автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.04, диссертация на тему:Синтез и применение N-адамантилированных гидразонов, фосфамидов и имидатов

^^ На правах рукописи

Хмелидзе Ирма Алексеевна

СИНТЕЗ И ПРИМЕНЕНИЕ Н-АДАМАНТИЛИРОВАННЫХ ГИДРАЗОНОВ, ФОСФАМИДОВ И ИМИДАТОВ.

05.17.04. - Технология продуктов тяжелого (или основного) органического синтеза

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Волгоград 1997

Работа выполнена иа кафедре технологии органического синтеза Волгоградского государственного технического университета

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор Но Б.И.

доктор химических наук, профессор Зотов Ю.Л.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Рахимов А.И. •

кандидат химических наук, Карева Г.Н.

Ведущая организация - АООТ "Каустик"

(г. Волгоград)

Защита состоится " ¿5 " 1997г. в 10 часов на заседании

диссертационного совета Д063.76.01 в Волгоградском

государственном техническом университете по адресу: 400066, г.Волгоград, прЛсшиш, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВолгГТУ.

Автореферат разослан 2/ ноября 1997 года.

Ученый секретарь диссертационного

совета ^///.кб'¿«■у*' Лукасик В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. В настоящее время предметом широких научных исследовании являются соединения, содержащие адамантильный фрагмент. Эти соединения проявляют спектр полезных свойств, некоторые их них нашли применение в медицине и других областях. Показано, что введение в молекулу адамантильного фрагмента заметно изменяет химические и прикладные свойства соединения. Однако, существует проблема прямого адамантилирования элементорганических ■соединений по атома;.! углерода, фосфора, кремния, азота. Образование непосредственной связи Сда - Р, СЛа - N и. т.д. для ряда классов химических соединений представляется затруднительным.

Последние годы одним из удобных методов синтеза труднодоступных адамантилсодержащих соединений является применение в качестве адамантилирующего реагент 1.3 дегидрсадамантана.

1,3-Дегидроадзмантан (1,3-ДГА) является представителем класса напряженных пропелланов. Наличие в молекуле трехчленного цикла создает в ней значительное напряжение, что объясняет его высокую реакционную способность. Вследствие особенностей строения 1,3-ДГА обладает уникальным набором физико-химических свойств. В настоящее время достаточно хорошо изучены реакции 1,3-ДГА с некоторыми СН-, 51Н-, РН-кислотами и электрофильнымн реагентами. Исследования химии 1,3-ДГА показали, что он способен реагировать с соединениями, имеющими подвижный атом водорода.

По литературным данным известно, что в реакцию с 1,3-ДГА вовлекались соединения, обладающие основными свойствами, значения рКа которых 1,6 + 13.

Литературные данные о взаимодействиях 1,3-ДГА с азотистыми основаниями носят фрагментарный характер. Известно, что 1,3-ДГА способен отрывать протон и от азотсодержащих соединений основного характера, что было продемонстрировано на примере адамантшшрования анилина, и-толуилсульфамида, сахарина. Однако, описания подробных исследований п этом направлении в литературных источниках нами не обнаружено.

В связи с вышеизложенным представлялось актуальным углубление представлений о реакционной способности 1,3-ДГА с основными реагентами и расширение круга реакций адамантилирования, на другие азотистые основания. Диссертационная работа посвящена синтезу и применению Ы-адамантилированных гидразонов, фосфамидов и имидатов.

Работа выполнялась по плану темы направления № 3.7. "Разработка технологии синтеза медицинских препаратов и биологически активных веществ" Российской НГП "Наукоемкие химические технологии" и в соответствии с планом темы НИР ВолгГТУ № 30.035 "Синтез биологически активных веществ для нужд медицины и сельского хозяйства".

Цели и задачи работы.

• Цель работы состоит в определении границ основности в ряду исследованных азотистых оснований, способных взаимодействовать с 1,3-ДГА, разработке методов прямого Ы-адамантилирования с участием 1,3-ДГА. Установление механизма реакции Ы-адамантилирования г участием 1,3-ДГА. Создание научных основ технологии

М-адамантшшрования веществ, с потенциально практически полезными свойствами.

Основными задачами исследования являлись:

• Установление закономерностей реакции 1,3-ДГА с азотистыми основаниями.

• Разработка методов синтеза адамантнлированных азотсодержащих соединений с непосредственной связью Сал -М, которые получить другими методами затруднительно пли невозможно.

• Оценка перспектив практического использования полученных соединений, в частности поиск потенциально биологически активных структур и изучения возможностей технического использования синтезированных веществ.

Научная новизна. В итоге выполненных исследований получены следующие научные результаты, выносимые на защиту:

о 1,3-Дегидрсадамантан способен осуществить прямое М-адамантилирование следующих классов азотистых оснований: гидразонов, фосфамидов, имидатов.

о Реакц.чя 1,3-дегидроадгмантана с азотистыми основаниями протекает по бимолекулярному механизму и имеет второй порядок.

о Реакционным центром при взаимодействиях

1,3-дегидроадамантана с ЫН-азотистыми основаниями является атом водорода МН-группы.

о Реакция присоединения 1,3-дегидроадамантана облегчается при уменьшении основности азотистого основания.

о Разработан удобный метод образования связи СА<гМ. о Среди синтезированных соединений выявлены потенциально-биологическиактигные структуры и вещества с полезными техническими свойствами.

Практическая кексмсть. Разработаны новые методы синтеза Ы-адамантилированных соединений различных классов. Методы обеспечивают достаточно высокие выходы соединений. Получены М-адамантилированные зфироамиды 4-(адамантил-1)-пирокатехин-

фосфористой кислоты, N-адамантилированные гидразоны л/-фенокси-бензальдегида, N-адамантилированные имидаты (нефосфорилированные, С-фосфоршшрованные, диалкиксифосфорилалкилимидаты). Среди этих соединений компьютерным скринингом обнаружен ряд структур, которые обладают потенциально высокой биологической активностью и могут быть использованы в качестве физиологически активных веществ. Ряд соединений проявляют термостабилизируюшее действие на ПВХ при его переработке.

Апробация работы. Основные разделы диссертации докладывались и обсуждались на 31, 32, 33, 34 межвузовских научно- практических конференциях (г. Волгоград, 1994, 1995, 1996, 1997г.), на IV Международной конференции "Наукоемкие химические технологии"

(г.Волгоград, 1996г).

Публикации результатов. По теме диссертации опубликовано два тезиса, одна статья и две статьи находятся в печати.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на jj[] страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц, проилюстрирована 5 рисунками, состоит из введения, 5 глав, выводов, заключения, списка литературы, включающего

/iff наименований и приложений.

В первой главе дан анализ некоторых особенностей строения и реакционной способности 1,3-дегидроадамантана. Вторая глава посвящена изучению реакций 1,3-дегидроадамантана с гидразонами, с эфироамидами 4-(адамантил-1)-пирокатехинфосфориетой кислоты, с нефосфорили-рованными, С-фосфорилированными и диапкокси-

фосфорилалкилимидатами. В третей главе приводятся данные прогноза биологической активности синтезированных и некоторых исходных соединений. В четвертой главе приводится описание экспериментов. В

пятой главе дано описание принципиальной технологической схемы Ы-адамантилирования 1,3-дегидроадамантаном.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИЙ

С целью установления направления реакции 1,3-ДГА с азотистыми основаниями нами были исследованы взаимодействия 1,3-ДГА с гидразонами, фосфамидами, имндатами.

Выбор указанных реагентов объясняется следующим: все соединения являются достаточно изученными, разработаны методы их синтеза, известны их свойства и реакционная способность, для некоторых соединений известны значения рКа.

Ряд возрастания основности, используемых нами реагентов представлен ниже:

1. Реакции 1,3-дсгндроадамантана с гидразонами.

1.1 Реакции 13-дегидроадамантана с гидразонами.

Гидразоны являются азотистыми основаниями, относятся к классу азометинов.

Своеобразие физических и химических свойств гидразонов определяется наличием атомов азота химически связанных, но структурно различных и двойной связи углерод- азот (С=Ы). Известно, что иминный атом азота (например, в фенилгидразоне) более основный. Известны реакции присоединения гидразонов по кратным связям.

Незамещенные и монозамещенные гидразоны имеют подвижный атом водорода, связанный с углеродом или азотом. При этом, известно, что

Ас! 5 <-N->11 < - Я'—СН=М-Ш1" < Я'"<-С = ИН

Н

Н

аминный атом водорода более подвижен, чем водород при метановом атоме углерода в молекуле:

Я —СН=№Н->Я,

I

Н

Взаимодействие гадразонов с ненасыщенными соединениями по природе конечных продуктов можно рассматривать как К-алкилироБание олефинами.

Так как в известной мере можно провести аналогию между 1,3-ДГА и олефинами можно предположить протекание реакции 1,3-ДГА с гидразонами по аминнсму атому азота.

Нами осуществлены взаимодействия 1,3-ДГА со следующими гидразонами: Ы-фенилгидразон лг-феноксибензальдегида,

Ы-бензоилгидразон л-фсиоксибензальдегида, Ы-2,4-динитрофенилгидразон .м-феноксибензальдегида.

Выбор указанных гддразонов обусловлен тем, что систематические исследования этих соединений ведутся на кафедре ТОНС ВолгГТУ; изучены прикладные свойства. А так же, известно, что м-феноксифенильный фрагмент является потенциальным «фармакофором», определяющим вероятный спектр биологического действия.

Чтобы избежать побочных процессов, связанных с полимеризацией и окислением 1,3-ДГА, использовалось стехиометрнческое соотношение реагентов или незначительный избыток гидразона.

Так как, 1,3-ДГА - высокореакционное соединение, способен реагировать с кислородом воздуха, известны так же реакции 1,3-ДГА с протонными растворителями. Поэтому при создании реакционной массы особое внимание уделяется растворителям, а так же защите реакционной массы от воздуха. Из литературных данных известно, что

наиболее приемлемыми для работы с 1,3-ДГА являются следующие растворители: метиленхлорид, насыщенные углеводороды и бензол.

Для защиты реакционной массы от кислорода воздуха обычно применяется инертный газ. Наилучшей газовой средой, по нашим наблюдениям, является аргон, который, однако, так же требует применения осушителя и защиты от кислорода воздуха.

Протекание реакции можно контролировать визуально по полному исчезновению кристаллического исходного гидразона в реакционной массе при ее охлаждении, а так же по изменению цвета реакционной массы.

В результате осуществленного взаимодействия нами были выделенны продукты, представляющие собой кристаллические вешестса.

Строение полученных соединений, Ы,М-арил(адамантил-1)гидразонов .м-фенокскбензальдегида, установлено методом И1С- и ПМР-спектроскопки. Состав элементным анализом.

В ИК-спектрах отсутствует полоса поглощения валентных и деформационных колебаний М-Н-связи исходного гидразона в области 3300 см"1 , что доказывает присоединение по аминному атому азота.

Характерные полосы поглощения связей -С=№, СЛг -О- Слг свидетельствуют о сохранзнин структуры исходного соединения.

На ПМР-спектрах отсутствует сигнал, соответствующий протону у аминного атома азота исходного гидразона, химический сдвиг сигнала, 5 3,0 - 4,0 м.д., что так же свидетельствует о присоединении по аминному атому водорода.

Таким образом, на основании вышеприведенных данных можно считать доказанным, что 1,3-ДГА реагирует с гидразонамн по аминному атому азота по следующей схеме:

1(а-в)

И02

1а 16 . I в

Для выяснения влияния лг-фенокскльиого заместителя на реакционную •способность проведено взаимодействие 1,3-ДГА с фенллгидразоном бензальдешда и показано, что ж-феноксильный радикал не оказывает заметного влияния на протекание реакции .

Основные исследования были проведены с гидразонами лг-фенокси-бензальдегида.

Исходя из строения гидразонов, согласно литературным данным, менее основным из них является К-2,4-динитрофеш1лгидразон

л<-феноксибензальдегида, так как 2,4-динитрофенильный заместитель является электроотрицательным, за ним следуют Ы-бензоилгидразон и Ы-фенилгидразон. Таким образом, быстрее и легче 1,3-ДГА должен реагировать с менее основным гидразоном , то есть с Ы-2,4-динитро-фенилгидразоном .м-феноксибензальдегида.

Изменение цвета реакционной массы действительно происходит в разное время от начала реакции в зависимости от заместителя у аминного атома азота. Так( в случае реакций 1,3-ДГА с Ы-фонил- и Ы-бегаоилгидразонами с Ы-бензоилгидразоном л;-фепоксибензальдегида 1,3-ДГА в одинаковых условиях реагирует быстрее, чем с М-фенил-гидразоном м-феноксибензальдегида.

К сожалению, механизм присоединения гидразонов по кратным углерод-углеродным связям в литературе не описан. Хотя в литературе упоминается, что гидразоны способны вступать в такие реакции по типу реакции Михаэля.

Как известно, реакция Михаэля - это присоединение, к активированной двойной связи, соединений с подвижным атомом водорода при углероде. Обсуждаемый в литературе механизм этой реакции включает рассуждения о том, что нуклеофил, атакующий алкен , является карбанионом.

Реакция Михаэля ускоряется различными основаниями, используемыми только в каталитических количествах, под действием которых генерируется карбанион от атакующего реагента.

В нашем случае мы имеем дело с уникальным объектом 1,3-ДГА, который ( как известно, является ненасыщенным полкциклнческим соединением, обладающим повышенной нуклеофилыюстыо.

1,3-ДГА более нуклгофилен по сравнению с олефинамп, при этом если олефнны присоединяют протон обратимо, то 1,3-ДГА - необратимо.

Известно, что 1,3-ДГА играет роль протонной «ловушки».

Таким образом, при взаимодействии с таким нуклеофилом, как 1,3-ДГА мы допускаем возможность, что гндразоны будут проявлять себя как М-Н кислоты.

1.2 Кинетика реакции 1,3-дггидроадамантана с гядразонами.

Для выяснения механизма реакции Ы-адамантилирования азотистых оснований 1,3-дегпдроадамантаном, а так же для выявления качественной зависимости скорости реакции от основности азотистых соединений нами осуществлены кинетические исследования на примере реакций 1,3-ДГА с гидразонами, при этом установлено: с повышением основности реагентов падает скорость реакции и реакция протекает по бимолекулярному механизму.

Эти факты позволяют заключить, что в процессе Ы-адамаитилирования 1,3-дегидроадамантаном, в отличие от №алкилиррвания непредельными соединениями по Михаэлю, происходит перемещение реакционного центра от атома азота к атому водорода и реакция протекает по механизму электрофильного бимолекулярного присоединения. Представляем предполагаемый механизм:

5*/Я + ВМ '

\ К

гН

Ар

чЬ

медленно

переходное состояние

V

где -СЗ ,

О

Ы02

N02

Реакция начинается с атаки атомом водорода азотистого основания ненасыщенной связи у 1,3-ДГА, протекает через стадию образования структур по типу я- и ст-комплекса (1 и 2), затем проходит через стадию переходного состояния и в результате разрыва связи N-11 и образования новой связи ^Сдс! - образуется конечный продукт. Наиболее медленной стадией, согласно этой схеме, является разрыв старой связи N-11, определяющей скорость всей реакции адамантилирования.

Эти доводы подтверждаются следующим: скорость реакции адамаитилирования азотистых оснований возрастает по мере уменьшения основности исходных азотистых оснований. Это согласуется с тем, что наиболее медленная стадия это отрыв протона. Из-за чрезвычайно высокой нуклеофильности 1,3-ДГА становится возможной атака водородным атомом М-Н-связи ненасыщенной связи 1,3-ДГА.

Механизм, установленный нами для реакции 1,3-ДГА с гидразонами, по нашему мнению, носит общий характер для всех исследованных нами азотистых оснований.

Исследования кинетических зависимостей взаимодействия 1,3-ДГА с гидразонами нами проведено методом ИК-спектроскопии. Результаты кинетических исследований подтвердили бимолекулярный механизм. В результате получено следующее кинетическое уравнение I? — кСл'Су ,

где СА = концентрация 1,3-ДГА, Су = концентрация гидразона, пА = 1, пу = 1, то есть уравнение второго порядка.

Для реакции 1,3-ДГА с Ы-фенилгидразоном л(-феноксибензальдегида найдены следующие значения: константа Аррениуса, А=345, энергия активации, £а=30470.3 Дж/моль; энторпия активации, А5*=-2'4Ъ Дж/моль К; для конкретных значений температур (°С) в процессе изучения получены следующие значения констант скорости: к^сгО.ОЪ^!, к(,0=0,0057, ¿зо=0,0019 (л/моль мин).

2. Реакции 1,3-дегидроадамантана с эфнроампдами 4-(ада1мантил-1)-Ш1рокатех!1ифосфорнстон кислоты.

Из выбранных нами объектов, эфироамиды 4-(адамантил-1 )-пирокатехинфосфористой кислоты обладают наименьшей основностью.

Кроме того, эфироамиды 4-(адамантил-1)-пирокатехинфосфористой кислоты изучались на кафедре ТОНС ВолгГТУ разработана методика их синтеза, изучены прикладные свойства.

Поскольку сведения о взаимодействии 1,3-ДГА с азотистыми основаниями в литературе представлены весьма недостаточно нам представлялось целесообразным подобрать эфироамиды кислот таким образом, чтобы водород у атома азота был наиболее подвижным. Интересным было так же проследить влияние различных, по электронному воздействию, заместителей у атома азота. Это обосновано тем, что указанные соединения являются достаточно доступными и могут служить удобной моделью для изучения взаимодействия 1,3-ДГА с эфироамидами 4-(адамантил-1 )-пнрокатехинфосфористой кислоты.

Для исследований электронных влияний и более подробного изучения реакции 1,3-ДГА с соединениями этого ряда нами был попутно синтезирован ряд новых эфироамидов 4-(адамантил-1)-пирокатехинфосфористой кислоты, содержащих у атома азота такие заместители, как фенил-, ти-нитрофенил-, л-хлорфенил-, л1-метилфенил-.

Синтез новых эфироамидов 4-(адамантил-1)-.

пирокатехинфосфористой кислоты осуществлялся по методике, разработанной на кафедре ТОНС ВолгГТУ, по схеме:

Е13Ы

П(а-г)

где

к= -О, С^ , -Оа,

Ы02

СН3

На Пб Ив Иг

Ив

Иг

15 •

Ы-Фенпламид 4-(адамантш1-1)-пирокатех1щфосфористой кислоты является описанным ранее соединением.

Продукты выделены методом перекристаллизации из гексана с высокими выходами (50-90%).

Состав подтвержден элементным анализом. Строение ИК- и ПМР-спектросконией.

Физико-химические характеристики синтезированного нами Ы-фениламида совпадают с литературными данными.

Таким образом, в реакцию с 1,3-ДГА нами были вовлечены следующие М-замещенные эфироамиды 4-(адамантил-1)-пирокатехин-фосфористой кислоты: Г^-фенкламид (11а), Ы-лмштрофениламид (Нб),

М-л-хлорфениламид (Ив), Н-.к-мегилфениламид (Пг).

Эфироамиды кислот имеют один реакционный центр Ы-Н-группу. Несомненно, что основность этих зфироамидов должна быть низкой, ¡^следствии электрокоакцепторного влияния кислотной группы с атомом фосфора с одной стороны и электроноакцепторных заместителей у атома азота с другой стороны.

Другими словами выбранные нами для изучения реакционной способности 1,3-ДГА амиды имеют достаточно подвижный атом водорода у азотного атома.

Н

Фосфамиды кислот менее основны, чем описанные в литературе реагенты , ранее использованные в реакциях с 1.3-ДГА. Нам удалось, в достаточно мягких условиях, с хорошим выходом получить продукты адамантилирования по атому азота:

я я

Л} + нн -'где

Р-О-А-АсЗ Р-0-/УА<1

Ш(а-г)

Ш2 СН3

-<">, , -ОС1,

Ша Шб Шв Шг

Во избежание побочных процессов, связанных с 1,3-ДГА . взаимодействие проводилось при стехиометрическом соотношении реагентов или незначительном избытке эфироамида кислоты, в среднем 3,5 -4,5 часа в условиях дефлегмирующего метиленхлорида.

Таким образом, установлено, что при осуществлении взаимодействия 1,3-ДГА с эфироамидами кислот образуются соответствующие Ы,М-дизамещенные эфироамиды 4-(адамантил-1 )-пирокатсхкнфосфористо>'! кислоты. Полученные продукты представляют собой кристаллические вещества.

Строение и состав полученных соединений устанавливали ИК-, ПМР-спектроскопией и элементным анализом.

На ИК- и ПМР-спектрах отсутствие полосы и сигнала связи Ы-Н, а так же сохранение полос основных структурных группировок свидетельствует о присоединении по Ы-Н-группе и сохранении структуры исходного соединения.

Нами замечено, что эфироамиды кислот взаимодействуют с 1,3-ДГА легче, чем с гидразонами, при этом в одинаковых условиях 1,3-ДГА с М-л(-нитрофенил- и Ы-л-хлорфениламидами 4-(адамантил-1)-пирокатехинфосфористой кислоты реагирует быстрее, чем с Ы-фениламидом. Медленнее 1,3-ДГА реагирует с К-лг-метилфениламвдом

4-(адамаитил-1)-пирокатех!1Н фосфористой кислоты. Так^ при проведении процесса в одинаковых условиях, в среде метиленхлорада при температуре его кипения (41 °С), эквимольиом соотношении реагентов, в течение трех часов выходы продуктов составили: Ы-фениламид

4-(адамантил-1)-пирокатехннфосфористой кислоты 69%, Ы-и<-нитро-фениламид 4-(адамантил-1 )-пирокатехинфосфористой кислоты 76%, М-я-хлорфешшамид 77%, Ы-и/-метилфеш!ламид 4-(адамаитнл-1)-пирокатехинфосфористой кислоты 58%.

3. Изучение Реакции 1,3-дегидроадамаЕггана с нефосфорштроняипыг-ш и фосфорилировагтыми имидатами.

Наиболее основными из выбранных нами объектов исследования являются имидаты.

1МН

//

И-С

\

(Ж

Химия имидатов достаточно хорошо изучена. Разнообразие доступных для исследования имидатов дает возможность рассмотреть реакцию их взаимодействия с 1,3-ДГА в рядах с изменяющейся основностью, что позволяет расширить границы представлений о реакционной способности 1,3-ДГА. Кроме того, к настоящему времени нет достаточно удобных методов М-адамантилирования имидатов. Нами исследованы взаимодействия 1,3-ДГА с нефосфорилированными и фосфорилированными имндатами. Известно, что многие представители этого класса соединений проявляют биологически активные свойства. Введение в молекулу имидага адамантильного фрагмента интересно из-за возможности проявления новых биолошческиактивных или технических свойств гшидатоа.

Работами кафедры ТОНС ВолгГТУ показано, что основность имидатов изменяется в рядах: при переходе от С-фосфорилированных имидатов к нефосфорилированным через диалкоксифосфорилалкилимидаты при этом основность имидатов возрастает в ряду:

Ш КН N11

И Н II

(ДО)2 Р(0)СН2-С < Р.,;,С < Р." с

\ \ \

(Ж1 ОСНзРСОХСЖ'Ь (Ж1''

Имидаты имеют реакционный центр N Н -группу, а некоторые, фосфорилированные, имеют так же потенциально реакционноспособную СН- группу.

Исследования взаимодействия 1,3-ДГА с имидатами мы начали с нефосфорилированных, так как это наиболее простые структуры, а так же известно, что из них бензимидаты обладают практически одинаковой с С-фосфор!!Лированными основностью, то есть являются менее основными из ряда выбранных нами имидатов. Известно, что значения рКа для этих соединений составляет 12.68 - 13.97(в СНзМ02).

Поэтому была осуществлена реакция 1,3-ДГА с бензимидатами в следующих условиях: в качестве растворителя 1,3-ДГА был использован метиленхлорад, который после смешения реагентов удаляли и продолжали проведение реакции в массе исходного имидата. В реакции использовался пятикратный избыток (мольный) имидата. Реакцию проводили в среднем 5,5 часов.

После отгонки в вакууме избытка исходного имидата были получены продукты, представляющие собой вязкую жидкость.

Строение полученных соединений устанавливалось методом ИК-, ПМР-спектроскопии. Состав элементны,м анализом

Таким образом, 1,3-ДГА взаимодействует с нефосфорилировапнкми имидатами по иминогруппе по следующей схеме:

+ к "С.

1ЧН //

я' -с

м//

\

отг

сиг

1У(а-в)

где Гч'' = -РЬ, -СН3; К." = -С3И7.,, - С4Н,

По литературным данным С-фосфорилированные имидаты являются нанменее основными, значения рКа их находятся в пределах П.58 -!3.54(вСН3Г\'02). Для синтеза фосфорсодержащих

М-адпчантилзамещенных имидатов мы изучили взаимодействие 1,3-ДГА с С-фосфорилированными имидатами. Нами показано, что 1,3-ДГА взаимодействует с С-фосфорилнрованными имидатами аналогично нефосфорилированным имидатам с образованием соответствующих продуктов присоединения. Так, взаимодействие 1,3-ДГА и изопропил-(дибутоксифосфорил)ацетимидатом проводились при незначительном избытке имидата, в качестве растворителя использовалась смесь углеводородов гептана и пентана (3:1), реакцию проводили в течении 5,5 часов при температуре реакционной массы 65 - 75°С

После очистки методом колоночной хроматографии, на основании данных ИК- и ПМР-спектров, а так же элементного анализа продукт реакции идентифицирован нами как М-(адамантил-1 )-изопропил(дибутокси-фосфорил)ацетимидат.

В результате изучения взаимодействия найдено, что 1,3-ДГА реагирует с С-фосфорилированными имидатами по следующей схеме:

+ (СдН90)1Р(0)СН2С=Ы-Н

I

осзН„

Описанные условия проведения взаимодействия могут быть рекомендованы для реакции с другими С-фосфорилированными имидатами.

Изучение взаимодействия 1,3-ДГА с имидатами были продолжены нами с одними из более основных представителей этого класса -дналкоксифосфорилалкилимидатами, известно, что значения рКа их находятся в пределах 12.03 - 13.78 (ВСН3ЫО2).

Предполагалось, что для осуществления реакции потребуется изменить условия проведения. С одной стороны, поскольку имидаты более основные, требуются Солее жесткие условия проведения реакции, с другой стороны известно, что диадкоксифосфорилалкилимидаты разлагаются при температуре от 110°С и выше.

В качестве растворителя для проведения реакции был выбран гептан, как наиболее подходящий по температурному режиму.

Взаимодействие проводили при незначительном избытке имидата, в среднем в течении 6,5 часов

В результате взаимодействия выделены продукты, М-адамантил-1 -(диалкоксифосфорилметил)зцетимидаты, представляющие собой вязкие жидкости , растворяющиеся в большинстве органических растворителей. После очистки методом колоночной хроматографии структуру полученных соединений устанавливали методами ИК- и ПМР-спеетроскопии, состав -элементным анализом.

ОС3Н7, (С4Н90)2Р(0)СН2С= N

NH N-CX JQ + R'-cJ --R'-c"

0CHjP(0)(0R")2 0CH:P(0)(0R")2

VI(a,6)

гдг R'=-CH3; R" = -С4Н9.;(а), - С4Н9(б)

4. Поиск практического применения синтезированных соединений.

Одним из путей практического применения является разработка удобных препаративных методов прямого адамаитилнрования с получением соединений различных классов со связью Cad - N.

Проведено прогнозирование биологической активности синтезированных и некоторых исходных соединений в Волгоградской Медицинской Академии.

Установлено, что введение гдамантильного заместителя изменяет биологически активные свойства, проявляемые соединениями, в большинстве случаев усиливая их.

На основании вычислительных прогнозов можно сделать следующие обобщения: вероятный спектр биологического действия синтезированных нами адамантилсодержасцих соединений со связью Caj-N проявляется, в основном, в следующих видах биологической активности: антидепрессантная, противоопухолевая, кардиотоническая, антигерпесная, ноотропная, а так же анальгетическая наркотическая, антн-ВИЧ активности.

В диссертации приводится разработанная принципиальная технологическая схема N-адамантилирования с использованием 1,3-ДГА.

ВЫВОДЫ.

1. Установлено, что 1,3-дегндроадамантан способен осуществить прямое Ы-адамантилирование следующих классов азотистых оснований: гадразонов, фосфамидов, имидатов. Показано, что реакция присоединения 1,3-дегидроадамантана к азотистым основаниям облегчается с уменьшением основности азотистого основания. Предполагается, что в реакциях Ы-адамантилнрования, в отличие от Ы-алкилирования алкенамд, происходит перемещение реакционного центра от атома азота к атому водорода у азотистых оснований.

2. Кинетическими исследованиями на примере реакции 1,3-дегидроадамантана с гидразонами выявлено, что прямое !Ч;адамантилирование протекает но бимолекулярному механизму электрофилыюго присоединения к 1,3-дегидроадамантану и имеет второй порядок.

3. В результате исследования реакций 1,3-дегкдроадамантана с азотистыми основаниями разработан удобный метод прямого М-адамантилирования некоторых азотистых оснований.

4. Впервые синтезированы Ы-адамантилированные гидразоны лг-феноксибензальдегида и бензальдегида, И-адамантилированные эфироамиды 4-(адамантнл-1 )-пирокатехинфосфористой кислоты, №адамангшшрованные нефосфорллированные и фосфорилированные имидаты.

5. Для расширения круга объектов исследования нами попутно синтезирован ряд новых эфироамвдов 4-(адамантил-1)-пирокатехинфосфористой кислоты: К-;и-нитрофсниламид, М-«-хлорфенилашщ, М-л1-метилфениламид, которые были использованы в качестве промежуточных продуктов.

б. В результате выполненного вычислительного прогноза спектра биологической активности синтезированных и некоторых исходных соединений показано, что введение адамантильного заместителя изменяет биояогнческиактавные свойства, проявляемые соединениями, в большинстве случаев усиливая их, а так же установлена их разнообразная фармакологическая активность: антидепрессантная, противоопухолевая,

кардиотоиическая, антигерпесная, ноотропная, а так же анальгетическая наркотическая, анти-ВИЧ активности.

Основной материал диссертации опубликоззн в работах:

1. Стабилизация полимеров на основе полнвпшшхлерида адамантилсодержащими соединениями / Хмелидзе И.А., Солодовник В.А., Но Б.И., Зотов IO.JI. // Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений: Тез.докл. 7 Межреспубл. науч. конф. студ. вузоа/ Казан, гос. тсхнол. ун-т. -Казань, 1954. -с. 34-35.

2. Перспективы развития технологий производства высокоэффективных термостабилизаторов ПВХ на основе фосфорадамантансодержащих соединений / Но Б.И., Зотов Ю.Л., Карев В.Н., Шишкин В.Е., Петрунева P.M., Еремина Н.Б., Хмелидзе И.А. // 4 междун. н.-т. конф. "Наукоемкие химические технолопш-96". Тез. докл./ ВолгГТУ.-Волгоград, 1996.-c.115.

3. Реакции 1,3-дегндроадамантана с глдразоиами / Но Б.И., Зотов Ю.Л., Попов Ю.В., Корчагина Т.К., Хмелидзе И.А., Чичерина Г.В./ ЖОХ. - 1996. -Т66, -Вып.9. -с.1582.

4. Реакци 1,3-дегндроадамантана с эфироамидами 4-(адамап 1 )-пирокатехинфосфористой кислоты. I Но Б.И., Зотов Ю.Л., Хмелидзе И.А. / ЖОХ (в печати).

5. О взаимодействии 1,3-дегидроадамантана с основными реагентами. / Но Б.И., Зотов Ю.Л., Хмелидзе И.А. / Докл. РАН. (в печати).

Подписано в печатал 1.97г.. ЗаказЛа^-Ч Формат 60x84 1/16. Тираж 100. Усл.печ. л. 1.0. Печать офсетная. Бумага писчая.

Типография «Политехник» Волгоградского государственного технического университета. 400066 Волгоград, ул. Советская, 35.