автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.07, диссертация на тему:Технология получения функционализированных нитробензофуроксанов как перспективных пламегасителей

На правах рукописи

КАНЧУРИНА ЭЛЕОНОРА ЭДУАРДОВНА

ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ НИТРОБЕНЗОФУРОКСАНОВ КАК ПЕРСПЕКТИВНЫХ ПЛАМЕГАСИТЕЛЕЙ

05 17 07 - Химия и технология топлив и специальных продуктов

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ на соискание ученой степени кандидата технических наук

□030Т150Э

Казань - 2007

003071509

Работа выполнена в Казанском государственном технологическом университете и ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт химических продуктов»

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Сопин Владимир Федорович

Официальные оппоненты*

доктор химических наук, профессор

Гатина Роза Фатыховна

доктор технических наук, профессор

Готлиб Елена Михайловна

Ведущая организация: ОАО «Казанский химический научно-исследовательский институт»

диссертационного совета ДС 405 004 01 при ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт химических продуктов» (420033, г Казань, ул Светлая, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУП «Государственного научно-исследовательского института химических продуктов»

Электронный вариант автореферата размещен на сайте ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт химических продуктов» htpp //www nauchprom-kazan narod ru

Защита состоится «,

t-SCCCCCt/ 2007 года в ёж.

года в

[асов на заседании

Автореферат разослан Я*

года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор технических наук

Т А Енейкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В результате исследований, проведенных в последние годы в области высокоэнергетических материалов, появилось большое количество новых соединений, которые могут быть введены в состав порохов и твердых ракетных топлив и метательных зарядов Одним из основных требований, предъявляемых к метательным зарядам артиллерийских выстрелов, особенно для систем, расположенных в обитаемых изолированных отсеках (танки, самоходные и корабельные артиллерийские орудия) является отсутствие обратного пламени, способного вывести из строя экипаж Современные метательные заряды, характеризующиеся высокой энергетикой порохов, как правило, сопровождаются эффектом обратного пламени, и требуют специальных технических решений, исключающих его появление Существующие средства гашения пламени загрязняют ствол и камеру, что мешает ведению стрельбы в автоматическом режиме Дым от выстрелов затрудняет ведение прицельной стрельбы прямой наводкой Штатные беспламенные пороха не удовлетворяют возросшим требованиям по беспламенности и бездымности

Среди пламегасящих соединений наиболее широкое распространение получили композиции, содержащие в своих составах соединения, обогащенные хлором, такие как перхлорвиниловая смола и дихлордифенилтрихлорэтан (ДЦТ) или соединения, содержащие большое количество азота, в частности азид калия Однако штатные средства гашения, как обратного, так и дульного пламени не всегда удовлетворяют возросшим требованиям по эффективности и безнагарности Поэтому проблему создания более эффективных, менее нагарных и малодымных компонентов остается актуальной

Использование азот-хлорсодержащих соединений для гашения обратного пламени позволяет уменьшить загрязняемость камеры без снижения эффективности гашения Можно было ожидать, что соединения, содержащие в своем составе хлор и азот одновременно, проявят эффект пламегашения Поэтому нами были исследованы такие соединения соли 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана (ХГФ) с функционально замещенными пиридинами, с пятичленными гетероциклическими соединениями, с М,1Ч-диэтиланилином, а также молекулярные комплексы 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана с функционально-замещенными пиримидинами

Поэтому поиск эффективных пламегасящих добавок, не содержащих металлы, является важной и актуальной задачей Поэтому, одним из приоритетов в боеприпасной отрасли является создание современных способов производства этих компонентов, основанных на выполнении фундаментальных исследований структуры, свойств и их взаимосвязи, а также закономерностей их синтеза

В этом отношении весьма перспективными являются производные фуразанового и фуроксанового рядов, для которых наряду с их основными свойствами целесообразно оценить их физиологическую активность

В частности широко известны 5,7-диамино-4,6-динитробензофуроксан -мощное термостойкое взрывчатое вещество и дикалиевая соль 5,7-диокси-4,6-динитробензофуроксана - высокоэффективный пламегасящий компонент в твердых ракетных топливах Наиболее доступным сырьем для их получения является 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксан Одновременно с этим 5,7-дихлор-4,6-

динитробензофуроксан является компонентом в высокоэффективных биологических смесях, которые нашли применение в ветеринарии

При необходимости организации производства переработки и хранения компонентов порохов и метательных зарядов возникает проблема в оценке физиологической активности, то есть возможного воздействия на человека в течение всего жизненного цикла

В последние годы на кафедре «Химии и технологии органических соединений азота» Казанского государственного технологического университета проводятся систематические исследования по поиску активных соединений в ряду замещенных нитробензофуроксана Первым этапом этих работ явился синтез 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана, 5,7-дихлор-4-нитробензофуроксана и 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксана - субстратов для получения энергоемких компонентов для метательных зарядов, твердых ракетных топлив, обладающих пламегасящим действием В процессе изучения свойств синтезированных препаратов была выявлена их низкая токсичность Одновременно была выявлена высокая фунгицидная, акарицидная и бактерицидная активность новых соединений на основе ДХДНБФ Низкая токсичность смеси 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана, 5,7-дихлор-4-нитробензофуроксана и 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксана позволила разработать на их основе такие лекарственные препараты как «Нитроксан», «Димиксан» и «Тримиксан» В настоящее время препараты прошли широкие производственные испытания, получено «ветеринарное наставление регионального значения» и находят широкое применение в практике лечения паразитарных заболеваний в ветеринарии

5,7-Дихлор-4,6-динитробензофуроксан (ДХДНБФ) представляет особый интерес, как высокореакционноспособный субстрат для получения новых соединений На его основе синтезированы пламегасящие компоненты для метательных зарядов, а также ряд высокоэффективных биологически активных веществ широкого спектра действия Разработка доступных методов синтеза 5,7-дихлор-4,6-динитробензо-фуроксана открывает путь для синтеза труднодоступных функционально 5,7-дизамещенных-4,6-динитробензофуроксанов, представляющих интерес в качестве компонентов метательных зарядов и биологически активных соединений

Настоящая работа направлена на синтез и отработку технологии получения новых соединений на основе 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с гетероциклическими (ароматическими) аминами

Научным консультантом по вопросам квантово-химического прогнозирования является кхн, доцент Казанского Государственного Университета Галкина Ирина Васильевна.

В связи с этим систематическое изучение реакционной способности замещенных бензофуроксанов с целью создания на их основе эффективных способов направленного синтеза соединений, а также исследование их важнейших свойств весьма актуально как с фундаментальной, так и с прикладной точки зрения

Цель диссертационной работы заключается в разработке технологии получения 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (ДХДНБФ), как исходного компонента для синтеза пламегасящих добавок для метательных зарядов артиллерийских систем, разработке методов синтеза, изучения строения и свойств ранее неизвестных продуктов конденсации 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с

гетероциклическими (ароматическими) аминами Изучение основных реакций методом квантовой химии Проведение первичного биотестирования некоторых синтезированных соединений на антимикробную и фунгицидную активность

Для достижения поставленной цели необходимо было решить задачи

- синтез и разработка технологии получения 5,7-дихлор-4,6-динитро-бензофуроксана (ДХДНБФ),

- исследование физических, химических свойств и строения 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана,

- синтез потенциальных пламегасящих добавок для метательных зарядов

- синтез потенциальных биологически активных соединений на основе ДХДНБФ с гетероциклическими (ароматическими) аминами и установление зависимости влияния структуры на практические свойства,

- изучение комплекса эксплуатационных свойств синтезированных соединений

Методы исследования. Для синтеза соединений использовались общие методы синтетической элементоорганической химии Состав и строение новых соединений устанавливались с помощью методов элементного анализа, ИК-спектроскопии, УФ-спектроскопии, рентгеноструктурного анализа Термическая устойчивость изучалась дифференциально-термическим анализом (ДТА), дифференциально-сканирующей калориметрией (ДСК) и термогравиметрией (ТГ) Методом квантовой химии спрогнозирована структура промежуточных и конечных продуктов

Научная новизна. Разработана технология получения 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (ДХДНБФ) - важного синтона для синтеза практически значимых соединений бензофуроксанового ряда Впервые синтезированы и охарактеризованы соли 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана (ХГФ) с функционально замещенными пиридинами, с пятичленными гетероциклическими соединениями, с Ы,Ы-дитшланилином, а также молекулярные комплексы 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана с функционально-замещенными пирими-динами и отработана технология их получения Показана пламегасящая активность солей 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана с N,N-диэтиланилином, 2-амино-5-хлорпиридином, 2-амино-5-хлор-Ы-окисью пиридина в составе метательных зарядов артиллерийских выстрелов Показана высокая активность замещенных нитробензофуроксанов против грибов вида Candida albicans, бактерий вида Proteus mirabilis, синегнойной папочки Pseudomonas aeruginosa Выявлена зависимость биологической активности от структуры молекулы

Практическая значимость работы заключается в разработке рационального способа получения 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (ДХДНБФ) -полупродукта для получения эффективных пламегасящих добавок Проведен синтез соединений на основе ДХДНБФ с гетероциклическими (ароматическими) аминами Получен ряд соединений - потенциальных пламегасящих добавок для метательных зарядов артиллерийских выстрелов Стрельбовые испытания позволили выявить наиболее эффективное соединение - соль 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана с 2-амино-5-хлорпиридином, которая была рекомендована для дальнейшей проработки Установлена связь биологической

активности от структуры Определен ряд производных нитробензофуроксана, обладающих широким спектром биологической активности (антимикробной и фунгицидной)

Полученные продукты, обладающие уникальным биологическим действием, могут быть рекомендованы в качестве лекарственных препаратов

1 Бактерицидный препарат подавляющий рост бактерий Staphylococcus aureus 209p - молекулярный комплекс 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана с 2-аминопиримидином, соль 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана с 2-амино-5-бромпиридином

2 Бактерицидный препарат против гноеродного возбудителя Pseudomonas aeruginosa - соли 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана с М,Ы-диэтил-анилином, а также молекулярный комплекс 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитро-бензофуроксана с 2-аминопиримидином и 2-окси-4-аминопиримидином

3 Бактерицидный и фунгицидный препарат против возбудителя инфекционных заболеваний слизистых оболочек и тканей внутренних органов, вызванных патогенными грибами вида Candida albicans - соли 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динит-робензофуроксана с Ы,№диэтиланилином, с имидазолом, а также молекулярный комплекс 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана с 2-окси-4-аминопири-мидином

4 Бактерицидный препарат против возбудителя инфекций мочевыводящей системы Proteus mirabilis - соль 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана с имидазолом

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на международной научно-технической и методической конференции (Казань, 2004), XIV International conferens on the chemistry of phosphorus Compounds (ICCPC-14) (Kazan, 2005), научной сессии КГТУ (Казань, 2005), V Республиканской школе студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» (Казань, 2005), научной сессии КГТУ (Казань, 2006), международной научно-технической и методической конференции (Казань, 2006), научной сессии КГТУ (Казань, 2007)

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- результаты разработки технологии получения 5,7-дихлор-4,6-динитро-бензофуроксана (ДХДНБФ),

- результаты исследования реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с функционально замещенными пиридинами, пиримидинами, с пятичленными гетероциклическими соединениями и с Ы,Ы-диэтиланилином,

- результаты изучения строения полученных солей 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана с функционально замещенными пиридинами, с пятичленными гетероциклическими соединениями, с ^ТЧ-диэтиланилином и молекулярных комплексов с функционально замещенными пиримидинами,

- результаты исследований по эффективности пламегасящего действия синтезированных соединений

- результаты исследования биологической активности (антимикробная и фунгицидная) солей 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана с функционально замещенными пиридинами, с пятичленными гетероциклическими соединениями, с МДЧ-диэтиланилином и молекулярных комплексов с функционально замещенными пиримидинами,

- результаты исследования зависимости биологической активности от структуры молекулы

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи, 1 отчет и 13 тезисов докладов

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа построена в классическом стиле и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы из 132 наименований Общий объем диссертации изложен на уу^ страницах, включая 21 таблицу и 36 рисунков

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность доктору химических наук, профессору кафедры «Химии и технологии органических соединений азота» Казанского государственного технологического университета Юсуповой Луизе Магдануровне за помощь в проведении диссертационной работы

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Разработка технологии 5,7-дихлор-4,6-динитробешофуроксана

5,7-Дихлор-4,6-динитробензофуроксан является кристаллическим продуктом ярко-желтого цвета Тт= 125-128°С Очистка путем перекристаллизации из смеси гексан хлороформ (9 1) приводят к получению ДХДНБФ с Т„,= 131-132°С Структура соединения доказана методом ИК-спектроскопии, см"' 800 - 600 (С-С1), 1560 и 1340 (Ы02), 1250 (Ы-*0),1630 (С=>0, 1580, 1500, 1450 (бензольное кольцо)

Исследование электронных спектров ДХДНБФ показало, что соединение имеет интенсивные полосы поглощения в полярных растворителях Следует отметить, что увеличение полярности растворителя приводит к увеличению полосы интенсивности поглощения, что, вероятно, свидетельствует об избирательности специфической сольватации ДХДНБФ молекулами ДМСО Напротив, в малополярных растворителях наблюдается возникновение полосы поглощения с Хтах = 410 нм, что может свидетельствовать о существовании различных сольватных форм соединения

С6С!1 Рис 1 Электронные

"5 спектры поглощения

5,7-дихлор-4,6-

045

динитробензофу-роксана в ДМСО (1), с = 7,8 10"4 моль/л, в бензоле (2), с = 8,7 10 4 моль/л, в этаноле (3), с = 8,4 10"4 моль/л, в хлороформе (4), с = 8,5 10"4 моль/л

■0 001

Получение 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана представляет процесс, состоящий из пяти стадий окисления 2,4,6-трихлоранилина, окисления 2,4,6-

трихлорнитрозобензола, азидирования 2,4,6-трихлорнитробензола, нитрования полученной смеси изомеров 2-азидо-4,6-дихлор- и 4-азидо-2,6-дихлорнитро-бензолов смесью 5% олеума и азотной кислот до 2-азидо-1,3,5-тринитро-4,6-дихлорбензола, циклизация которого приводит к получению целевого 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (рис 2)

Результаты проведенных собственных исследований позволяют сделать вывод, что метод получения 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана имеет такие недостатки как низкие выход и качество продуктов, получающихся на стадиях азидирования, нитрования В продукте стадии азидирования методом хроматографии установлено присутствие примеси в виде диазидосоединения, который на последующих стадиях также подвергается химическому воздействию реагентов, что в конечном счете приводит к снижению качества целевого 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана Установлено, что на стадии нитрования остается частично недонитрованный динитродихлорфенилазид, который после циклизации приводит к образованию 5-нитро-2,6-дихлорбензофуроксана, практически неотделимой методом кристаллизации примеси 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана В связи с этим разработан рациональный метод получения 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с оптимизацией каждой стадии процесса

1.1. Оптимизация стадии азидирования 2,4,6-трихлорнитробензола

Установлено, что на стадии азидирования 2,4,6-трихлорнитробензола степень конверсии 2,4,6-трихлорнитробензола зависит от таких факторов, как соотношение реагентов 2,4,6-трихлорнитробензола и азида натрия, модуль, катализатор, температура реакции

На рис 3 представлена базовая кривая накопления целевого азидопродукта Установлено, что при взаимодействии реагентов в соотношениях 1 1 скорость образования целевого продукта в ходе реакции постепенно снижается И такой процесс трудно довести до полной конверсии 2,4,6-трихлорнитробензола Нами проведена оптимизация процесса азидирования 2,4,6-трихлорнитробензола В качестве факторов интенсификации технологического процесса были выбраны следующие параметры соотношение ДМФА и воды, модуль реакции, количество солевой добавки (перхлората лития), температура и время выдержки реакции

Рис 3 Зависимость выхода азидопродукта от времени реакции при соотношении 2,4,6-трихлорнитробензола и азида натрия 1 1 [ТХНБ]о=0,45моль/л, [ЫаК3]„=0,45 моль/л, ДМФА Н20=10 1,Т=85°С, т=1час

о

О 05 0

5 15 25 35 45 55

Время реакции, час

На рис 4 представлена зависимость накопления азидопродукта при применении солевых добавок

ДМФА Азид натрия Перхлорат лития

■,ц1г~ 1%ра£ШЦ2_1

"' ' уксусной кислоты

5% Олеум Азотная кислота

2,4,6-трихлор-нитрозобензол

2,4,6-трихлор-нитробензол

Смесь 4-азидо-2,6- ^ 2-азидо-1,3,5-дихлор- и 2-азидо-4,6- тринитро-4,6-^ ^ дихлорнитробензола ^ дихлорбензол

ОТРАБОТАННЫЕ

I I

ОЧИСТКУ

N02

скГТа х^ т*

Н№)3_ Пропионовая

5%°леум I I Р

сТ1 РгИ-^Ул

С] С1 С1 а ъ

Рис 2 Технология производства 5,7-дихлор-4,6-динитробеюофуроксана

Пропионовая кислота

5,7-дихяор-4,6-динитробензо-

фуроксан

ВОДЫ

I

Ы02

N0,

исю4

V*

ж

'ш<

£

Í' —•*— Na N3 LICL04 C*CL04

/

/

О 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Рис 4 Зависимость выхода азидопродукта от природы соли [ТХНБ]о=0,45моль/л, [ЫаЫ3]о=0,45моль/л, ДМФА Н20=10 1, Т= 85°С, т=1час

Исследования зависимости выхода азидопродукта от модуля реакции представлены на рис 5, из которого видно, что наибольший выход наблюдается в интервале соотношения ДМФА ТХНБ = 10 1 в весовых частях

-г !

Л л i

<1

- 3 1 15 ]

ММ'

5 10 1 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Время реакции час

т

*

ж'

я' J* Ж

Л —♦—1 0 10 * 2 1 10 3 2 10 « 3 3 10 -* 4 10

* /

ММ

10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Время реакции, час

Рис 5 Зависимость выхода от соотношения ТХНБ ДМФА [ТХНБ]о=0,45моль/л, [КаЫз]о=0,45моль/л, ДМФА ТХНБ = 10 1, Т= 85°С, т=1час

Рис 6 Зависимость выхода от соотношения ДМФА и воды [ТХНБ]о=0,45 моль/л, [Ъ1аНз]о=0,45моль/л, ДМФА Н20=10 1 ,Т= 85°С, т=1час

Результаты исследований влияния соотношения ДМФА и воды представлены на рис 6 Из рис 6 видно, что наибольший выход наблюдается в интервале соотношения ДМФА вода, как 10 1 - 10 2 в объемных частях

Время реакции, час

Рис 7 Зависимость выхода азидопродукта от температуры реакции [ТХНБ]о=0,45 моль/л, [МаНз]о=0,45моль/л, т=1час

Из рис 7 видно, что оптимальной температурой реакции является 85-95°С, выше начинают протекать побочные реакции, которые снижают выход целевого продукта Реакция азидирования при 85°С полностью завершается течение 60 минут, а при 95°С, время реакции азидирования сокращается до 50 минут Увеличение времени выдержки приводит к уменьшению выхода азидопродукта Результаты

исследований зависимости выхода азидопродуктов от продолжительности реакции при температуре 95°С представлены на рис 8

1

ж •

10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Время реакции, час

Рис 8 Зависимость выхода азидопродукта от времени реакции

[ТХНБ]0=0,45моль/л, РчГаЫз]о=0,45 моль/л, ДМФА Н20=10 1, Т= 85°С

Из приведенных данных видно, что время превращения 2,4,6-трихлорнитробензола в азидопродукт составляет 45-50 минут При дальнейшем увеличении времени выдержки выход азидопродукта уменьшается Контроль за выходом целевого продукта проводили методом ИК-спектроскопии Уменьшение выхода с увеличением времени выдержки, возможно, связано с разложением образовавшегося азидопродукта

В результате оптимизации стадии азидирования 2,4,6-трихлорнитробензола методом планирования эксперимента достигнут выход 92%

1.2. Оптимизация стадии нитрования нитродихлорфенилазида до тринитропроизводного

С целью получения максимального выхода тринитропроизводного и исключения присутствия 4-азидо-1,3-динитро-2,6-дихлорбензола, как примеси в целевом тринитропродукте была проведена оптимизация процесса нитрования В качестве нитрующей смеси использована смесь азотной кислоты и 5% олеума Исследования позволили выявить влияние на выход количества азотной кислоты, соотношения азотной и олеума, температуры и продолжительности нитрования

В первую очередь была исследована зависимость содержания тринитропроизводного в продукте нитрования от соотношения НЫОэ олеума при температуре 30°С Однако, несмотря на достижение равного соотношения азотной и серной кислот, не удается получить только индивидуальный 4-азидо-1,3,5-тринитро-2,6-дихлорбензол В продуктах реакции остается недонитрованный 4-азидо-1,3-динитро-2,6-дихлорбензол Дальнейшее увеличение олеума нецелесообразно, так как при его избытке исходный продукт плохо растворяется Поэтому для дальнейшей интенсификации процесса нитрования провели оптимизацию температурного режима при соотношении НЫОз олеум =1 1 (в объемных ед) Для нахождения оптимальной температуры нитрования и получения максимального выхода тринитропроизводного был составлен план исследований с изменением уровня параметров температуры и времени выдержки от минимального до максимального значения В результате оптимизации достигнут выход 95% при температурном режиме в интервале 60-65°С

1.3. Оптимизация стадии циклизации тринитродихлорфенилазида до 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана При оптимизации процесса исследовали влияние на выход и качество целевого продукта следующих факторов соотношение азида и пропионовой кислоты, температура и время выдержки

Для нахождения оптимальной температуры термоциклизации тринитро-дихлорфенилазида и оптимального времени выдержки, при которых может быть получен максимальный выход 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана был составлен план исследования с изменением уровня параметров температуры и времени выдержки от минимального до максимального значения После выполнения полного факторного эксперимента был достигнут выход 95% и получен продукт без осмоления

Таким образом, в результате технологического эксперимента была разработана технология синтеза 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана

2. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с 1Ч,1Ч-диэтиланилином

По типу взаимодействия 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с аминами можно отнести к реакциям активированного ароматического нуклеофильного замещения, изучение которой включает исследование влияния строения субстрата, нуклеофильности аминов, природы растворителя и других факторов В качестве нуклеофилов нами выбраны М,1М-диэтиланилин и гетероциклические соединения, а именно ряда пирролов, пиридинов и пиримидинов

При смешении 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана и М,]ч[-диэтилани-лина в водно-диметилсульфоксидной смеси растворителей (1 9) были выделены кристаллы фиолетового цвета с Т пл 159,1°С В ИК-спектре обнаружены характеристические полосы поглощения в области 1610 (€=N-0) и 3447 см'1 (М12) Согласно данным элементного анализа, ИК-спектроскопии, УФ-спектроскопии, ДСК и ТГ полученного продукта, данная реакция протекает по схеме

Исследование методом ДТА показало, что при температуре 160°С наблюдается эндоэффект, а при 170°С - экзоэффект, сопровождающийся взрывчатым разложением продукта и большой потерей массы вещества (рис 3)

Однако такой результат наводит на вопрос откуда и на какой стадии в реакционной смеси появляется сам ХГФ образуется ли он в самом начале процесса за счет гидролиза ДХДНБФ или его образование является следствием гидролиза первоначального продукта монозамещения атома хлора в 5-ом положении бензофуроксанового цикла на аминогруппу В принципе, уже на основе экспериментальных данных можно заключить, что первый из указанных вариантов является наиболее вероятным, поскольку, например, в системе ДХДНБФ-диэтиланилин (третичный амин) первоначальное образование продукта аминозамещения практически нереально, так как подобные реакции известны лишь для первичных и вторичных аминов В то же время, заведомо отрицать такую вероятность для других изученных аминов было бы некорректным В любом случае, предварительное сравнительное изучение гидролитической стабильности самого ДХДНБФ и продукта его монозамещения представлялось нам крайне желательным, поскольку оно имеет самое непосредственное отношение к механизму исследуемого процесса

DTG КЧЫтп) DSC ЦuV/mfl) 1

Рис 3 Деривато-

грамма соли

7-хлор-5-окси-4,6-

динитробен-

зофуроксана с

Ы,Ы-диэтилани-

лином

Квантовохимическим методом, в частности неэмпирическим методом Abinitio (в базисе 6-3IG) и современными полуэмпирическими методами (РМЗ и AMI) исследован путь реакции ХГФ с N,N -диэтиланилином и строение образующегося продукта с целью выявления возможных критериев, позволяющих более обоснованно относить полученные продукты реакций к классу солей, комплексов или дизамещенных аминами по атомам хлора бензофуроксана

Следует отметить, что и рассчитанная геометрия соли также хорошо совпадает с данными рентгеноструктурного анализа

Для исследования строения полученного продукта методом рентгеноструктурного анализа были выращены кристаллы фиолетового цвета Таким образом, окончательные данные о молекулярной и кристаллической структуре продукта реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с Т^,Ы-диэтиланилином представлены на рис 4 Данные рентгеноструктурного анализа свидетельствуют о том, что при взаимодействии ДХДНБФ с Ы,Ы-диэтиланилином образуется соль с полным переносом протона от гидроксильной группы ХГФ к атому азота N,N -диэтиланилина (рис 4)

Рис 4 - Геометрия соли МДЧ-дитгиланилина и 7-хлор-5-окси-4,6-динитробензофуроксана в кристалле

Далее нами был проведен поиск условий реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с гетероциклическими аминами и изучена зависимость прохождения реакции от температуры, растворителя, соотношения субстрат -нуклеофил, а также влияния основности амина В качестве моделей нами были взяты амины пиридинового, пиримидинового и пиррольного ряда

3. Реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с пиридинамн

В качестве исходных пиридинов нами был выбран ряд веществ 2-амино-пиридин, 4-аминопиридин, 2-амино-5-бромпиридин, 2-амино-3,5-дибромпиридин, 2-амино-4-бром-5-нитропиридин, 2-амино-5-хлоргшридин, 2-гидрокси-3-нитро-5-аминопиридин, 1Ч-окись-2-аминопиридин, Ы-окись-2-амино-5-хлорниридин, Ы-окись-2-амино-5-бромпиридин

При детальной отработке реакции конденсации 5,7-дихлор-4,6-динитро-бензофуроксана (I) с функционально-замещенными пиридинами было установлено, что на ход процесса влияют следующие факторы температура реакции, время протекания реакции, соотношение исходных компонентов и растворитель Важную роль при протекании реакции нуклеофильного замещения играет среда В качестве растворителей для изучения взаимодействия 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с замещенными пиридинами использовали полярный растворитель ДМСО в водной среде (9 1), менее полярный ИПС в водной среде (9 1), а также их смесь ДМСО ИПС вода при соотношении 8 1 1 Предпочтительнее оказалось проведение реакций в водно-диметилсульфоксидных средах

Реакции конденсации ДХДНБФ с галогензамещенными пиридинами гладко протекали при температуре 20°С, в то время как взаимодействие с Ы-окисями пиридинов требовали повышения температуры, в некоторых случаях до 80°С

Всестороннее квантово-химическое исследование с полной оптимизацией геометрии изучаемых молекул и возможных продуктов взаимодействия позволяет однозначно отнести их к солям и предложить, на примере взаимодействия 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с 5-бром-2-аминопиридином, следующую схему реакции

V4!

- »Н ¥г >

С1 0

Строение полученных продуктов доказывали элементным анализом, ИК-, УФ-спектроскопией, ДТА и ТГ подтверждает солевое строение продукта В ИК-спектрах четко регистрируется один пик в области характерной для первичных аминов 35003300 см"1 (ЫН2) и область 1680 см"1 (С=Ы-0), которая характерна для фуроксанового цикла

Таким образом, нами был синтезирован ряд 7-хлор-5-окси-4,6-динитро-бензофуроксана с пиридинами, потенциальных биологически активных соединений 4. Реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксаиа с пиримидинами Дальнейшее поведение ДХДНБФ в реакциях нуклеофильного замещения было интересным изучать в ряду замещенных пиримидина Для этого был выбран ряд аминов, а именно 2-аминопиримидин, цитозин, 5-аминоурацил, 2-амино-4,6-диоксипиримидин, 2,4-диамино-6-оксипиримидин, солянокислый 2-амино-4-окси-6-метилпиримидин

Были проведены исследования взаимодействия 5,7-дихлор-4,6-динитробен-зофуроксана с функционально-замещенными пиримидина при различных условиях Было установлено, что на ход процесса влияют следующие факторы температура

реакции, время протекания реакции, соотношение исходных компонентов и растворитель В качестве растворителей для изучения взаимодействия 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с замещенными пиридинами использовали полярный растворитель ДМСО в водной среде (9 1), менее полярный ИПС в водной среде (9 1), а также их смесь ДМСО ИПС вода при соотношении 8 1 1 Оптимальным растворителем для протекания реакции оказалась среда ДМСО вода, соотношение компонентов (11), кроме реакции 2,4-диамино-6-оксипиримидина с ДХДНБФ (1 2), температура 60-80°С В основном выход продуктов реакций составлял 70-75%

На примере реакции с 2-аминопиримидином квантово-химический расчет одинаков независимо от стартовой геометрии Однозначно образуется молекулярный комплекс, в котором основную стабилизирующую роль играет не водородная связь ОН-группы ХГФ с одним из атомов азота, а, напротив, водородная связь 1ЧН2-группы аминопиримидина с кислородом нитрогруппы ХГФ

Строение полученных продуктов доказывали элементным анализом, ИК-, УФ-спектроскопией, ДТА и ТГ Результаты доказательства строения подтверждают образование молекулярного комплекса, который протекает по нижеприведенной схеме.

В ИК-спектрах соединений наблюдаются интенсивные полосы поглощения в области 3370 см характерной для связи N1Ь, а также полосы валентных колебаний группы С=И-0 в области 1612 см

УФ-спектры снимались в различных средах, а именно в ДМСО, в этаноле, в хлороформе, в бензоле с целью изучения влияния природы растворителя Область максимального поглощения зависит от природы растворителя

Рис 5 Электронные спектры поглощения молекулярного комплекса 7-хлор-5-окси-4,6-динитро-бензофуроксана с 2-аминопиримидином в ДМСО (1), с = 5,9 104 моль/л, в хлороформе (2), с = 7,3 10"4 моль/л, в этаноле (3), с = 8,4 10 4 моль/л, в бензоле (4), с = 3,6 10"4 моль/л

Характер зависимости сохраняется для электронных спектров поглощения молекулярного комплекса 7-хлор-5-окси-4,6-динитробензофуроксана в различных растворителях, который сопоставим с электронными спектрами поглощения 5,7-

дихлор-4,6-динитробензофуроксана Возможно это связано с тем, что бензофуроксановый фрагмент ответственен за эффект сольватации (рис.5)

Методом рентгеноструктурного анализа показано, что образовавшийся молекулярный комплекс имеет эквивалентный состав по отношению к обоим компонентам

Рис 6 Геометрия молекулярного Рис 7 Водородные связи молекул в комплекса 7-хлор-5-окси-4,6-дикитро- молекулярном комплексе из реакции бензофуроксана с 2-аминопиримидином 7-хлор-5-окси-4,6-динитробензофурок-в кристалле сана с 2-аминопиримидином в кристалле

Геометрия и упаковка монокристаллов 2-аминопиримидин с 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксаном приводятся на рис 6 Из рис 6 видно, что симметрически независимая часть кристалла составляют одна молекула 5,7-бис(3,5-дихлорофениламино)-4,6-динитробензофуроксана и четыре молекулы ДМСО, одна из которых разупорядочена по двум положениям

В структуре кристалла обнаружен ряд коротких внутри- и межмолекулярных контактов, в том числе водородные связи МН-Ы, ОН-Ы типа (водородные связи показаны пунктиром), которые образуют тетрамер, содержащий две молекулы 5-окси-7-хлор-4,6-динитробензофуроксана и две молекулы сольватного 2-аминопиримидина.

Таким образом, нами установлено, что в реакции с 2-аминопиримидином образуется стабильный полимолекулярный комплекс, в котором гидроксильный протон ХГФ остается на месте, а молекулы ХГФ и 2-аминопиримидина связаны между собой разветвленной системой водородных связей

5. Реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с основными представителями пятичленных гетероциклических соединений Нами был выбран ряд аминов, а именно индол, 2-метилиндол, имидазол и гистамин.

По данным квантово-химических расчетов реакция ДХДНБФ с индолом является единственной, которая термодинамически невыгодна в любом варианте расчета Результаты эксперимента показали невозможность получения продукта реакции Вероятно, реакция носит окислительно-восстановительный характер Этот факт лишний раз подтвердил надежность проведенных расчетов и сделанных на их основе выводов

В случае реакции ДХДНБФ с 2-метилиндолом образовался продукт солевого строения с выходом 95%, полученный в среде ИПС вода, при соотношении компонентов 1.1 и температуре реакции 20°С

Нами исследовано взаимодействие ДХДНБФ с имидазолом в различных условиях Продукт реакции с максимальным выходом 44,5% был получен при

температуре 20°С, в среде ДМСО вода, при соотношении компонентов 1 1 Экспериментально доказано, что взаимодействие ДХДНБФ с имидазолом, вызывает гидролиз субстрата с образованием соли ХГФ с имидазолом

В случае реакции с имидазолом расчеты показывают значительную термодинамическую выгодность данного взаимодействия из любой стартовой позиции Однако, старт в предположении участия в реакции (иминного) атома азота приводит к полному переносу протона на этот атом азота с однозначным образованием соли Расчет автоматически приводит к полному переносу протона с одним и тем же результатом, а термодинамическая выгодность реакции удваивается

В этом случае нет никаких сомнений, что образуется именно соль Продукт реакции идентифицировали ИК-, УФ-спектроскопией, ДТА и ТГ в совокупности с элементным анализом Исследование свойств этих продуктов показало его солевой характер

В ИК-спектрах четко регистрируется один пик в области характерной для вторичных аминов 3360-3380 см"1 (N11) и область 1680 см"1 (€=N-0), которая характерна для фуроксанового цикла

Подбор условий реакции в случае конденсации ДХДНБФ с гистамином оказался однозначным Гистамин вступил в реакцию лишь в среде ДМСО вода (9 1) при 100°С, с образованием продукта конденсации с максимальным выходом в 72% На конечный результат не повлиял также ни ход реакции ни соотношение компонентов По данным ИК-спектроскопии, УФ-спектрофотометрии, ДТА в совокупности с элементным анализом, мы получили соль ХГФ с гистамином

Как следует из полученных экспериментальных данных, в большинстве изученных реакций 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (ДХДНБФ) с первичными ароматическими аминами в водно-диметилсульфоксидных средах легко образуются не предполагаемые продукты аминозамещения атомов хлора ДХДНБФ, а соли, либо комплексы упомянутых аминов с 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксаном (ХГФ)

6 Свойства некоторых функционально замешенных бензофуроксанов и возможные области их применения

В результате проведенной работы получен ряд функционально замещенных бензофуроксанов, а также изучены возможные области их применения

6.1. Возможное применение функционально-замещенных бензофуроксанов в качестве пламегасящих добавок к метательным зарядам

Известно, что наибольшую эффективность на практике в качестве пламегасящих добавок для метательных зарядов показали соли щелочных металлов и сильных кислот Однако, наряду с удовлетворительным гашением пламени, применение этих продуктов ведет к повышению дымности продуктов сгорания, что увеличивает демаскируемость расположения артиллерийских систем в дневное время Поэтому поиск эффективных пламегасящих добавок, не содержащих металлы, является важной и актуальной задачей В этом отношении весьма перспективными являются соли 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана (ХГФ) с функционально замещенными пиридинами, с пятичленными гетероциклическими соединениями, с М,М-диэтиланилином, а также молекулярные комплексы 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана с функционально-замещенными пирими-

динами Для решения задачи по созданию пламегасящего компонента для метательных зарядов было интересным исследовать вышеуказанные соединения на эффективность пламегашения Как показали исследования, ряд солей (результаты исследования приведены в отчете по специальной теме) полученных на основе 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана представили наибольший интерес, а именно соли 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана с Ы^-диэтиланилином, 2-амино-5-хлорпиридином и 2-амино-5-хлор-М-окисью пиридина

Были проведены стрельбовые испытания по определению эффекта пламегашения По результатам стрельбовых испытаний было выявлено, что из представленных образцов менее эффективной оказалась соль 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с N ,Ы-д иэт и л ан и л и н о м Образцы солей 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с 2-амино-5-хлорпиридином и 2-амино-5-хлор-Ы-окисью пиридина показали идентичный эффект пламегашения Однако по технологическим особенностям для дальнейшей проработки рекомендуется соль 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с 2-амино-5-хлорпиридином, как имеющая лучшие технико-экономические показатели в производстве

Проведенный анализ свойств показал, что соль 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана с 2-амино-5-хлорпиридином удовлетворяет требованиям, предъявляемым к пламегасящим добавкам для метательных зарядов 6 2. Биологическая активность функционально замешенных бензофуроксанов Биологическая активность химического соединения определяется, в первую очередь, структурой вещества и природой функциональных группировок, способных вызывать проявление каких-либо физиологических эффектов Из литературы известно, что незамещенный бензофуроксан проявляет слабую биологическую активность Исследование синтезированных новых соединений бензофуроксанового ряда предполагает получение информации об их биологической активности и выявление зависимости биологической активности от структуры В результате скрининга, проведенного эмпирическим путем на тест-обьектах, нами получены первичные данные определенных видов биологического действия целого ряда синтезированных нами производных бензофуроксанов 6.2.1. Фунгицидная активность нитробензофуроксанов Результаты испытаний фунгицидной активности, полученные совместно с сотрудниками Казанской государственной академии ветеринарной медицины, приведены в табл 1

Фунгицидные свойства испытанных веществ оценивали по реакции на них культуры гриба Aspergillus niger, поскольку зачатки мицелия этого гриба являются очень устойчивыми и способны выживать в условиях, когда другие грибы оказываются уязвимыми и погибают

Для количественной оценки степени замедления радиального роста колоний использовали уравнение Эббота T=[(Dk - Do)/Dk]\100%, где Т - процент торможения радиального роста колоний микомицетов при добавлении в питательную среду биоцидов, Dk - диаметр колонии в контроле, D0 -диаметр колонии в опыте

Фунгицидная активность соединений бензофуроксанового ряда зависит от строения В ряду солей ХГФ с пиридинами прослеживается следующая зависимость

Наибольшая активность (0,0125%, 0,025%) проявляется в присутствии галогенов в качестве заместителя в пиридиновом ядре Это не противоречит общеизвестному факту, что наибольшей активностью обладают соединения, содержащие атомы галогена Введение нитрогруппы не способствует увеличению фунгицидной активности для пиридинового ряда Молекулярные комплексы ХГФ с пиримидинами обладают меньшей активностью, чем соли с пиридинами Независимо от вида заместителей, функциональная активность не превышает 0,05% Соль ХГФ с имидазолом показала активность аналогичную данной соли с галогенпроизводными пиридина Соль ХГФ с диэтиланилином, а также молекулярный комплекс ХГФ с гистамином обладают умеренной фунгицидной активностью

Таким образом, выявлена наибольшая фунгицидная активность для солей ХГФ с производными пиридина, содержащих в своем ядре атом галогена, а также соли ХГФ с имидазолом Эти соединения целесообразно рекомендовать для дальнейшего изучения в качестве лекарственных препаратов

Согласно полученным результатам данные соли являются перспективными фунгицидами, и интерес к этим препаратам, подавляющим рост плесневого вида гриба Aspergillus niger, очень высокий

Таблица 1

Зависимость фунгицидной активности от структуры функционально-замещенных нитробензофуроксанов (тест-объекты грибы Aspergillus niger и Candida albicans)

Структура Концентрация, % Структура Концентрация, %

Asp niger Candida albicans Asp niger Candida albicans

1 2 3 4 5 6

^W-SI noi ei jt^j v^-Y^o еДкгч^ no2 0,05 0,0001 4 n no, 0,1 -

obör о no2 0,025 0,1 nh2kN N02 0,05 0,01

/TV02 JO n02 0,1 - ^ £ 9" n02 0,05 0,0001

no2 0,0125 0,001 ч я1 11 o'Vt- fNY no2 0 0,1 -

ч ci cfTT02 fY no2 0,025 - VU Л tf^f^XIH h2fan^nh2 no2 0,1 -

ц a no, »г 0,025 - 4 5! s?3 no, 0,1 -

Продолжение табл 1

1 2 3 4 5 6

^мчугч'ог n^4j-n02 VkjAoiyAf^ n02 br 0,05 - 4 ci hg-n \ 2 1 hJL Jch ксз2 h 0,025 0,0001

<\ ci no2 o-NTT02 rr° no2 0,1 - n£>2 h 0,1 -

Среди эффективных препаратов против грибов рода Candida являются препараты группы имидазола Из табл 1 видно, что введение фармакофорных групп, таких как имидазол, 2-окси-4-аминопиримидин, диэтиланилин, приводит к резкому увеличению активности относительно грибов вида Candida albicans Умеренную активность проявляют соли, в которых содержится атом галогена Когда нет заместителя, активность резко снижается Таким образом, из полученных соединений, такие продукты как соль ХГФ с диэтиланилином, с имидазолом, а также молекулярный комплекс ХГФ с 2-окси-4-аминопиримидином могут быть рекомендованы для разработки лекарственных препаратов, эффективных относительно Candida albicans

6.2 2. Антимикробная активность нитробензофуроксанов 5,7-Дихлор-4,6-динитробензофуроксан наряду с фунгицидной активностью проявляют высокую антимикробную активность Для изучения антимикробной активности солей и молекулярных комплексов ХГФ с гетероциклическими аминами применялись общепринятые методы Кроме этого, проводилось изучение по выявлению серологической активности этих соединений на антигены и др В качестве исходных антигенных материалов использовали кишечную палочку Escherihia coli [штамп ВКМВ-125], споровую форму золотистого стафилококка Staphylococcus aureus [штамп 209-Р] и синегнойную палочку Pseudomonas aeruginosa

Таблица 2

Зависимость бактериостатической активности от структуры функционально-замещенных нитробензофуроксанов (тест-объекты Escherihia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Proteus)

Структура Концент рация, % Структура Концент рация, %

E coll Staf aur Ps aer Proteus E coll Staf aur Ps aer Proteus

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

no 0,1 0,01 0,00 01 0 Ысхг no, 0,1 0,1 - -

no 0,05 0,05 0,01 0 no 0,1 0,00 01 0,00 01 0

4 ci fry01 о WOi 0,1 0,1 - - 4 ? он no2 0,1 0,1 0,00 1 1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Я о „W О"' о hjn-V^1 no-> 0,05 0,00 1 0,1 0,1 Я ci li o-nTT°! fY no2 о 0,1 0,1 - -

Ч 5 о н^А*"1 no> 0,05 0,05 - - nch 0,1 0,1 - -

Я ci о I ii мЬ, ¡Sr 0,05 0,05 - - ¿члг«* Jt У'Ч^Чж h2tANA> U02 0,1 0,05 - -

к^Л. ,цог ц^члюг noj в' 0,1 0,1 - - я ci hg-n чЛДо n02 ii 0,1 0,1 1 0,00 001

я 9 noz JYT* rVHO VVo ыог 0,1 0,05 - - toru™ юг h 0,1 0,05 - -

Из табл 2 видно, что активность солей ХГФ с пиридинами зависит от присутствия заместителей в ядре Видно, что роль, как и в фунгицидной активности играет атом галогена в ядре пиридина Кроме того, активность зависит от положения аминогруппы Соль с 2-аминопиридином имеет выше активность (0,05%), чем соль с 4-аминопиридином (0,1%) Присутствие N02 - группы в ядре приводит к снижению активности Бактериостатическая активность молекулярных комплексов ХГФ с производными пиримидинового ряда, не зависимо от структуры проявляет умеренную активность (0,1%) Соль ХГФ с М,1Ч-диэтиланилином, имидазолом и гистамином проявляют также умеренную бактериостатическую активность относительно патогенной кишечной палочки

Из табл 2 видно, что соли ХГФ с производными пиридинового ряда проявляют высокую активность относительно золотистого стафилококка Наиболее ярким представителем, обладающим высокой биологической активностью является соль ХГФ с бромзамещенным пиридином При введении нитрогруппы в молекулу пиридина активность снижается Анализ соединений молекулярных комплексов ХГФ с пиримидинами показал, что полученные соединения обладают умеренной активностью относительно стафилококка Но при этом следует выделить молекулярный комплекс ХГФ с 2-аминопиримидином, у которого активность относительно стафилококка 0,0001%

Соли ХГФ с имидазолом, а также молекулярный комплекс ХГФ с гистамином проявляют умеренную активность

Исследованные нами молекулярные комплексы ХГФ с 2-аминопиримидином, с 2-окси-4-аминопиримидином, а также соль ХГФ с диэтиланилином, проявляют великолепную активность относительно синегнойной палочки

Соли ХГФ с пиридинами проявляют умеренную активность данного вида Таким образом, из полученных соединений, такие продукты как молекулярные комплексы ХГФ с 2-аминопиримидином, с 2-окси-4-амино-пиримидином, а также соль ХГФ с НМ-диэтиланилином могут быть рекомендованы в дальнейшем для разработки лекарственных препаратов, эффективных относительно синегнойной палочки Pseudomonas aeruginosa

Относительно бактерий рода Proteus уникальная активность проявляется для соли ХГФ с имидазолом, которая может быть рекомендована в создании лекарственного препарата

Таким образом, проведенные исследования реакций 4,6-динитро-5,7-галогенбензофуроксана с гетероциклическими аминами открывают широкие возможности по синтезу новых соединений, потенциальных БАС

В заключение проведенных исследований, следует отметить, что практически все исследованные соединения бензофуроксанового ряда проявляют широкий спектр биологической активности и достаточно эффективны в низких концентрациях

ВЫВОДЫ

1 Впервые предложено использование в качестве пламегасящих добавок для метательных зарядов энергообогащенных соединений фуроксанового ряда, не снижающих энергетики порохового заряда и не повышающих дымности артиллерийского выстрела.

2 Разработан рациональный способ и технология получения 5,7-дихлор-4,6-динитро-бензофуроксана (ДХДНБФ) с оптимизацией основных стадий процесса. Впервые для термоциклизации тринитродихлорфенилазида предложена пропионовая кислота.

3 Квантово-химическим методом с полной оптимизацией геометрии исследован путь реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с функционально замещенными пиридинами, пиримидинами, пятичленными гетероциклическими соединениями и с Ы,М-диэтиланилином Экспериментальными методами, такими как рентгено-структурный анализ, элементный анализ, ИК-спектроскопия, УФ-спектроскопия, дифференциально-термический анализ (ДТА), дифференциально-сканирующая калориметрия (ДСК) и термогравиметрия (ТГ) подтверждена корректность квантово-химических расчетов

4 Изучена реакция ДХДНБФ с Ы^-диэтиланилином Впервые выявлен новый тип взаимодействия ДХДНБФ с азотсодержащими нуклеофилами С помощью рентгеноструктурного анализа установлено образование диэтиламинной соли 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана (ХГФ)

5 Изучено взаимодействие ДХДНБФ с гетероциклическими аминами пиридинового ряда Установлено, что единственным продуктом взаимодействия является солевой продукт 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана (ХГФ) с функционально-замещенными пиридинами

6 Изучено взаимодействие ДХДНБФ с гетероциклическими аминами пиримидино-вого ряда Установлено, что для реакций ДХДНБФ с диазинами характерно образование молекулярных комплексов Строение, на примере продукта взаимодействия ДХДНБФ с 2-аминопиримидином изучено методом рентгеноструктурного анализа Установлено образование стабильного полимолекулярного комплекса, в котором гидроксильный протон ХГФ остается на месте, а молекулы ХГФ и 2-амино-пиримидина связаны между собой разветвленной системой водородных связей

7 Изучены реакции ДХДНБФ с пятичленными гетероциклическими соединениями Установлено, что реакция ДХДНБФ с индолом носит окислительно-восстановительный характер, в связи с этим конечный продукт не выделен Экспериментально доказано, что взаимодействие ДХДНБФ с имидазолом, 2-метилиндолом и гистамином вызывает гидролиз субстрата с образованием соли

ХГФ с гетероциклическими аминами

8 Изучена эффективность полученных веществ в качестве пламегасящих добавок к метательным зарядам Показано, что оптимальной является соль 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана с 2-амино-5-хлорпиридином

9 Изучена биологическая активность функционально-замещенных бензофурок-санов в ряду гетероциклических аминов Для этих соединений обнаружена высокая фунгицидная {Aspergillus mger, Candida albicans) и антимикробная (Escherihia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus) активности, значительно превосходящие активность описанных в литературе соединений бензофуроксанового ряда Впервые показана высокая активность замещенных нитробензофуроксанов против грибов вида Candida albicans, бактерий вида Proteus mirabilis, синегнойной палочки Pseudomonas aeruginosa Выявлена зависимость биологической активности от структуры молекулы

10 Полученные продукты, обладающие уникальным биологическим действием, могут быть рекомендованы в качестве лекарственных препаратов

а) бактерицидный препарат подавляющий рост бактерий Staphylococcus aureus 209p - молекулярный комплекс ХГФ с 2-аминопиримидином, соль ХГФ с 2-амино-5-бромпиридином, б) бактерицидный препарат против гноеродного возбудителя Pseudomonas aeruginosa - соли ХГФ с М,1ч[-диэтиланилином, а также молекулярный комплекс ХГФ с 2-аминопиримидином и 2-окси-4-аминопиримидином, в) бактерицидный и фунгицидный препарат против возбудителя инфекционных заболеваний слизистых оболочек и тканей внутренних органов, вызванных патогенными грибами вида Candida albicans - соли ХГФ с Ы,Ы-диэтиланилином, с имидазолом, а также молекулярный комплекс ХГФ с 2-окси-4-аминопиримидином, г) бактерицидный препарат против возбудителя инфекций мочевыводящей системы Proteus mirabilis - соль ХГФ с имидазолом

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРАЦИИ

1 Юсупова J1М Связь структура - биологическая активность в ряду замещенных нитробензофуроксанов / J1 М Юсупова, Л В Спатлова, Э Э Канчурина, И Ф Фаляхов, В Ф Сопин // Материалы докладов Международной научно-технической конференции - Казань, 2004 - С 810-818

2 Канчурина Э Э Зависимость биологической активности в ряду нитрозаме-щенных нитробензофуроксанов от структуры / Э Э Канчурина, Л М Юсупова, В Ф Сопин // Научная сессия КГТУ. - Казань, 2005 - С 204

3 Galkin VI Theoretik and expenmental investigation of phoshorylation of dichlorodinitrofuroxane by triphenylphosphine and carboxlate phospho

betaine / V I Galkin, I V Galkina, E V Tydryi, L M Yusupova, E E Kanchurina, E А Chugunova, RA Cherkasov // XIV International conference on the chemistry of phosphorus Compounds (ICCPC- 14) -Kazan, 2005 -P 48

4 Канчурина Э Э Синтез и строение молекулярного комплекса 5-окси-7-хлор-4,6-динитробензофуроксана / Э Э Канчурина, Л М Юсупова, В Ф Сопин // V Республиканская школа студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» - Казань, 2005 -С 102-103

5 Канчурина ЭЭ Отчет по спец теме №№ 26143 / ЭЭ Канчурина, ВФ Сопин, Р Г Гараев и др // ФГУП «ГосНИИХП» - Казань, 2006 - 47 стр

6 Канчурина Э Э Особенности реакции замещения 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана гетероциклическими аминами пиримидинового ряда / Э Э Канчурина, Л М Юсупова, В Ф Сопин, П А Гуревич // Материалы докладов Международной научно-технической конференции - Казань, 2006 -С 193-194

7 Канчурина Э Э Исследование реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с индолом и его 2-метилпроизводным / Э Э Канчурина, Е А Чугунова, Л М Юсупова, В Ф Сопин, П А Гуревич // Научная сессия КГТУ - Казань, 2006 -

С 213

8 Канчурина Э Э Взаимодействие 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с 2-аминопиримидином Установление строения продукта реакции и его биологическая активность / Э Э Канчурина, Е А Чугунова, Л М Юсупова, В Ф Сопин // Научная сессия КГТУ -Казань, 2006 -С 214

9 Канчурина Э Э Изучение реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с гистамином Свойства и строение продукта реакции / ЭЭ Канчурина, ЕА Чугунова, Л М Юсупова, В Ф Сопин // Научная сессия КГТУ - Казань, 2006 -

С 214

10 Канчурина Э Э Исследование реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензо-фуроксанас 2,4-диамино-6-оксипиримидином Строение и биологическая активность продукта реакции / Э Э Канчурина, Е А Чугунова, Л М Юсупова, В Ф Сопин // Научная сессия КГТУ -Казань, 2006 - С 214

11 Канчурина Э Э Реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с гетероциклическими аминами пиридинового ряда / Э Э Канчурина, Л М Юсупова, В Ф Сопин, И В Галкина, В И Галкин // Вестник Казанского Технологического Университета - Казань,2006 -№4 -С 31-36

12 Канчурина Э Э Реакции нуклеофильного замещения 5,7-дихлор-4,6-динит-робензофуроксана с НМ-диэтиланилином / Э Э Канчурина, Л В Спатлова, Л М Юсупова, В Ф Сопин, И В Галкина, В И Галкин // Вестник Казанского Технологического Университета - Казань, 2006 — №4 —С 41-45

13 Канчурина ЭЭ Исследование взаимодействия 5,7-дихлор-4,6-динитро-бензофуроксана с Ы,Ы-диэтиланилином / Э Э Канчурина, Л В Спатлова, Л М Юсупова, В Ф Сопин // Научная сессия КГТУ - Казань, 2007 - С 212

14 Канчурина Э Э Биологическая активность соли 7-хлор-5-гидрокси-4,6-ди-нитробензофуроксана с Ы,Ы-диэтиланилином / Э Э Канчурина, Л В Спатлова, Л М Юсупова, В Ф Сопин//Научная сессия КГТУ -Казань, 2007 -С 213

15 Канчурина ЭЭ Электронные спектры поглощения 5,7-дихлор-4,6-динитро-бензофуроксана в различных растворителях / Э Э Канчурина, Л М Юсупова, В Ф Сопин//Научная сессия КГТУ - Казань, 2007 - С 213

16 Канчурина Э Э Исследование взаимодействия 5,7-дихлор-4,6-динитробен-зофуроксана с 2-аминопиридином / Э Э Канчурина, Л М Юсупова, В Ф Сопин // Научная сессия КГТУ -Казань, 2007 -С 213

Заказ 56 Тираж 80 экз Формат 80x108 1/16

Бумага офсетная Печать ризографическая

Типография ФГУП «ГосНИИХП» 420033, РТ, г Казань, ул Светлая, 1

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Реакции нуклеофильного замещения производных бензофуроксанов.

1.1.1. Перегруппировка Боултона-Катрицкого.

1.2. Химия азотсодержащих гетероциклических соединений.

1.2.1. Пятичленные гетероциклические соединения.

1.2.2. Шестичленные гетероциклические соединения.

1.3. Биологическая активность замещенных бензофуроксанов.

1.3.1. Связь структура - биологическая активность в ряду замещенных бензофуроксанов.

И. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Обоснование выбранного направления и пути его реализации.

2.2. Разработка технологии 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана.

2.2.1 Оптимизация стадии азидирования 2,4,6- трихлорнитро-бензола.

2.2.1.1 Поиск оптимального количества солевой добавки перхлората лития.

2.2.1.2 Поиск оптимальных количеств растворителя ДМФА и соотношения ДМФА : вода.

2.2.1.3 Обоснование температурного режима азидирования

2,4,6-трихлорнитробензола.

2.2.1.4 Обоснование продолжительности процесса азидирования 2,4,6-трихлорнитробензола.

2.2.1.5 Математическая модель процесса азидирования

2,4,6-трихлорнитробензола.

2.2.1.6. Разработка метода анализа продуктов на стадии азидирования 2,4,6-трихлорнитробензола азидом натрия.

2.2.2. Оптимизация стадии нитрования нитродихлорфенилазида до тринитропроизводного.

2.2.3. Оптимизация стадии циклизации тринитродихлорфенилазида до 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана.

2.3. Изучение поведения 5,7-дихлор-4,6- динитробензофуроксана в реакциях нуклеофильного замещения.

2.3.1. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с N,N-диэтиланилином.

2.3.2. Реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с пиридинами.

2.3.3. Реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с пиримидинами.

2.3.4. Реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с основными представителями пятичленных гетероциклических соединений.

2.4. Свойства некоторых функционально замещенных бензофуроксанов и возможные области их применения.И

2.4.1. Возможное применение функционально-замещенных бензофуроксанов в качестве пламегасящих добавок к метательным зарядам.

2.4.2. Биологическая активность функционально замещенных бензофуроксанов.

2.4.2.1. Фунгицидная активность нитробензофуроксанов.

2.4.2.2. Антимикробная активность нитробензофуроксанов.

III. ЭКСГОРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Синтез исходных соединений.

3.1.1. Синтез 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана.

3.1.1.1. Синтез 2,4,6- трихлорнитрозобензола.

3.1.1.2. Синтез 2,4,6- трихлорнитробензола.

3.1.1.3. Синтез смеси 4-азидо-2,6-дихлор- и 2-азидо-4,6-дихлорнитробензолов.

3.1.1.4. Синтез 2-азидо-1,3,5-тринитро-4,6-дихлорбензол.

3.1.1.5. Получение 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана.

3.1.2. Реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с азотистыми нуклеофилами.

IV. ВЫВОДЫ.

Актуальность проблемы. В результате исследований, проведенных в последние годы в области высокоэнергетических материалов, появилось большое количество новых соединений, которые могут быть введены в состав порохов и твердых ракетных топлив и метательных зарядов. Одним из основных требований, предъявляемых к метательным зарядам артиллерийских выстрелов, особенно для систем, расположенных в обитаемых изолированных отсеках (танки, самоходные и корабельные артиллерийские орудия) является отсутствие обратного пламени, способного вывести из строя экипаж. Современные метательные заряды, характеризующиеся высокой энергетикой порохов, как правило, сопровождаются эффектом обратного пламени, и требуют специальных технических решений, исключающих его появление. Существующие средства гашения пламени загрязняют ствол и камеру, что мешает ведению стрельбы в автоматическом режиме. Дым от выстрелов затрудняет ведение прицельной стрельбы прямой наводкой. Штатные беспламенные пороха не удовлетворяют возросшим требованиям по беспламенности и бездымности.

Среди пламегасящих соединений наиболее широкое распространение получили композиции, содержащие в своих составах соединения, обогащенные хлором, такие как перхлорвиниловая смола и дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ) или соединения, содержащие большое количество азота, в частности азид калия. Однако штатные средства гашения, как обратного, так и дульного пламени не всегда удовлетворяют возросшим требованиям по эффективности и безнагарности. Поэтому проблему создания более эффективных, менее нагарных и малодымных компонентов остается актуальной.

Использование азот-хлорсодержащих соединений для гашения обратного пламени позволяет уменьшить загрязняемость камеры без снижения эффективности гашения. Можно было ожидать, что соединения, содержащие в своем составе хлор и азот одновременно, проявят эффект пламегашения. Поэтому нами были исследованы такие соединения соли 7-хлор-5-гидрокси

4,6-динитробензофуроксана (ХГФ) с функционально замещенными пиридинами, с пятичленными гетероциклическими соединениями, с N,N-ah-этиланилином, а также молекулярные комплексы ХГФ с функционально-замещенными пиримидинами.

Поэтому поиск эффективных пламегасящих добавок, не содержащих металлы, является важной и актуальной задачей. Поэтому, одним из приоритетов в боеприпасной отрасли является создание современных способов производства этих компонентов, основанных на выполнении фундаментальных исследований структуры, свойств и их взаимосвязи, а также закономерностей их синтеза.

В этом отношении весьма перспективными являются производные фуразанового и фуроксанового рядов, для которых наряду с их основными свойствами целесообразно оценить их физиологическую активность.

В частности широко известны 5,7-диамино-4,6-динитробензофуроксан -мощное термостойкое взрывчатое вещество и дикалиевая соль 5,7-диокси-4,6-динитробензофуроксана - высокоэффективный пламегасящий компонент в твердых ракетных топливах [1]. Наиболее доступным сырьем для их получения является 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксан (ДХДНБФ). Одновременно с этим ДХДНБФ является компонентом в высокоэффективных биологических смесях, которые нашли применение в ветеринарии [2-7].

При необходимости организации производства переработки и хранения компонентов порохов и метательных зарядов возникает проблема в оценке физиологической активности, то есть возможного воздействия на человека в течение всего жизненного цикла.

В последние годы на кафедре «Химии и технологии органических соединений азота» Казанского государственного технологического университета проводятся систематические исследования по поиску активных соединений в ряду замещенных нитробензофуроксана [1]. Первым этапом этих работ явился синтез ДХДНБФ, 5,7-дихлор-4-нитробензофуроксана и 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксана - субстратов для получения энергоемких компонентов для метательных зарядов, твердых ракетных топлив, обладающих пламегасящим действием. В процессе изучения свойств синтезированных препаратов была выявлена их низкая токсичность. Одновременно была выявлена высокая фунгицидная, акарицидная и бактерицидная активность новых соединений на основе ДХДНБФ. Низкая токсичность смеси ДХДНБФ, 5,7-дихлор-4-нитробензофуроксана и 4,6-ди-хлор-5-нитробензофуроксана позволила разработать на их основе такие лекарственные препараты как «Нитроксан», «Димиксан» и «Тримиксан» [8]. В настоящее время препараты прошли широкие производственные испытания, получено «ветеринарное наставление регионального значения» и находят широкое применение в практике лечения паразитарных заболеваний в ветеринарии.

ДХДНБФ представляет особый интерес, как высокореакционноспособный субстрат для получения новых соединений. На его основе синтезированы пламегасящие компоненты для метательных зарядов, а также ряд высокоэффективных биологически активных веществ широкого спектра действия. Разработка доступных методов синтеза ДХДНБФ открывает путь для синтеза труднодоступных функционально 5,7-дизамещенных-4,6-динитробензофуроксанов, представляющих интерес в качестве компонентов метательных зарядов и биологически активных соединений.

Настоящая работа направлена на синтез и отработку технологии получения новых соединений на основе ДХДНБФ с гетероциклическими (ароматическими) аминами.

Научным консультантом по вопросам квантово-химического прогнозирования является к.х.н., доцент Казанского Государственного Университета Галкина Ирина Васильевна.

В связи с этим систематическое изучение реакционной способности замещенных бензофуроксанов с целью создания на их основе эффективных способов направленного синтеза соединений, а также исследование их важнейших свойств весьма актуально как с фундаментальной, так и с прикладной точки зрения.

Цель диссертационной работы заключается в разработке технологии получения ДХДНБФ, как исходного компонента для синтеза пламегасящих добавок для метательных зарядов артиллерийских систем, разработке методов синтеза, изучения строения и свойств ранее неизвестных продуктов конденсации ДХДНБФ с гетероциклическими (ароматическими) аминами. Изучение основных реакций методом квантовой химии. Проведение первичного биотестирования некоторых синтезированных соединений на антимикробную и фунгицидную активность.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить задачи:

- синтез и разработка технологии получения ДХДНБФ;

- исследование физических, химических свойств и строения ДХДНБФ;

- синтез потенциальных пламегасящих добавок для метательных зарядов.

- синтез потенциальных биологически активных соединений на основе ДХДНБФ с гетероциклическими (ароматическими) аминами и установление зависимости влияния структуры на практические свойства;

- изучение комплекса эксплуатационных свойств синтезированных соединений.

Методы исследования. Для синтеза соединений использовались общие методы синтетической элементоорганической химии. Состав и строение новых соединений устанавливались с помощью методов элементного анализа, ИК-, УФ-спектроскопии, рентгеноструктурного анализа. Термическая устойчивость изучалась дифференциально-термическим анализом (ДТА), дифференциально-сканирующей калориметрией (ДСК) и термогравиметрией (ТГ). Методом квантовой химии спрогнозирована структура промежуточных и конечных продуктов.

Научная новизна. Разработана технология получения ДХДНБФ -важного синтона для синтеза практически значимых соединений бензофуроксанового ряда. Впервые синтезированы и охарактеризованы соли ХГФ с функционально замещенными пиридинами, с пятичленными гетероциклическими соединениями, с Ы,Ы-диэтиланилином, а также молекулярные комплексы ХГФ с функционально-замещенными пиримиди-нами и отработана технология их получения. Показана пламегасящая активность солей ХГФ с Ы,Ы-диэтиланилином, 2-амино-5-хлорпиридином, 2-амино-5-хлор-Ы-окисью пиридина в составе метательных зарядов артиллерийских выстрелов. Показана высокая активность замещенных нитробензофуроксанов против грибов вида Candida albicans, бактерий вида Proteus mirabilis, синегнойной палочки Pseudomonas aeruginosa. Выявлена зависимость биологической активности от структуры молекулы.

Практическая значимость работы заключается в разработке рационального способа получения ДХДНБФ - полупродукта для получения эффективных пламегасящих добавок. Проведен синтез соединений на основе ДХДНБФ с гетероциклическими (ароматическими) аминами. Получен ряд соединений - потенциальных пламегасящих добавок для метательных зарядов артиллерийских выстрелов. Стрельбовые испытания позволили выявить наиболее эффективное соединение - соль ХГФ с 2-амино-5-хлорпиридином, которая была рекомендована для дальнейшей проработки. Установлена связь биологической активности от структуры. Определен ряд производных нитробензофуроксана, обладающих широким спектром биологической активности (антимикробной и фунгицидной).

Полученные продукты, обладающие уникальным биологическим действием, могут быть рекомендованы в качестве лекарственных препаратов:

1. Бактерицидный препарат подавляющий рост бактерий Staphylococcus aureus 209р - молекулярный комплекс ХГФ с 2-аминопиримидином, соль ХГФ с 2-амино-5-бромпиридином.

2. Бактерицидный препарат против гноеродного возбудителя Pseudomonas aeruginosa - соли ХГФ с Ы,Ы-диэтиланилином, а также молекулярный комплекс ХГФ с 2-аминопиримидином и 2-окси-4-аминопиримидином.

3. Бактерицидный и фунгицидный препарат против возбудителя инфекционных заболеваний слизистых оболочек и тканей внутренних органов, вызванных патогенными грибами вида Candida albicans - соли ХГФ с этиланилином, с имидазолом, а также молекулярный комплекс ХГФ с 2-окси-4-аминопиримидином.

4. Бактерицидный препарат против возбудителя инфекций мочевыводящей системы Proteus mirabilis - соль ХГФ с имидазолом.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на: международной научно-технической и методической конференции (Казань,

2004), XIV International conferens on the chemistry of phosphorus compounds (ICCPC-14) (Kazan, 2005), научной сессии КГТУ (Казань, 2005), V Республиканской школе студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» (Казань,

2005), научной сессии КГТУ (Казань, 2006), международной научно-технической и методической конференции (Казань, 2006), научной сессии КГТУ (Казань, 2007).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- результаты разработки технологии получения ДХДНБФ;

- результаты исследования реакции ДХДНБФ с функционально замещенными пиридинами, пиримидинами, с пятичленными гетероциклическими соединениями и с N,N-д ютил анилином;

- результаты изучения строения полученных солей ХГФ с функционально замещенными пиридинами, с пятичленными гетероциклическими соединениями, с Ы,Ы-диэтиланилином и молекулярных комплексов с функционально замещенными пиримидинами;

- результаты исследований по эффективности пламегасящего действия синтезированных соединений.

- результаты исследования биологической активности (антимикробная и фунгицидная) солей ХГФ с функционально замещенными пиридинами, с пятичленными гетероциклическими соединениями, с М,Ы-диэтиланилином и молекулярных комплексов с функционально замещенными пиримидинами;

- результаты исследования зависимости биологической активности от структуры молекулы.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи, 13 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа построена в классическом стиле и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы из 132 наименований. Общий объем диссертации изложен на 198 страницах, включая 21 таблицу и 36 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Впервые предложено использование в качестве пламегасящих добавок для метательных зарядов энергообогащенных соединений фуроксанового ряда, не снижающих энергетики порохового заряда и не повышающих дымности артиллерийского выстрела.

2. Разработан рациональный способ и технология получения ДХДНБФ с оптимизацией основных стадий процесса. Впервые для термоциклизации тринитродихлорфенилазида предложена пропионовая кислота.

3. Квантово-химическим методом с полной оптимизацией геометрии исследован путь реакции ДХДНБФ с функционально замещеными пиридинами, пиримидинами, пятичленными гетероциклическими соединениями и с N,N-диэтиланилином. Экспериментальными методами, такими как: рентгенострук-турный анализ, элементный анализ, ИК-, УФ-спектроскопия, дифференциально-термический анализ (ДТА), дифференциально-сканирующая калориметрия (ДСК) и термогравиметрия (ТГ) подтверждена корректность квантово-химических расчетов.

4. Изучена реакция ДХДНБФ с Ы,Ы-диэтиланилином. Впервые выявлен новый тип взаимодействия ДХДНБФ с азотсодержащими нуклеофилами. С помощью рентгеноструктурного анализа установлено образование диэтиламинной соли ХГФ.

5. Изучено взаимодействие ДХДНБФ с гетероциклическими аминами пиридинового ряда. Установлено, что единственным продуктом взаимодействия является солевой продукт ХГФ с функционально-замещенными пиридинами.

6. Изучено взаимодействие ДХДНБФ с гетероциклическими аминами пиримидинового ряда. Установлено, что для реакций ДХДНБФ с диазинами характерно образование молекулярных комплексов. Строение, на примере продукта взаимодействия ДХДНБФ с 2-аминопиримидином изучено методом рентгеноструктурного анализа. Установлено образование стабильного полимолекулярного комплекса, в котором гидроксильный протон ХГФ остается на месте, а молекулы ХГФ и 2-аминопиримидина связаны между собой разветвленной системой водородных связей.

7. Изучены реакции ДХДНБФ с пятичленными гетероциклическими соединениями. Установлено, что реакция ДХДНБФ с индолом носит окислительно-восстановительный характер, в связи с этим конечный продукт не выделен. Экспериментально доказано, что взаимодействие ДХДНБФ с имидазолом, 2-метилиндолом и гистамином вызывает гидролиз субстрата с образованием соли ХГФ с гетероциклическими аминами.

8. Изучена эффективность полученных веществ в качестве пламегасящих добавок к метательным зарядам. Показано, что оптимальной является соль ХГФ с 2-амино-5-хлорпиридином.

9. Изучена биологическая активность функционально-замещенных бензофуроксанов в ряду гетероциклических аминов. Для этих соединений обнаружена высокая фунгицидная {Aspergillus niger, Candida albicans) и антимикробная (Escherihia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus) активности, значительно превосходящие активность описанных в литературе соединений бензофуроксанового ряда. Впервые показана высокая активность замещенных нитробензофуроксанов против грибов вида Candida albicans, бактерий вида Proteus mirabilis, синегнойной палочки Pseudomonas aeruginosa. Выявлена зависимость биологической активности от структуры молекулы.

10. Полученные продукты, обладающие уникальным биологическим действием, могут быть рекомендованы в качестве лекарственных препаратов: а) бактерицидный препарат подавляющий рост бактерий Staphylococcus aureus 209р - молекулярный комплекс ХГФ с 2-аминопиримидином, соль ХГФ с 2-амино-5-бромпиридином, б) бактерицидный препарат против гноеродного возбудителя Pseudomonas aeruginosa - соли ХГФ с >1,Ы-диэтиланилином, а также молекулярный комплекс ХГФ с 2-аминопиримидином и 2-окси-4-аминопиримидином, в) бактерицидный и фунгицидный препарат против возбудителя инфекционных заболеваний слизистых оболочек и тканей внутренних органов, вызванных патогенными грибами вида Candida albicans - соли ХГФ с 1Ч,]Ч-диэтиланилином, с имидазолом, а также молекулярный комплекс ХГФ с 2-окси-4-аминопиримидином, г) бактерицидный препарат против возбудителя инфекций мочевыводящей системы Proteus mirabilis -соль ХГФ с имидазолом.

1. Юсупова Л.М. Синтез взрывчатых веществ на основе нитропроизводных 5,7-дихлорбензофуроксана: дис. . канд. хим. наук / Л.М. Юсупова. Казань, 1990. - 154 с.

2. Гарипов Т.В. Антимикотические и противомикробные свойства производных бензофуроксанов / Т.В. Гарипов, Ж.В. Молодых, Л.Ф. Шабыев, Л.М. Юсупова // Тез. докл. междун. конф., посвященной 125-летию Н. А. Сошенственского. Казань, 2001. - С. 31-32.

3. Каримова Р.Г. Фармако-токсикологическая оценка замещенных бензодифуразана: автореф. дис. . канд. биолог, наук. / Р.Г. Каримова. -Казань, 2003. 21 с.

4. Салахова А.С. Разработка рационального способа получения высокоэффективного лекарственного препарата «Нитроксан»: дис. . канд. хим. наук / А.С. Салахова. Казань, 1999. - 126 с.

5. Юсупова Л.М. Ветфуроксан эффективное средство для лечения дерматомикозов и саркоптоидозов животных / Л.М. Юсупова, Т.В. Гарипов, Д.Р. Ишкаева, М.К. Шиндала // Журнал «Ветеринарный врач». Казань, 2002. -№2. -С.5-10.

6. Шиндалла М.К. Фармако-токсикология 5,7-дизамещенных-4,6-динитробензофуроксана: автореф. дис. . канд. вет. наук / М.К. Шиндала. -Казань, 2004.-21 с.

7. Юсупова Л.М. Фунгицидные и токсикологические свойства функционально замещенных нитробензофуроксанов / Л.М., Юсупова, С.Ю. Гармонов, И.М. Захаров, А.Р. Быков, И.Ф. Фаляхов, Т.В. Гарипов // Хим.-фарм. журнал. 2006. -т.40. - №9. - С. 101-104.

8. Хмельницкий Л.И. Химия фуроксанов: Реакции и применение / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.Н. Годовикова. М.: Наука, 1996. - 384 с.

9. Boulton A!J. Heterocyclic Rearrangement / A.J. Boulton, P.В. Ghosh, A. R. Katrizky // Angev.Chem. Internat.Edn. 1964. - Vol.3. - P. 693.

10. Boulton A.I. Heterocyclic synthesis of rearrangement / A.I. Boulton, A.R. Katritzky // Adv. Pestic. Sci. 4-th Int. Cong. Pestic. Chem., Zurich, Yule 24-28. 1978. - Part. 2. Oxford c.a. - 1979. - P. 58-64.

11. Boulton A.I. Nitrobenzofuroxans and nitro-2,l,3-benzothiadiazoles: unexpected reactivity towards nucleofilic attack / A.I. Boulton, P. Kiroy // Y.C.S. Chem. Commun.- 1970.-Vol. 23.-P. 1618.

12. Belton I.G. Nucleofilic attack an 4,7-distituted benzofurazans and their N-oxides: synthesis of Tetrazolo l,5-a.azepines / I.G. Belton and R.S. Mctehinney // I.Chhem. Soc. Perkin Trans I. 1988. - P. 145-150.

13. Read Roger W. The nucleophilic substitution reactions of 5- and 7-chlor-4,6-dinitrobenzofurozan I-oxide by aromatic amines / Read Roger W., W.P. Norris // Austral J.Chem. 1985. - 38- - №3. - P. 435-445.

14. Шарнин Г.П. Исследование реакционной способности 5-хлоро-4,6-динитробензофуроксана / Т.П. Шарнин, Р.И. Мухарлямов, В.В. Головин // Журнал органической химии. 1983. - т. 19. - № 11. - С. 2358-2360.

15. Read F.A. An unusual type of nitrobenzofuroxan / F.A. Read // Austral.J.Chem. 1985. - Vol. 38. - P. 435-445.

16. Roger W. Read The Nucleophilic Substitution Reactions of 5- and 7-chloro-4,6-dinitrobenzofurazan 1-oxide by Aromatic Amines / Roger W. Read and W.P. Norris // Aust.J.Chem. 1985. - 38. - P. 435-445.

17. Smith P.A.S. The electronic character of the azido group attached to benzene rings / P.A.S. Smith, J.H. Hall, R.O. Kan // J.Amer.Chem.Soc. 1962. -Vol.84.-N3.-P. 485-487.

18. Gaughran R.J. Contribution to the chemistry of benzfuroxan and benzfurazan derivatives / R.J. Gaughran, J.P. Picard, J.N.R Kaufman // J.Amer.Chem.Soc. 1954. - Vol. 76. - N8. - P. 2230-2236.

19. Norris W.P. Syntesis and termal rearrangement of 5-chloro-4,6-dinitrobenzofuroxan / W.P. Norris, A. Chafin, r.W. Spear, R.W.Read // Heterocycles. 1984. - Vol.22. - N. 2. - P. 271-274.

20. Terrier F. Meisenheimer complexes: a kinetic study of water and hydroxyde ion attack on 4,6-dinitrobenzofuroxan in aqueous solution / F. Terrier, F. Millot, W.P. Norris // J. Amer. Chem. Soc. 1976. - Vol. 98. - P. 5883-5890.

21. Boulton A.I. Two explosive compounds: the potassium salt 4,6-dinitrobenzofuroxan, and 3,4-dimetyl-4-(3,4-dimetyl-5-isoxazolylazo)-isoxazolin-5-one / A.I. Boulton, D.P. Clifford E. // J. Chem. Soc. 1965. - P. 5414.

22. Terrier F. Metanol attack on highly electrophilic 4,6-dinitro-benzofurazan and 4,6-dinitrobenzofurazan derivatives. A kinetic study / F. Terrier, A.P. Chatrousse, I. Soudais, M. Hlaibi // J. Org. Chem. 1984.- Vol.49. -N. 22.-P. 4176-4186.

23. Norris W.P. Explosive Meisenheimer complexes fomed by addition of nucleophilic reagents to 4,6-dinitrobenzofurazan 1-oxide / W.P. Norris, R.I.Spear, R.W.Read // Aust. J. Chem. 1983,- Vol.36. - N. 2. - P. 297-309.

24. Terrier F. A structural reinvestigation of 4,6-dinitrobenzofurazan by HI3C, and 15N nuclear magnetic resonance / F. Terrier, I.S.Halle, P.MacCormack, M.I.Pouet // J. Canad.de chimie. 1989.- Vol.67. - P. 503.

25. Terrier F. Concurrent Methoxide ion attack at the 5- and 7-carbons of 4-nitrobenzofurazan and 4-nitrobenzofuroxan. A Kinetic study in methanol / F. Terrier, A.P. Chatrousse, F. Millot // J. Org. Chem. 1980.- Vol.45. -P. 2666-2672.

26. Spear R. J. Direct (uncatalysed) formation of Meisenheimer Complexes from primary, secondary and tertiary arylamines / R. J. Spear, W. P. Norris, R. M. Read // Tetrahedron left. 1983. - Vol. 24 - N.14. - P. 1555-1558.

27. Read R. W. Meisenheimer complexes from action between 4,6-dinitrobenzofiirazan-1 -oxide and primary, secondary and tertiary aromatic amines / R. W. Read, P. J. Spear, W. P. Norris // Aust. J. Chem. 1984. - Vol. 37- N5. -P.985-999.

28. Buncel E. Reaction of ambident nucleophiles with nitroaromatic electrophiles and superelektrophiles / E. Buncel, J. M. Dust, К. T. Park, R. A. Renfrow //Adv. Chem. Soc. 1987.-Vol. 215.-P.369-383. C.A. 107: 197224.

29. Buncel E., Park К. T. ст-Complex formation and nucleophiles displacement in reactions of nitroaromatic electrophiles and superelektrophiles with ambident nucleophiles // Phys. Org. Chem. 1986. - P. 247-56.

30. Halle J.C. Characterization of zwitterionic nitrogenbouded cr-complexes: the imidazole/4,6-dinitrobenzoforaxan System / J.C. Halle, M.J. Pouet, M.P. Simonin, F. Terier // Tetrahedronlett. 1983. - Vol.24, N.5. - P.493-497.

31. Halle J.C. The proton Sponge as nucleophil / J.C. Halle, M.J. Pouet and M.P. Simonin // J. Org. Chem. 1986. - Vol.51, N.3. - P.409-11.

32. MacCormack P. Unusual structure in Meizenheimer complex formation from nighly electrophilic 4,6-dinitrobenzofuroxan / P. MacCormack, J.C. Halle, M.J. Pouet, F. Terier//J. Org. Chem. 1988. - Vol.53, N.l8. -P.4407-4409.

33. Sliwa W. Fused Furoxans / W. Sliwa, B. Mianowska // Chem. Paper. -1988. Vol. 42. - №5.- P. 697-716.

34. Хмельницкий Jl.И. Химия фуроксанов / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.Н. Годовикова // М.: Наука, 1981,1983.

35. Drost P. Nitroderivative des O-Dinitrosobenzols / P. Drost, V. Weber // Y. Liebigs Ann. Chem. 1899. - Vol. 307. - P. 49-69.

36. Chosh P.B. Preparation and study of some 5- and 7-substituted 4-ni-trobenzofurazans and their N-oxides / P.B. Chosh // J.Chem.Soc. 1968. - B. - №3. -P. 334-338.

37. Harris R.K. N-oxides and related compounds. Part XIX. Proton resonance spectra and the structure of benzofuroxan and its nitro-derivatives / R.K. Harris, A.R. Katritzky // J.Chem.Soc. 1963. - N1. - P. 197-203.

38. Takakis H. 4,6-dinitrobenzofuroxan reacts with basses / H. Takakis // J.Heterocycl.Chem. 1992. - Vol. 29. - P. 121-122.

39. Boulton A.J. Furoxano- and furozano-benzofuroxan / A.J. Boulton, G.A.C. Gray, A.R. Katritzky // J.Chem.Soc. 1965. - N11. - P. 5958-5964.

40. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений / В.И. Иванский. -М.: «Высшая школа», 1978.

41. Каррер П. Курс органической химии / П. Каррер. Ленинград: Гос. научно-техническое издательство хим. лит-ры, 1962.

42. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гётероциклов / А.Ф. Пожарский. -М.: Издательство «Химия», 1985.

43. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений / Т. Джилкрист. -М.: «Мир», 1996.-464 с.

44. Физические методы в химии гетероциклических соединений / Под ред. Катрицкого А. Р. Пер. с англ. М.: Изд. Химия. - 1966. - 231 с.

45. Евстигнеева Р.П. Тонкий органический синтез / Р.П. Евстигнеева. -М.: Химия, 1991.-184 с.

46. Джоуль Дж. Основы химии гетероциклических соединений / Дж. Джоуль, Г. Смит. М.: «Мир», 1975.

47. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия / В.Г. Беликов. М.: высшая школа, 1993.

48. Яхонтов JI.H. Синтетические лекарственные средства / J1.H. Яхонтов, Р.Г. Глушков. М.: Медицина, 1983. - 272 с.

49. Пикок Т. Электронные свойства ароматических и гетероциклических молекул / Т. Пикок. М.: «Мир», 1969.

50. Кнорре Д.Г. Биологическая химия / Д.Г. Кнорре, С.Д. Мызина. М.: высшая школа, 1998.

51. Жунгиету Г.И. Основные принципы конструирования лекарств / Г.И. Жунгиету, В.Г. Граник. Кишинев, 2000. - 350 с.

52. Григорьева В.Н. Нитрование имидазола и его производных-полупродуктов в синтезе взрывчатых веществ и компонентов баллиститных порохов: автореф.дис. канд. хим. наук / В.Н. Григорьева. Казань, 1987. -18 с.

53. Енейкина Т.А. Синтез и свойства взрывчатых веществ нитроимидазолов: автореф. дис. . канд. хим. наук / Т.А. Енейкина. Казань, 1980.-28 с.

54. Дайсон Г. Химия синтетических лекарственных веществ / Г. Дайсон, П. Мей. М.: Мир, 1964.

55. Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. М.: «Мир», 2003.- 192 с.

56. Граник В.Г. Лекарства. Фармацевтический, биохимический и химический аспекты / В.Г. Граник. М.: «Вузовская книга», 2001. - 408 с.

57. Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства / В.Г. Беликов. М., «Высшая школа», 1993.

58. Собачкина Т.Н. ВВ на основе нитроаминов ароматических и гетероциклических соединений: дис. . канд. хим. наук / Т.Н. Собачкина. -Казань, 1984.- 148 с.

59. Гайнутдинов P.M. Синтез и свойства некоторых нитропроизводных пиридина: автореф. дис. . канд. хим. наук / P.M. Гайнутдинов. Казань, 1979.-21 с.

60. Дайсон Г. Химия синтетических лекарственных веществ / Г. Дайсон, П. Мей.-М.: Наука, 1986.

61. Пожарский А.Ф. Молекулы перстни / А.Ф. Пожарский, А.Т. Солдатенков. - М.: Химия, 1993. - 257 с.

62. Галактионов С. Г. Биологически активные вещества / С. Г. Галактионов. -М: Мол. Гвардия, 1988. 270 с.

63. Галкина И.В. Основы химии биологически активных веществ / И.В. Галкина. Казань, 2005. - 96 с.

64. Tappi G. The bactericidal activity of hetorocyclic derivatives of o-quinone / G. Tappi, P.V. Forni // Chem.Abstr. 1951. - 45. - P. 9804.

65. Tappi G. Fungistatic and fungicidal action of heterocyclic derivatives of o-benzoquinone / G. Tappi, P.V. Forni // Chem.Abstr. 1950. - 44. - P. 9103.

66. Tappi G. Action of heterocyclic o-qionone derivatives against fungi / G. Tappi, P.V/ Forni // Chem.Abstr. 1951. - 45. - P. 9804.

67. Пат. 2051913 РФ. Способ получения смеси 4-нитро- и 6-нитро-5,7-дихлоробензофуроксанов, обладающей фунгицидной, вирулицидной,бактерицидной и спороцидной активностью / JI.M. Юсупова, Б.И. Бузыкин, Ж.В. Молодых, И.Ф. Фаляхов. 1998. - с. 3.

68. Тег Horst W.P. Bactericides, fungicides and insecticides / Ter Horst W.P. // Chem.Abstr. 1943. -№37. - P. 2507.

69. Philips' N.V. Agricultural fungicides / N.V. Philips' // Chem.Abstr. -1965.-№63.-P. 17071.

70. Cannon W.N. Controlling growth of algal with benzofurozans and benzofurazan 1-oxides / W.N. Cannon // Chem.Abstr. 1969. - №70. - P. 87819.

71. Maatschappig N.V. Insecticidal benzofurazans / N.V. Maatschappig // Chem.Abstr. 1966. -№64. - P. 11216.

72. Haynes J.W. Bactericides benzofuroxans / J.W. Haynes // Chem.Abstr. 1977.-№86.-P. 151443.

73. Macgavack Т.Н. Acute toxicity studies with spergonex, a fungicide / Т.Н. Macgavack, L.J. Boyd, D. Lehr, R. Terranova // Chem.Abstr. 1944. - №38. -P. 1286.

74. Ghosh P. B. Furazanobenzofuroxan, Furazanobenzotriadiazole and their N-oxides. A new class vasodilator Gruges / P. B. Ghosh, B. J. Everitt // J. Med. Chem.-1974.-Vol .17.- N. 2. P. 203-206.

75. Boulton A.I. Benzofuroxans./ A.I. Boulton, P.B. Ghosh // In: Advances in Heterocyclic Chemestry, 1969. Vol. 10. - P. 1-41.

76. Kessel F. Fungistatic and fungicidal action benzofuroxans / F. Kessel // Chem.Abstr. 1975. -№84. - P. 53782.

77. Belton I.G. Nucleophilic attack an 4,7-disubstituted benzofuroxans and benzofurazans: syntesis of tetrazolo/l,5-a/azipines / I.G. Belton, R.S. McElhinney // I.C.S. Perkin Trans. 1.- 1988.-P. 145-150.

78. Piechowiez G. New priming exposves and their space applications /

79. G. Piechowiez // Chem.Abstr. 1970. - №73. - P. 100617.

80. Граник В.Г. Фуроксанопиримидины как экзогенные доноры оксида азота / В.Г. Граник, М.Э. Калинка, Н.Б. Григорьев // Хим.-фарм. журнал. 2002. - №10. - С. 7-11.

81. Граник В.Г. Обзор: Ингибиторы синтаз оксида азота биология и химия / В.Г. Граник, Н.Б. Григорьев // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2002. - № 11. - С. 1819-1841.

82. Пат. 2076803 РФ. Фунгицидный состав / Л.М. Юсупова, Б.И. Бузыкин, Ж.В. Молодых, И.Ф. Фаляхов. 1998. - с. 4.

83. Пат. 2032678 РФ. 4-Нитро- или 6-нитро-5,7-дихлорбензофурок-сан, обладающий фунгицидной активностью / Л.М. Юсупова, Б.И. Бузыкин, Ж.В. Молодых, И.Ф. Фаляхов. 1998. - с. 3.

84. Пат. 2067863 РФ. Акарицидный состав для лечения чесотки домашних животных / Л.М. Юсупова, Б.И. Бузыкин, Ж.В. Молодых, И.Ф. Фаляхов, Т.В. Гарипов.- 1999.-с. 5.

85. Пат. 2058141 РФ. Фунгицидный состав / Л.М. Юсупова, Б.И. Бузыкин, Ж.В. Молодых, И.Ф. Фаляхов, Т.В. Гарипов. 1999. - с. 3.

86. Спатлова Л.В. Синтез и свойства 5,7-замещенных-4,6-динитробензофуроксана: дис. . канд. хим. наук / Л.В. Спатлова. Казань, 2003.- 161 с.

87. Баренбой Г.М. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска / Г.М. Баренбой, А.Г. Маленков // М.: Наука, 1986. 362с.

88. Norris W. P. 4,6-Dinitrobenzofiiroxan and covalent hydration / W. P. Norris, I. Osmudsen // J. Org. Chem. 1965. - Vol.30. - P.2407.

89. Norris W. P. Potassium 7-hydroamino-4,6-dinitro-4,7-dihydrobenzo-furoxanide useful as a primaru explosive. U.S 4,529,801, 16.07. 1985 Appl. 555775, 28.11.1983.

90. Ишкаева Д.Р. Фармако-токсикологическая оценка «Тримиксана»: дис. канд. биол. наук / Д.Р. Ишкаева. Казань, 2005. - 134 с.

91. Айвазов Б.В. Введение в хроматографию / Б.В. Айвазов М.: Химия, 1988.

92. Кукушкин Ю.Н. Диметилсульфоксид важнейший апротонный растворитель / Ю.Н. Кукушкин // Соросовский образовательный журнал. -1997.-№9.-С. 35.

93. Heberer Н. Derivatization of Amines with 4-substituted 7-nitro-benzofiirazans / H. Heberer, H. Kersting, H. Matschiner // J. pract. Chemie. 1985. -B.327.-№.3.-P. 457-504.

94. Сайке П. Механизмы реакций в органической химии / П. Сайке. -М.: Химия, 1991.

95. Кузнецов В.П. Корреляция констант скорости реакции S^Ar с параметрами нуклеофильности Ричи / В.П. Кузнецов, В.В. Синев, О.Р. Гинзбург // Журнал орг. химии. t.XVIII.- вып.4.- 1982. - С. 717.

96. Юсупова JI.M. Средства биологической защиты многоце-левого назначения на основе хлорпроизводных нитробензофуроксана / JI.M. Юсупова, С.Ю. Гармонов, И.М. Захаров, А.Р. Быков, Т.В. Гарипов, И.Ф. Фаляхов // Вестник КГТУ. 2005. - №1. - С. 103-111.

97. Bevan C.W.Z. / Studies in aromatic nucleophilic substitution / C.W.Z. Bevan, I. Hirst // Part IV. Relative nucleophilic Powers of Common reagents. -J. Chem. Soc.- 1956.-P. 254.

98. Baley A.S. 4,6-Dinitrobenzofuroxan and benzotrifuroxan: a new series of complex forming reagements for aromatic hydrocarbons / A.S. Baley, J.R.Case // Tetrahedron. 1958. - v.3. - P. 113-131.

99. Иоффе Б.В. Физические методы определения строения органических соединений. Учебное пособие для химических вузов / Б.В. Иоффе, P.P. Костиков, В.В. Разин // М.: Высшая шк., 1984. 336 е., Ил.

100. Казицина А.А. Применение УФ-,ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии / А.А. Казицина. М.: Химия, 1979.

101. Компьютерная технология квантово-химических расчетов с помощью программного пакета «Gaussian», 2003. Методическое пособие: Казан, гос. техн. ун-т. сост.: А.Н. Маслий, Е.М. Зуева, С.В. Борисевич, A.M. Кунзецов, М.С. Шапник. - Казань, 2003. - 88 с.

102. Машковский М.Д. Лекарства XX века / М.Д. Машковский. М.: Новая волна, 1998.

103. Фрир Д. Химия инсектисидов и фунгисидов / Д. Фрир. -М.: Государственное издательство иностранной литературы, 1948.

104. Roger W. Read / The Nucleophilic Substitution Reactions of 5- and 7-chloro-4,6-dinitrobenzofurazan 1-oxide by Aromatic Amines / Roger W. Read, W.P. Norris //Aust.J.Chem. 1985. - P. 435-445.

105. Химия нитро- и нитрозогрупп. // под ред. Г. Фойера. М.: Мир, 1972.-1 т.-536 с.

106. Дженкинс Г.Д. Химия органических лекарственных препаратов / Г.Д. Дженкинс, У. Хартунг. М.: ИЛ, 1949.

107. Паментел Дж. Водородная связь / Паментел Дж., Мак-Кеплан. -М.: Мир, 1964.

108. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. -М.: Новая волна, 2002.

109. Маремэ К.И. К вопросу о сущности орто-эффекта / К.И. Маремэ // Реакционная способность органических соединений. (1967).

110. Pat.6400307(Holand) N.N.Philips Gloe, Lampenfabriken., appl. 1964; publ. 1965. Chem.Abstr.- 1965.-63-P. 17071.

111. Pat.6.510031 (Holand). Shell International Reseach. Insecticidal benzofurazans-1 oxides /N.V. Maatschappiy; appl.1964; publ.1965. Chem.Abst. -1966.-64.-P. 11216.

112. Tappi G. Action of heterocyclic o-quinone derivatives against fungi / G. Tappi, P.V. Forni // Chimica in industria. 1951. - V.33.- P.135-137.

113. Tappi G. Fungistatic and fungicidal action of heterocyclic derivatives of o-benzoquinone / G. Tappi, P.V. Forni // Farm Sci. e tec. 1950.- V.5. - P.241-250.

114. Tappi G. The bacteridal activity of heterocyclic derivatives of o-quinone / G. Tappi, P. V. Forni // Ann. chim. applikata. 1949. - Vol.39. - P. 338-343.

115. Pat.2.424.199 / Ter.Horst Wm.P. (U.S.A); apppl. 1942; publ. 07.15.1947.

116. Pat.7707055. Control of Piricularia oryzae infection by benzofuroxan derivatives / R. Iwamoto, H. Sakata, K. Okumura, A. Hongo, S. Sekiguchi; Iapan; appl. 1970; publ. 1977. Chem. Abst. - 1977. -87. - P. 128883.

117. Ghosh P. B. Furazanobenzofuroxan, Furazanobenzotriadiazole and their N-oxides. A new class vasodilator Gruges / P. B. Ghosh, B. J. Everitt // J. Med. Chem. 1974. - Vol. 17. - №2. - P. 203-206.

118. Дайсон Г. Химия синтетических лекарственных веществ / Г. Дайсон, П. Мей//М.: Наука.- 1986.

119. Хорсфолл Дж. Фунгициды и их действие / Дж. Хорсфолл. М.: ИЛ, 1948.-345 с.

120. Воробьев А.А. Микробиология и иммунология / А.А. Воробьев. -М.: «Медицина», 1999.

121. Cerecetto Н. Pharmacological propeties of furoxans and benzofuroxans: recent developments / H. Cerecetto, W. Porcal // Mini Rev Med Chem. 2005, Jan; 5(1). - P. 57-71.

122. National Committee for Clinical Laboratory Standart. Methods for dilution antimicrobial susceptibility. Tests for bacteria that grow curobically sixth edition: appraud standart, M7-A5. - NCCLS. - Wayne, PA, USA. - 2000.

123. Веселова В.П. Применение димексида в медицине / В.П. Веселова, В.Ф. Богоявленский, О.В. Богоявленская Казань, КГТУ (КАИ), 1997.

124. Ведьмина Е.А. Руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии инфекционных болезней / Е.А. Ведьмина, Н.М. Фурер. -Москва, 1964. 645 с.