 г. и оценки чувствительности эпидемиологических показателей для 6 регионов России. На рис. 1 приведены результаты расчетов модели с прогнозом до 2020 г.

Модель и предложенная процедура идентификации хорошо описывают реальные данные. Результаты анализа чувствительности эпидемиологических показателей методом сопряженных уравнений и методом регрессионного анализа согласуются. Выявлены региональные различия влияния процессов социальной дезадаптации на эпидемиологические показатели ВИЧ-инфекции.

Заключение содержит основные результаты и выводы диссертации.

В приложениях приведены перечень показателей, использованных при анализе данных, классификация регионов, подход к оценке параметров модели, изменения эпидемических показателей при малых возмущениях параметров модели, тексты программ для расчетов прогноза эпидемии и оценки чувствительности эпидемиологических показателей в среде МАТЬАВ.

Ьо — Краснодарский край

СБ — Омская область

2000 2010 1 (годы)

СА — Самарская область

1990

2000 2010 I (годы)

СА — Ульяновская область

2000 2010 2020 1 (годы)

2000 2010 1 (годы)

| Вся популяция---Ядро-----Основная популяция.........Мост * Реальные данные]

Рис. 1. Результаты расчетов модели для 6 регионов России. Реальная распространенность в % от численности взрослого населения (звездочки), распространенность в модельной популяции (сплошная линия), компоненты по отдельным группам (прерывистые линии).

Основные результаты работы

1. Разработан метод оценки параметров модели распространения ВИЧ-инфекции по региональным статистическим данным и экспертным оценкам.

2. Для систем нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающих распространение ИППП в популяции с п группами риска с учетом динамики их численности, получены формулы для оценки

15

чувствительности функционалов от решений к малым возмущениям

параметров модели методом сопряженных уравнений.

Проведено исследование модели:

• построен прогноз развития эпидемии ВИЧ-инфекции в 6 регионах Российской Федерации,

• проведена оценка чувствительности эпидемиологических показателей для модели методом сопряженных уравнений и статистическим методом.

Проведен анализ данных о распространении ВИЧ-инфекции на территории

России и факторах, влияющих на процесс:

• построен индекс риска инфицирования ВИЧ,

• построена классификация регионов России.

Публикации по теме диссертации

1. Nosova Е. A., Romanyukha A. A. Regional index of HIV infection Risk based on factors of social disadaptation // Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling - 2009. V. 24, No. 4, P. 325-340.

2. Романюха А. А., Носова E. А. Модель распространения ВИЧ-инфекции в результате социальной дезадаптации / Управление большими системами. Выпуск 34. М.: ИПУ РАН - 2011. С.227-253.

3. Обухова О. В., Носова Е. А. Оценка потребностей в ресурсах для предотвращения распространения ВИЧ-инфекции // «Финансы и бизнес» М.: Издательство Проспект- 2012, №2, С. 101-110

4. Носова Е. А. Модели контроля и распространения ВИЧ-инфекции. II Математическая биология и биоинформатика. Пущино: Институт математических проблем биологии Российской академии наук. - 2012. Т. 7, № 2, С.632-675

5. Носова Е. А., Романюха А. А. Математическая модель распространения ВИЧ-инфекции и динамики численности групп риска // Математическое моделирование. - 2013. Т. 25, № 1, С. 45-64

6. Носова Е. А., Обухова О. В., Романюха А. А. Распространение ВИЧ и социальная дезадаптация населения России II Русский журнал «СПИД, рак и общественное здоровье» СПб.: ННИУ "Биомедицинский центр". - 2010, Т. 14, № 2 (24), С. 13-32

7. Стародубов В. И., Обухова. О. В., Носова Е. А. Применение инструментов статистического наблюдения для оценки зависимости объемов финансирования и эпидемиологических данных по ВИЧ-инфекции в РФ // «Экономика региона» Екатеринбург: Институт экономики УрО РАН - 2009, 1(17), С. 22-27

Подписано в печать: 25.02.2013 Объем: 1,5 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ №554 Отпечатано в типографии "Реглет" 119526, г. Москва ул. Бауманская, дЗЗ, стр.1 8 (495) 979-96-99, www.reglet.ru

Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение науки Институт вычислительной математики Российской Академии Наук

04201355677

На правах рукописи УДК 519.6

Носова Екатерина Александровна

Анализ и математическое моделирование распространения ВИЧ-инфекции

05.13.18 - «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ»

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Научный руководитель

д. ф.-м. н., проф.

Романюха Алексей Алексеевич

Москва -2013

Содержание

Введение................................................................................................5

Глава 1. Краткие сведения о ВИЧ-инфекции....................................13

1.1. Патогенез и естественное течение инфекции..........................................13

1.2. Эпидемиология и контроль распространения.........................................17

1.3. Классификация моделей распространения ВИЧ-инфекции...................21

1.4. Обзор работ по моделированию распространения ВИЧ-инфекции.......25

Выводы.............................................................................................................50

Глава 2. Анализ данных о ВИЧ-инфекции в России........................52

2.1. Особенности распространения ВИЧ-инфекции в России.......................52

2.2. Характер и источники данных.................................................................55

2.3. Индекс риска инфицирования..................................................................56

2.4. Классификация регионов России по способу формирования групп риска ВИЧ-инфекции.................................................................................................59

Выводы.............................................................................................................63

Глава 3. Математическая модель и ее исследование.......................64

3.1. Модель процессов социальной дезадаптации и распространения ВИЧ-инфекции ..........................................................................................................64

3.2. Корректность постановки задачи для моделей распространения ИППП в популяции с п группами риска и динамическим риском инфицирования ... 71

3.3. Анализ чувствительности функционалов от решения к малым возмущениям параметров модели распространения ИППП в популяции с п группами риска и динамическим риском инфицирования методом

сопряженных уравнений..................................................................................73

3.4. Аналитические свойства модели распространения ВИЧ-инфекции в результате социальной дезадаптации.............................................................76

Выводы.............................................................................................................78

Глава 4. Результаты моделирования на данных по России.............79

4.1. Проблема оценки параметров модели.....................................................79

4.2. Подмодель социальной дезадаптации......................................................82

4.3. Оценка параметров инфицирования и начальных условий....................84

4.4. Чувствительность эпидемиологических показателей к малым возмущениям параметров модели...................................................................88

4.5. Результаты моделирования и классификация регионов России............92

Выводы...........................................................................................................101

Заключение........................................................................................102

Литература........................................................................................103

Приложения......................................................................................107

Приложение А. Показатели, использованные при анализе данных о распространении ВИЧ-инфекции в России..................................................107

Приложение Б. Классификация регионов России........................................108

Приложение В. Оценка параметров модели по данным статистики..........109

Приложение Г. Чувствительность эпидемиологических показателей к малым возмущениям параметров модели.................................................................112

Приложение Д. Функции для расчетов прогноза и анализа чувствительности модели в МАТЬАВ........................................................................................114

Список использованных сокращений

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита

ЛЖВС - люди, живущие с ВИЧ/СПИД

ФГБУ ЦНИИОИЗ — Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» UNAIDS - The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS CDC- Communicable Disease Center ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ООН — Организация Объединенных Наций

МКБ -10 - Международная классификация болезней X редакции

ПИН — потребители инъекционных наркотиков

КСР - работники коммерческого секса

МСМ - мужчины практикующие секс с мужчинами

ПАВ - психоактивные вещества

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем

ВААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия

АРВТ - антиретровирусная терапия

К. с. - константа скорости

У. с. - удельная скорость

Введение

Актуальность работы. Инфекционное заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека, является социально-опасным заболеванием. Масштабы эпидемии ВИЧ-инфекции на сегодняшний день относительно невелики (во всем мире инфицировано около 70 млн. человек), но ежегодная заболеваемость высока (до 3 млн. новых случаев в год). При этом поражается трудоспособное население фертильного возраста (20-30 лет). ВИЧ-инфекция неизлечима и без поддерживающей терапии через 7-10 лет приводит к развитию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и гибели. Таким образом, распространение ВИЧ может привести к серьезным экономическим и демографическим потерям.

ВИЧ-инфекция распространяется по территории Земли неравномерно. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) классифицирует эпидемию ВИЧ в одних странах как генерализованную, когда угроза инфицирования высока для основной части населения, в других отмечается концентрация заболевания в отдельных группах населения, в третьих - процесс распространения настолько замедлен, что эпидемия классифицируется как низкоуровневая.

Одним из факторов, объясняющих неоднородное распространение ВИЧ-инфекции, является время проникновения возбудителя в популяцию. В странах Южной Африки и Юго-Восточной Азии ВИЧ появился, по-видимому, значительно раньше, чем в остальном мире и долгое время не подвергался никакому контролю со стороны общества. Накоплена обширная база данных о развитии эпидемии в этих регионах.

В то же время, пример таких крупных государств как Россия и США показывает, что не только время проникновения ВИЧ на территорию влияет на характер течения эпидемии. В одном государстве распространённость инфекции в регионах может отличаться в сотни раз - от 10 до 1000 случаев на 100 000 населения. Следовательно, локальные, региональные факторы

оказывают существенное влияние на распространение инфекции. Описание и оценка вклада этих факторов является важной задачей эпидемиологии.

При предположении, что свойства вируса и восприимчивость хозяев одинаковы на всей территории, пути и темп распространения ВИЧ определяются поведением индивидов. Важную роль в эпидемической динамике заболевания, вызванного этим вирусом, играют социальные и демографические характеристики населения, а в некоторых случаях и географические особенности территории проживания. Наличие подобных факторов в механизмах формирования эпидемии делает невозможным использование одних и тех же математических моделей и одинаковых значений параметров для прогноза ситуации в разных регионах мира и требует применения разных стратегий противодействия.

Рекомендации и прогнозы ведущих зарубежных организаций (ВОЗ, ООН) по построению программ противодействия распространению ВИЧ-инфекции на территории России, как правило, опираются на оценки, полученные с помощью математических моделей, разработанных для стран Африки. Уровень относительной заболеваемости в Африке и Восточной Европе (соответственно 0,08 и 0,09 новых случаев в год на 1 одного инфицированного по данным ХЖАГОБ), хорошо отработанная на данных африканских исследований модель распространения ВИЧ-инфекции позволяют зарубежным экспертам распространять результаты на другие развивающиеся страны. Однако, некоторые виды воздействий, обоснованные таким образом не оправдали ожидаемых результатов.

Обзор литературы, содержащей математические модели распространения ВИЧ-инфекции, показал, что ни в одной из опубликованных моделей не рассматриваются механизмы формирования групп риска ВИЧ-инфекции и не исследовано влияние этого процесса на распространение инфекции. При этом наблюдения свидетельствуют о том, что в большинстве случаев ВИЧ-инфекция сосредоточена в группах риска.

Еще одним недостатком рассмотренных моделей является методика их идентификации. Эти модели требуют проведения специальных исследований для калибровки параметров на реальных данных и, поэтому, являются зависимыми от условий организации исследования.

Ни в одной из работ не рассматривается распространение ВИЧ-инфекции в России и не предложен подход к применению результатов моделирования для анализа эпидемиологических процессов на указанной территории. Поэтому применение этих моделей для систематического мониторинга и оценки эпидемической ситуации по ВИЧ-инфекции в России затруднительно.

Таким образом, актуальна разработка методики анализа и прогноза процессов распространения ВИЧ-инфекции в России, которая включала бы в себя алгоритм классификации регионов России по факторам формирования групп риска ВИЧ-инфекции, математическую модель, позволяющую объяснить наблюдаемые различия распространенности и заболеваемости ВИЧ-инфекцией в регионах РФ и исследовать эффективность противоэпидемического воздействия на отдельные части популяции, а также алгоритм идентификации модели и метод оценки чувствительности эпидемиологических показателей к малым возмущениям параметров модели.

Цели диссертационной работы

1. Выделение и количественная оценка факторов, определяющих региональные различия в уровнях заболеваемости ВИЧ.

2. Разработка и исследование модели прогноза распространения ВИЧ-инфекции в популяции, учитывающая динамику численности групп риска.

3. Разработка метода оценки параметров модели.

4. Анализ чувствительности эпидемиологических показателей к ошибкам оценки параметров модели.

Объект исследования - социально и биологически детерминированные группы населения с различной скоростью инфицирования ВИЧ. Предмет исследования - статистические региональные данные, математическая модель распространения ВИЧ в результате социальной дезадаптации. Методы исследования. При выполнении работы использовались: методы корреляционного и регрессионного анализа, математического моделирования, оптимизации, сопряженных уравнений.

Научная новизна работы. Настоящая работа является одной из первых, посвященных анализу факторов, влияющих на распространение ВИЧ-инфекции в России. К результатам, содержащим научную новизну, можно отнести:

• предложена и исследована модель прогноза распространения ВИЧ-инфекции в популяции, учитывающая динамику численности групп риска и процессы социальной дезадаптации населения;

• разработана методика и получены оценки параметров модели эпидемического процесса по данным государственного статистического наблюдения;

• предложен способ оценки регионального риска инфицирования ВИЧ на основе социально-экономических показателей территории;

• предложена классификация регионов России по способу формирования групп риска распространения ВИЧ-инфекции.

Практическая ценность работы. Разработанный подход к анализу и прогнозированию динамики эпидемии ВИЧ-инфекции позволяет строить прогноз ее развития и проводить количественную оценку эффективности противодействия с учетом неоднородности регионов России по механизмам формирования групп риска.

На защиту выносятся следующие результаты и положения

1. Разработан метод оценки параметров модели распространения ВИЧ-инфекции по региональным статистическим данным и экспертным оценкам.

2. Для систем нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающих распространение ИППП в популяции с п группами риска с учетом динамики их численности, получены формулы для оценки чувствительности функционалов от решений к малым возмущениям параметров модели методом сопряженных уравнений.

3. Проведено исследование модели:

• построен прогноз развития эпидемии ВИЧ-инфекции в 6 регионах Российской Федерации,

• проведена оценка чувствительности эпидемиологических показателей для модели методом сопряженных уравнений и статистическим методом.

4. Проведен анализ данных о распространении ВИЧ-инфекции на территории России и факторах, влияющих на процесс:

• построен индекс риска инфицирования ВИЧ,

• построена классификация регионов России.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на конференциях:

• «Математика, компьютер, образование» г. Пущино 19-24 января 2009 г. и 28 января - 2 февраля 2013 г.,

• «Математические модели и численные методы в биоматематике» г. Москва 11-12 октября 2012 г.;

• «European Conference on Mathematical and Theoretical Biology» г. Краков (Польша) 28 июня - 2 июля 2011 г.,

• «Математические идеи П. Л. Чебышёва и их приложения к современным проблемам естествознания» г. Обнинск 14-18 мая 2011 г.,

• «СПИД, рак и общественное здоровье» г. Санкт-Петербург 24-26 мая 2010 г.,

• «Математика, информатика, их приложения и роль в образовании» г. Москва 14-18 декабря 2009 г.,

• «Новые алгебро-логические методы решения систем уравнений в алгебраических системах» г. Омск 16-22 августа 2009 г.,

и семинарах:

• «Математическое моделирование и системная биология» г. Москва 23 ноября 2010 г. (ИЛУ РАН и ИВМ РАН),

• «Рабочий семинар сектора биоинформатики и биофизики сложных систем» г. Москва 27 сентября 2012 г. (МГУ им. М. В. Ломоносова). Работа выполнялась при поддержке гранта РФФИ 09-01-00098а, проекта

ПРООН №ШБР/212/2007.

Область исследования. Содержание диссертации соответствует Паспорту специальности 05.13.18 - «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ» (физико-математические науки). Область исследования соответствует п. 1 «Разработка новых математических методов моделирования объектов и явлений»; п. 5 «Комплексные исследования научных и технических проблем с применением современной технологии математического моделирования и вычислительного эксперимента»; п. 7 «Разработка новых математических методов и алгоритмов интерпретации натурного эксперимента на основе его математической модели».

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 7 работ. Из них 5 в журналах из Перечня ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК [1 - 5]. Общий объем публикаций 136 страниц. Из них лично автору принадлежат 106 страниц.

Личный вклад автора Основные результаты по теме диссертации получены лично автором. Сбор данных для анализа распространения ВИЧ-инфекции на территории России, разработка метода идентификации параметров модели, настройка модели на региональные данные осуществлены лично автором. Разработка индекса риска инфицирования ВИЧ и классификации регионов России, исследование чувствительности решения модели к малым возмущениям параметров проведены автором совместно с соавторами работ, в которых они опубликованы.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка цитируемой литературы и пяти приложений. Объем диссертации составляет 116 страниц (из них 10 занимают приложения). Кроме основного текста диссертация содержит 18 рисунков, 27 таблиц (из них 7 в приложениях) и список литературы из 55 наименований.

Краткая аннотация диссертации по главам.

Первая глава носит вводно-обзорный характер. В первых двух параграфах описываются современные представления о патогенезе, иммунологических аспектах, эпидемиологии и методах контроля распространения ВИЧ-инфекции. Рассмотрены основные проблемы динамики ВИЧ-инфекции и оценки эффективности противоэпидемических мероприятий, связанные с ними задачи для математического моделирования. Два последующих параграфа посвящены классификации и обзору наиболее значимых работ по математическому моделированию эпидемиологии ВИЧ-инфекции.

Вторая глава посвящена анализу данных о распространении ВИЧ-инфекции в России и факторах влияющих на этот процесс. В первых двух параграфах, приведены краткие сведения о распространении ВИЧ-инфекции в России, источниках и характере данных. Отдельный параграф содержит

процедуру построения индекса риска инфицирования ВИЧ, показана неоднородность территорий РФ по факторам формирования групп риска ВИЧ-инфекции. В четвертом параграфе описана процедура классификации регионов, введено понятие социальной дезадаптации и способ количественной оценки связанных с ней процессов. Результаты проведенного анализа позволили сформулировать модель распространения ВИЧ-инфекции в условиях социальной дезадаптации населения.

Третья глава посвящена построению уравнений модели распространения ВИЧ-инфекции при социальной дезадаптации, исследованию свойств этой мо�