автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.09, диссертация на тему:Моделирование и алгоритмизация управления процессом преодоления фармакорезистентности больных шизофренией

<К На правах рукописи

44 ШИРЯЕВ ОЛЕГ ЮРЬЕВИЧ

МОДЕЛИРОВАНИЕ И АЛГОРИТМИЗАЦИЯ УПРАВЛЕНИЯ ПРОЦЕССОМ ПРЕОДОЛЕНИЯ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

Специальность 05.13.09 - Управление в биологических

и медицинских системах (включая применение вычислительной техники)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Воронеж - 1998

Работа выполнена на кафедре психиатрии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко и мсжвузовско кафедре "Компьютеризация управлешш в медицинских системах".

Научные консультанты: академик МАИ,

доктор медицинских наук, профессор Резников K.M.

Заслуженный деятель науки РФ, академик РАЕН, доктор технических наук, профессор Фролов В.Н.

Официальные оппоненты: чл.-корр. Российской академии

естествознания, доктор технических наук, профессор Родионов О.В.

докгор медицинских наук, профессор Николаевский В.А.

доктор медицинских наук, профессор Мягков И.Ф.

Ведущая организация: Московский НИИ психиатрии МЗ РФ

Защита состоится мая 1998 года в часов в конференц-

зале на заседании диссертационного совета Д 063.81.04 при Воронежском государственном техническом университете по адресу: 394026, Воронеж, Московский просп., 14.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежского государственного технического университета.

Автореферат разослан

апреля 1998 г.

Ученый секретарь ________;

диссертационного совета

r-t—*

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В связи с многообразием клинической картины- течения и исходов шизофрении лечение больных этим распространенным и тяжелым психическим заболеванием остается чрезвычайно сложной задачей (И.Ф.Мягков, 1972; Г.Я.Авруцкий, А.А.Недува, 1988).

Однако, несмотря на адекватно проводимую психофармакотерапию (ПФТ), нередко происходит развитие отрицательного лекарственного патоморфоза и формирование вторичной терапевтической резистентности (О.А.Матвиенко, 1987; Н.В.Говорин, А.В.Ложкина, 1991; С.В.Сулухия, 1992 и др.).-

Актуальной задачей практической психиатрии является поиск новых подходов к лечению шизофрении, особое внимание при этом уделяется изучению гормональных, пептидергической (включая опиовдную) и иммунной систем как возможных звеньев патогенетических механизмов фармакорезистентости, степень и характер вовлечения которых на сегодняшний день остается спорным (Н.З.Чулков, 1976; А.И.Белкин, В.Н.Ла-куста, 1983; Н.В.Исмаилов, 1983; Т.В.Михеева и соавт. 1985; Л.А.Стукало-ва, НАПетров, 1990; А.А.Зозуля и соавт., 1994; Р.1)отшо, 1975; А.Ротапа с1. а1., 1980; ЕШёеп, 1988; К.ЬеясЬ е1. а!., 1989).

Новым направлением исследований последних лет является активное изучение психотропных эффектов и попытки внедрения в Практическую психиатрию ряда нейропептидных соединений (с учетом отмечаемой их терапевтической эффективности при некоторых психопатологических состояниях), в частности, окситоцина - ОТ, вазопрессина - ВЛ, синтетического аналога лей-энкефалина - даларгина (ДН), а также немедикаментозного метода лечения - иглотерапии (ИТ) (Е.С.Некрасова, 1982; И.И.Стрельников и соавт., 1984; С.М.Тихомиров, 1985; В.Н.Краснов, 1987; Л.И.Володарский, 1989; А.А.Зозуля и соавт., 1994; 1.Ропг5 ее. а1., 1954; ТгоЬаг, 1985; 1.Угапскх е1. а!., 1979; С.БсЬпоггепЬе^ег, 1981).

При этом в лечебной практике больных шизофренией с проявлениями фармакорезистентности остаются нерешенными вопросы, связанные с формулировкой показаний и определением сроков

коррекции терапии с использованием нейропептидов и ИТ.

На сегодня имеются также неоднозначные данные результатов исследований о способности нейропептидов и ИТ влиять на показатели функционального состояния ряда гормональных и иммунной систем. Поэтому необходимость комплексного исследования, позволяющего оценить функциональное состояние гормональных и иммунной систем у больных шизофренией на высоте развития фармакорсзистентности и в процессе ОТ-, ВП-, ДН- и ИТ-терапии, изучения динамики клинико-гормональных и клинико-иммунологичсских корреляций в динамике обусловливает актуальность настоящего исследования.

Применение математических методов исследования архивной информации, разработка логических моделей и создание автоматизированных систем управления выбором адекватной терапии позволяют анализировать большие выборки данных по группам больных, визуализировать в графических образах изменения клинических, . гормональных, иммунологических, клинико-гормональных и клини-ко-иммунологических профилей в процессе назначенной терапии и на основе новой информации о состоянии больного осуществлять выбор индивидуальной тактики преодоления фармакорезистентности. Таким образом, актуальность работы заключается в необходимости моделирования и алгоритмизации управления процессом преодоления фармакорезистентности больных шизофренией на основе разработанной логической модели рационального выбора терапевтической тактики, анализа динамики достоверных оценок клинико-гормональных и клинико-иммунных профилей, обоснования выбора адекватной терапии в условиях стационара и апробации результатов исследований в клинической практике.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко 1996-2000 гг. программно-целевого исследования "Иммунологические расстройства и их коррекция", № гос. регистрации 01.9.50005550 и в рамках одного из основных направлений межвузовской кафедры КУМС "Биомедкибернетика, компьютеризация в медицине".

Целью диссертационного исследования является разработка моделей и алгоритмов управления выбором лечения и контроля состояния больных шизофренией с проявлениями фармакорезистентности, их реализация

в автоматизированной подсистеме принятия решений на основе визуального анализа динамики клинических, иммунологических, гормональных, клинико-гормональных и клинико-иммунологических профилей и оценок их взаимовлияния при назначении нейропептидов и иглотерапии.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

исследование закономерностей психопатологических проявлений и показателей функционального состояния иммунной (Т- и В-) и гормональных (гипофиз - кора надпочечников, гипофиз - щитовидная железа, гипофиз - половые железы, СТГ и ЛТГ) систем, а также их взаимосвязь у фармакорезистентных больных шизофренией в базаль-ных условиях на фоне-психофармакотерапии;

изучение феноменологии психотропных эффектов и оценка терапевтической эффективности нейропептидов (окситоцин, вазопрес-син, даларгин) и иглотерапии на основе анализа динамики показателей выраженности психопатологического симптомокомлекса у фармакорезистентных больных шизофренией;

формирование и анализ оценок изменений показателей функционального состояния гормональных систем и статистической согласованности клинико-гормональных показателей при назначении оксито-цина, вазопрессина, даларгина и немедикаментозного метода воздействия - иглотерапии;

исследование динамики показателей функционального состояния иммунной системы и клинико-иммунологических взаимозависимостей у фармакорезистентных больных шизофренией при использовании иглотерапии и нейропептидов;

разработка обобщенной схемы управления процессом преодоления фармакорезистентности, базирующейся на предложенной логической модели принятия решений по выбору иглотерапии и нейропептидов;

разработка и реализация алгоритмических схем управления выбором лечения для оптимизации процесса преодоления фармакорезистентности ;

осуществление верификации сформированных по модели прогнозов изменения выраженности психопатологического симптомокомплекса

в процессе преодоления фармакорезистентности больных шизофренией на основе контролирующих данных;

на основе апробирования результатов исследования в клинических условиях оценить их эффективность и значимость для теоретической и практической психиатрии.

Научная новизна результатов, выводов и положений, полученных в диссертации.

Сформированы принципы и методы, позволяющие оптимизировать выбор лечебных мероприятий в психиатрии, отличающиеся индивидуально-комплексным подходом к оценке выраженности проявлений фармакотерапевтической резистентности больных шизофренией.

Исследовано влияние нейропептвдных гормонов (окситоцина и ва-зопрессина) на психопатологические, гормональные и иммунные показатели больных шизофренией с проявлениями фармакорезистентности и выявлена динамика клинико-гормоналъных и клинико-кммунологичес-• ких корреляций, позволяющая оценить характер вовлечения пептидерги-ческой, иммунной и гормональных систем в процесс преодоления резистентности.

Изучена динамика психопатологических, гормональных и иммунологических показателей больных шизофренией с проявлениями фармакорезистентности в процессе применения синтетического аналога лей-энкефалина - даларгина, а также выявлены клинико-иммуноло-гические и клшшко-гормональные корреляции, обеспечивающие преодоление фармакорезистентности, с учетом предложенных оценок степени вовлечения и взаимовлияния опиоидергической, иммунной и гормональных систем.

Показано, что иглотерапия оказывает воздействие на выраженность психопатологических проявлений и показатели функционального состояния иммунной и гормональных систем, выявлены клинико-иммунологические, клинико-гормональные корреляции в процессе терапии и разработана методика преодоления фармакорезистентности.

Предложен комплексный подход к исследованию психопатологических проявлений, показателей функционального состояния гормональных и иммунной систем на модели управления выбором ле-

чения больных шизофренией с признаками фармакорезистентности при назначении нейропептидов и иглотерапии, отличающийся использованием разработанной шкалы их сравнительной клинической эффективности, иммунологических и гормональных критериев назначения для реализации индивидуально-комплексного подхода в лечении.

Разработана структура автоматизированной подсистемы управления процессом преодоления фармакорезистентности, базирующаяся на алгоритмах выбора лечения при ведении больных в условиях стационара с учетом их индивидуальных особенностей.

Практическая значимость и результаты внедрения. Разработаны методы, модели и алгоритмы рационального выбора лечения больных шизофренией с проявлениями фармакорезистентности на основе методов оценки клинических, иммунологических и гормональных показателей в динамике применения нейропептидов (окситоцин, вазопрессин, далар-гин) и иглотерапии. Полученные результаты используются в практической психиатрии при оценке выраженности фармакорезистентности больных шизофренией с целью выбора оптимальной терапевтической тактики ее преодоления.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедр психиатрии и фармакологии ВГМА им. Н.Н.Бурденко, межвузовской кафедры "Медицинские и гуманитарные системы" при обучении студентов по специальности 190500 - "Биотехнические и медицинские аппараты и системы" по курсам "Управление в биотехнических и медицинских системах", "Применение ЭВМ для моделирования процессов в биомедицинских системах".

Методика оценки выраженности фармакорезистентности больных шизофренией с целью выбора оптимальной терапевтической тактики апробирована на базе Воронежской областной клинической психиатрической больницы, областного психоневрологического диспансера и передана для использования в диагностической и клинической практике. По материалам диссертации получено авторское свидетельство на изобретение № 1827247 ''Способ лечения шизофрении". Ожидаемый экономический эффект от внедрения - около 690 тыс. р. на одного больного (в ценах 1997 г.).

Основные научные положения, выносимые на защиту

1. Выявленные закономерности психопатологических проявлений с наличием особенностей функционального состояния гормональных (гипофиз - кора надпочечников, гипофиз - щитовидная железа, гипофиз - половые железы) и иммунной (Т- и В-) систем, а также взаимозависимостью клинико-гормональных и клинико-иммунологических показателей, подтверждающие сложное интегративное участие эндокринного и иммунного звеньев в патогенетических механизмах фармакоре-зистентности больных шизофренией.

2. Обоснование возможности применения в клинической практике психиатрии нейропептидных гормонов (окситоцина и вазопресси-на), синтетического аналога лей-энкефалина - даларгина и немедикаментозного метода воздействия - иглотерапии, полученные по результатам исследования, подтверждающих наличие их специфических психотропных эффектов и вовлечение в патогенетические механизмы развития фармакорезистентности пептидергической (в том числе и опио-идной) системы.

3. Назначение нейропептидов (окситоцин, вазопрессин, далар-гин) и иглотерапии фармакорезистентным больным приступообразно-прогредиентном шизофренией изменяет выраженность психопатологического симптомокомплекса, что подтверждает наличие их специфических психотропных эффектов.

4. Алгоритмические схемы управления процессом преодоления фармакорезистентности у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией, позволяющие на основе использования математических моделей прогнозировать динамику изменения психопатологического симптомокомплекса.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: заседании Воронежского отделения Всероссийского научного общества психиатров (Воронеж, 1993; 1997); Всероссийском совещании-семинаре "Математическое обеспечение информационных технологий в технике, образовании и медицине" (Воронеж, 26-29 июня 1996 ); конференции молодых ученых "Новое в диагностике и лечении заболеваний населения Центрально-Черноземной области" (Воронеж, 1996); научно-

практической конференции "Актуальные вопросы медицины и проблемы реабилитации" (Липецк, 25-26 апреля 1996); Второй международной конференции и дискуссионного научного клуба 1Т+МЕ 97, "Новые информационные технологии в медицине и экологии" ( Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 1996); Всероссийском совещании-семинаре "Математическое обеспечение информационных технологий в технике, образовании и медицине" (Воронеж, 26- 29 июня 1996); Второй Всероссийской конференции по психонейроиммунологии с международным участием (Томск, 1997); Межрегиональной конференции молодых ученых "Клиническая и экспериментальная медицина сегодня" (Воронеж, 1997); Областной научно-практической конференции "День науки:диагностика и новые технологии в здравоохранении" (Липецк, 24-25 апреля 1997); 3-й международной конференции и дискуссионного научного клуба 1Т+МЕ 97, "Новые информационные технологии в медицине и экологии", Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 4-13 мая 1997); Всероссийском совещании-семинаре "Математическое обеспечение информационных технологий в технике, образовании и медицине" (Воронеж, 28-31 мая 1997); международной конференции психиатров (секция "Биологическая психиатрия: проблемы и решения") (Москва, 16-18 февраля 1998).

Публикации. По материалам диссертации опубликована 41 печатная работа, авторское свидетельство на изобретение.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, семи глав и заключения, изложенных на 255 страницах, содержит 53 рисунка, 42 таблицы, список литературы из 321 на именования. В приложении приводятся листинг программного модуля, акты внедрения, таблицы исходных данных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность темы диссертационной работы, сформулированы цели и задачи исследования, изложены основные научные положения и результаты, выносимые на защиту.

В первой главе на основании обзора литературы рассматриваются основные направления и пути повышения эффективности лечебных мероприятий при шизофрении. Критически оценивается состояние

проблемы фармакорезистентности больных шизофренией. Показано, что на современном этапе развития науки необходим комлексный подход к исследованию клинических,нейроэндокринных и иммунологических аспектов фармакорезистентности. Подчеркивается особая роль в формировании фармакорезистентности пептидергической, в том числе и опиоидергической системы, отмечается сложный характер взаимодействия опиоидергической, нейроэндокринной и иммунной систем.

Особое внимание уделяется анализу психотропных, иммунных и гормональных эффектов нейропсптидов (окситоцина, вазопрессина, даларгина), критически оценивается опыт их использования в психиатрии.

Управление процессом преодоления фармакорезистентности, необходимость выбора тех или иных реабилитационных мероприятий во многом зависит от прогноза течения шизофрении, а отсутствие прогностических моделей сдерживает создание автоматизированной системы ее прогнозирования. Рассматриваются вопросы современного состояния и • технологии лечебных мероприятий при коррекции фаормакорезистентности больных шизофренией. На основе анализа сформулированы цель и задачи исследования.

Вторая глава посвящена методическим принципам и технологии исследования процесса лечения больных присгупообразно-прогредиентной шизофренией. Характеристика обследованных фарма-корезистентных больных приступообразно-прогредиентной шизофренией представлена в табл. 1.

Таблица 1

Общая характеристика 5 групп фармакорезистентных больных шизофренией

Номер гр. Наслед. отягощ. % Давность заболевания (годы) Количество поступлений Возраст (годы) Длительность настоящего лечения (дни)

I 9 7,0±0,2 5,9+0,14 32,4+4,2 30,0+4,2

II 8 9,0±0,7 4,6±0,24 36,0+4,1 30,0±2,7

III 11 10,0±2,2 5,0±2,1 30,4±2,4 24,1±1,7

IV 12 7,2±3,1 7,6+2,0 22,7±1,7 20,0±4,0

V 12 10,0±0,9 6,4+0,21 28,7±2,1 27,0+1,4

Для количественной оценки психопатологических проявлений выделены наиболее существенные клинические признаки, использована шкала аффективно-бредовых и аффективно-кататонических синдромов. Частота встречаемости клинических симптомов фармакорезистентных больных представлена в табл. 2.

Таблица 2

Частота встречаемости клинических симптомов у больных шизофренией с проявлениями фармакорезистентности (фрагмент таблицы)

Номер п/п Симптомы «Активность симптома» (%)

I 2 3

1. Пониженное настроение 49,4

2. Тревога 31,7

3. Страх,боязнь 31,7

4. Недовольство, гневливость, злобность 26,8

5. Приподнятое настроение 18,3

б. Чувство довольства (в т.ч.эйфория) 13,5

64. Снижение активности п развлечениях 89,3

65. Малообщительноеть, малоконтактность 78,8

66. Неряшливость, упущения в самообслуживании 75,0

67. Общая оценка адаптации 94,8

Для оценки клинических проявлений у больных шизофренией применяли количественную шкалу аффективно-бредовых и аффективно-кататонических синдромов. Выраженность каждого /-го симптома (/ = 1,67) оценивалась по 4-балльной шкале: - количественная мера оценки /-го симптома для 5-го больного):

1) = 0 - отсутствие проявления симптома;

2) V/. = 1 - слабовыраженный симптом;

3) V/. = 2 - средневыраженный симптом;

4) \У = 3 - резко выраженный симптом;

Тогда общая сумма баллов выраженности психопатологического

симптомокомплекса для 5-го больного определялась как И'3 = 5/67. Заметим, что оценка W клиники больного не является информативной, поэтому предлагается рассмотреть матричный метод оценивания клинического состояния.

По каждому больному шизофренией заполнялись унифицированные тест-таблицы экспертного оценивания и идентификации статуса больного с использованием четырехбалльной шкалы. Это позволило построить прямоугольную матрицу оценок клиники больного шизофренией (по 67 симптомам) в процессе преодоления резистентности, где столбец матрицы представлял оценки выраженности каждого из симптомов в баллах, строка матрицы - последовательность оценок клинического состояния больного в процессе лечения (0Р 0Х О) для фиксированного симптома (табл. 3). Заметим, что положительные значения оценок реактивности характеризуют усиление (нарастание) выраженности симптома, отрицательные - ослабление (снижение) выраженности симптома; ■где б,2=б2-ег;

<2 = <2

В общем виде, <?.у+/ = £>,н - (2/,

0=1" %

Таблица 3

Фрагмент тест-таблицы оценки динамики клинического

состояния больного В-го (38 лет, шизофрения, аффективно-бредовый синдром, назначение: ПФТ+ДН)

Номер Симптомы Оценки клиники л-го в динамике Оценки реактивности

0, а,

04.05.93 11.05.93 18.05.93 о» <г

1. Пониженное настроение 2 1 0 -1 -1 -2

2. Тревога 2 1 0 -1 -1 -2

67 Общая оценка 0

2 I 1 -1 -1

адаптации

Анализ строк и столбцов матрицы (прямоугольной таблицы) позволяет идентифицировать как индивидуальную выраженность симптомов шизофрении в процессе применения ПФТ+ДН, так и оценить характер изменения выраженности симптома по группе в целом (от ареактивного до высокореактивного) (табл. 4).

Таблица 4

Квантификация выраженности симптомов

Средняя оценка Характер изменения выраженности симптомов

|С>1=0 Изменения отсутствуют

0< 101 <=0,25 Ареактивный (АР)

0,25<|С)|<=0,75 Низкореактивный (НР)

0.5< <=0,75 Среднереактивный (СР)

0,75<|<2|<=1 Высокореактивный (ВР)

Проводился анализ динамики изменения балльной структуры выраженности каждого из оцениваемых симптомов шизофрении в сравниваемых группах.

Обсуждается необходимость использования наряду с клинико-пси-хогитологическим методом - радиоиммунологического, иммунологического и клинико-фармакологических методов исследования.

Представлен статистический анализ архивных данных по 5 группам больных, математические методы исследования (матричный метод, корреляционный анализ).

В третьей главе проведен сравнительный анализ динамики клинических проявлений больных приступообразно-прогредиентной шизофренией с проявлениями фармакорезистентности при воздействии ИТ (I гр.) .окситоцина (П гр.) ,вазопрессина (Ш гр.) и даларгина (1У гр.) в сравнении с контролем (У гр.). Приведены показатели

средней выраженности и частотной структуры клинических признаков (до начала исследования) и характеристики динамики психопатологических проявлений (аффективные, двигательно-волевые и поведенческие нарушения, расстройства мышления, внимания, ориентировки, сознания, патологические тенденции и влечения, преобладающие патологические идеи и представления, патологические ощущения и восприятия, нарушения психической активности, сна, показатели со-

циалыю-трудовой адаптации) в процессе применения нейропептидов и иглотерапии, в сравнении с контролем.

По завершении применения ИТ и нейропептидов выраженность психопатологического симптомокомплекса фармакорезистентных больных шизофренией составила (за 100 % принят исходный уровень): в I гр. - 35,9 %; во II

гр. - 57,5 %; в III гр. - 69,8 %; в IVтр. - 32 %; в V гр. - 64,5 % (рис. 1).

%

100-------

90 -80 -

10 - I I

60 - I И |

50 - П

40 - ! I

30 - П П

20 -10 -

О 1-----'--'—'--1-1—1--

I II III IV V (группы)

Рис. 1. Изменения выраженности психопатологического симптомокомплекса за время исследования в сравниваемых группах фармакорезистентных больных шизофренией

Анализ изменения выраженности симптомов фармакорезистентных больных шизофренией в целом, в процессе применения иглотерапии, оксиго-циш, вазопрессина, даларгина и контроля - дает общее представление о характере эффекта воздействия применяемого метода, однако остается неясным, за счет изменения выраженности каких именно симптомов психопатологического комплекса обусловлен клинический эффект. Поэтому нами проведен сравнительный анализ динамики выраженности структуры каждого из симптомов фармакорезистентных больных шизофренией в отдельности.

На основании результатов исследования выявлены ареактивные (АР), низкореактивные (НР), среднереакгивные (СР) и высокореактивные (ВР) симптомы применительно к каждому из используемых методов воздействия (рис. 2-5).

Mo

I

0,8 0,6 0,4 0,2 0

Mo

I II III IV V (группы)

Рис.2. Характер изменения

I

0,8 0,6 0,4 0,2

О

МО

выраженности пониженного настроения

/

Рис.3. Мо

и in iv

v

(группы)

Характер изменения выраженности тревоги

1 0,8 0,6 0,4 0,2 О

I II III IV V (группы)

Рис.4. Характер изменения выраженности идей воздействия

1

0,8 0,6 0,4 0,2 О

I II III IV

V (группы)

Рис.5. Характер изменения выраженности псевдогаллюцинаций

Представлена таблица показателей изменения выраженности симптомов фармакорезистентных больных шизофренией при назначении иглотерапии и нейропептидов, разработаны клинические показания для их назначения (табл. 5).

Таблица 5

Показатели изменения выраженности симптомов фармакорезистентных больных шизофренией при назначении иглотерапии и нейропептидов (фрагмент)

Номер п/п Симптомы Характер изменения выраженности симптома

ИТ от ВП ДН KT

1. Пониженное настроение CP BP CP HP AP

2. Тревога HP CP * CP AP

3. Страх,боязнь HP CP AP HP AP

4. Недовольство, гневливость, злобность HP HP * AP CP

67. | Общая оценка адаптации HP HP AP BP AP

В четвертой главе дан сравнительный анализ динамики гормональных показателей больных приступообразно-прогредиентной шизофренией с проявлениями фармакорезисгентности при воздействии нейропептидов и иглотерапии. Исследованы показатели гормональной секреции в базальных (на фоне адекватной психофармакотерапии) и ОТ-, ВП-, ДН- и ИТ- стимулированных условиях. Изучены показатели функционального состояния системы гипофиз - кора надпочечников, -гипофиз - щитовидная железа, гипофиз - половые железы, особенности секреции СТГ и ЛТГ (табл. 6).

Таблица 6

Динамика показателей концентрации АКТГ и К (М±ш) в венозной крови фармакорезистентных больных шизофренией при назначении ИТ,ОТ,ВП и ДН

Номер гр. Гормон Базальный уровень Время от начала воздействия (дни)

7-10 14-17

I II АКТГ (нг/мл) 56,26+11,27** 54,0± 10,8** 26,7012,2#

47,35 + 5,46** 33,513,7* 33,4613,51*

III 72,40112,3*** 50,7+10,9* 44,30110,8*

IV 32,91 + 1,46* 30,8+6,13 41,8013,38»**

I К (нг/мл) 259,60128,9* 231,1 ±22,36 179,217,35#

II 247,10± 20,47* 212,119,32 2.05,618,33

III 209,20+25,0 204,8132,4 204,0113,2

IV 159,60+10,34 141,6112,6 150,014,0

* - (Р < 0,05); ** - (Г < 0,01); *** - (Р < 0,001) - достоверные отличия по сравнению с показателями контроля;

# - (Р < 0,05) - достоверные отличия с исходными показателями (базальный уровень)

Приведены результаты корреляционного анализа клинико-гормональных взаимодействий в базальных условиях и в динамике исследования. Выявлены средние и сильные корреляционные зависимости, ука-

зывающие на участие ряда гормональных систем в механизмах формирования клинические проявлений фармакорезистснтности больных шизофренией, а также на специфическое гормональное опосредование отдельных клинических эффектов нейропептидов и ИТ (табл. 7).

Таблица 7

Корреляции клинико-гормональных показателей (г ) фармакорезистентных больных шизофренией в процессе иглотерапии (фрагмент)

Номер гр. с-м АКТГ К ттг тз Т4 лг ФСГ Т Э стг

1 2 3 4 ■ 5 6 7 8 9 10 11 12

I 1 0,54, 0,54, -0,57, 0,45,

2 0,69, 0,52; 0,45, -0,53;

3 -0,57,

5 0,52, -0,47,

6 0,62,

7 0,5, 0,5, 0,51,

8 0,472

9 -0,54,

10 -0,53,

II 14 0,62,

15 0,62,

16 0,45,

III 18 JV^i -0,51, 0,66,

19 0,62, -0,5, 0,54,

20 0.53,

21 0,62,

22 0.53,

IV 23 0,62,

24 0,48,

V 25 -0,45, 0,54, 0,52, 0,55,

VI 26 0,58,

VII 32 0,54, 0,5, 0,5,

67 -0,56, 0,57, -0,68,

Определена "активизация" гормональных показателей фармако-рсзистентных больных шизофренией по группам симптомов на основе выявленных сильных корреляционных зависимостей (табл. 8) Обозначение гормональных систем: а - гипофиз - кора надпочечников (АКТГ, К); б - гипофиз - щитовидная железа (ТЗ, Т4, ТТГ); в - гипофиз - половые железы (ЛГ, ФСГ, Э, Т); г - СТГ; Д - ЛТГ.

Таблица 8

"Активизация" гормональных показателей в группе больных шизофренией в динамике иглотерапии

Номер гр. Начало лечения 7-10 день 14-17 день

Система ГП Система ГП Система ГП

1 а б в г К,Т4,ЛГ, Э,СТГ а б в - АКТГ, К, ТЗ,Т а б - - ЛКТГ,Т4

2 ---г СТГ - - в - ФСГ - б - - ТТГ

3 а б в г К,ТТГ,Э, СТГ - б - - Т4 ----

4 - 6 - г ТТГ,СТГ ---- ----

5 - б в - Т4.ЛГ а - в - К,ФСГ - - в г ФСГ, СТГ

6 - б - - ТТГ - б - - Т4 ----

7 а - в г к, Л Г, СТГ а б и - АКТГ.К, ТТГ ФСГ,Э,Т а--- К

8 ---- а б - - АКТГ.К, ТТГ ----

9 - - в г ЛГ.СТГ а б - г АКТГ.К, ТЗ, СТГ - - в - э

10 а - в - АКТГ.Т ---г СТГ ----

Л а - в - К, Л Г/Г аб - - АКТГ,К, ТТГ,ТЗ - - в - э

Пятая глава отражает анализ показателей функционального состояния иммунной ('Г- и В-) системы фармакорезистентных больных шизофренией п базальных условиях (на фоне Г1ФТ) и в динамике применения нейронептидов и иглотерапии (табл. 9)

Таблица 9

Динамика показателей функционального состояния иммунной

системы больных шизофренией в процессе окентоцинотерашш

Иммунологические показатели До назначения После назначения ОТ

ОТ 7-10-й дни 14-17-и дни

Ьеи 8540,0+420,0 7185,3+485,44 7700,0+486,7

Ыш % 25,0+1,94*** 29,8311,82* 25,611,82***

абс. 1986.9+117,27* 2116,5+117,83 1999,91125,6*

Е-РОК % 61,6+2,01 63,03+4,48 61,2+2,34

абс. 1246,3+82,4 1286,6156,15 1239,26175,6

Е-РОК,, % 39,86+1,31 41,1 ±1,2 40,43+1,78

аос. 818,63+53,9 873,7+43,05 811,63141,14

Е-РОКм % 20,63+1,61 21,03+1,25 23,1611,91

абс. 421,36+37,93 435,06+20.86 491,26+45,25

Ак % 46,93+1,77 47,611.75 50,96+3,03

абс. 962,2±75,7 1177,16+181,84 1174,4±112,22

Ак, 7 % 36,06+1,32 37,2+1,5 36,2+2,7

абс. 722,7153,8 751,6+40,19 690,6+44,08

% 11,03+0,96 11,1310,94 15,9±1,91

абс. 221,13+18,06 231,56117,85 327,8+72,94

ТТг % 40,36+7,43 41,46+7,85 42,2+8,1

абс. 832,7+66,95 824,83144,88 848,9+55,18

% 32,33+1,2 28,23+1,02# 30,3+2,03

абс. 670,93+42,41 624.73+33,5 606,86+35,18

ГГГ;, % 6,83+1,03 10,6±0,97# 12.010,88***

абс. 148,36+24,9 217,7+19,8# __242243+20,45***

т % 22,53+1,95 22,36+1,15 22,4+1.24

абс. 418,33+27,9 470,56+22,44 440,9+24,16

ттг/т№;(ир11) 1,98+0,1 1,87+0,15 1,910,117

Ауго-РОК % 22,26+1,23 23,16+1,22 25,56±1,18*#

абс. 443,83+32,74 482,76125,39 496,36+40,95

М-РОК % 24,26±1,37* 25,811,84* 27,2311,87** 1

абс. 490,86148,5 521,43+31,13 527,23141,53 1

1е а 1,58+0,1* 1,61+0,1* 1,5210,09**

^ м 1,49+0,17 1,1+0,09*# 1,3110,08

10,92+0,72 10,32+0,5 12,2710,66

* - Р < 0,05; ** - Р < 0,01; *** - Р < 0,001 - достоверные отличия

по сравнению с показателями контроля.

П - Р < 0,05; ## - Р< 0,01; ### - Р< 0,001 - достоверные отличия с исходными показателями (базальный уровень).

Приводятся результаты изучения статистической согласованности оценок клинико-иммунологичсских эффектов в базальных условиях и в процессе исследования, показывающие вовлечение отдельных звеньев иммунной системы в патогенетические механизмы формирования клинических проявлений фармакорезистентноети, а также в опосредование отмечаемых психотропных эффектов нейропептвдов и иглотерапии (табл. 10).

Таблица 10

Корреляции клинико-иммунологических показателей (гу) фармакорезистснтных больных шизофренией в динамике иглотерапии (фрагмент)

Ьеи

Ыт

%

абс.

Е-РОК

абс.

Е-РОК,

абс.

Е-РОК

абс.

Ак

10

абс.

Ак

12

0,51

0,48,

■0,59,

0,54

-0,52.

■0,45

0,43

-0,49

0,56,

0,44,

0,56,

0,49,

-0,41

24

0,43,

25

26

0,55,

0,43,

0,53,

0,44,

0,6,

0,42,

0,58,

27

0,69,

0,66,

0,58,

0,67,

0,48,

0,45,

0,45,

0,44,

0,64,

0,43,

0,47,

34

35

67

0,51.

0,62,

0,53.

0,48

0,43,

0,55,

0,46,

0,58,

0,44,

0,62,

0,57,

-0,43,

7

3

5

9

4

Полученные результаты "активизации" показателей функционального состояния иммунной системы по группам симптомов на основе выявленных корреляционных зависимостей представлены в табл. 11.

Обозначения: а - лейкоциты, б - Т-система, в - В-система иммунитета.

Таблица 11

"Активизация" иммунных показателей в группе фармакорезистентных больных шизофренией в динамике иглотерапии (фрагмент)

Гр. симп. До начала ИТ 7-10-й дни 14-17-й дни

а б » Показатель а б в Показатель а б в Показатель

1 2 3 4 5 6 7

1 + + + Leu; Е-РОК3,(%); Ак (%, , 7 %); Тг (%, абс.,,%, j 7 абс., . s абс.); IRG - + - Ах > (%); Тг,.,(%); Ts (%) - + + Е-РОК (%),, 8(%); Ак (%); IgA

2 - + - Ts (%) - + - Е-РОК, 7 (абс.) - + - Lim (%)

3 --- Lim (абс.) - + - Ts (%) - + - Е-РОК, 7 (%)

4 _ + .. Е-PO К (%) --- - --- -

5 - - + М-РОК. (абс.) - + + Ts (абс.); М-РОК (абс.) - + - Ts (%); Tr/Ts

6 - + + Гг3 7 (абс.); Луг о-РОК (абс.); М-РОК (абс.) - + - Lim (%, абс.); Е-РОК (абс.), ,,, (абс.); Ак (абс.); Т: {%, абс.) - + + Lim (абс.); Тг (абс.); \уто-РОК (абс.)

7 + + + Leu;Lim (%, абс.); Е-РОК (абс.), (%, абс ); Ак (абс.), , 7(абс.); Ts (абс.); Луто-РОК (%, абс.); М-РОК (%, абс.); Ig А, м, с; + + + Leu; Lim (%.абс.); Е-РОК (%), „ (%), (абс.), .»(%, абс.); Ак (абс.),, 7 (абс.); Тг(%), з., (абс.), (абс.); Ts (%, 1бс.); Ауго-РОК (%, абс.); М-РОК (%, абс.); Ig М - + + Lim (%); Е-РОК (абс.), ,s (%, абс.); ^Тг „(%),,,(абс.); Ts (%); Tr/Ts; Ауто-РОК (%, )бс.); М-РОК (%); fe М 1

Шестая глава посвящена управлению процессом рационального выбора тактики преодоления фармакорезистентностк больны?; присту-пообразно-прогредиентной шизофренией. Показано моделирование процедуры принятия решений по выбору терапевтической тактики для преодоления фармакорезистентности. Представлена структура разработанной логической модели, реализующей процедуру принятия решений врачом при выборе терапевтической тактики преодоления резистентности у больных шизофренией. Рассмотрено формирование прогностических оценок клинических показателей состояния больных шизофренией. Дается графическая интерпретация результатов обработки и анализа медицинской информации.

Обобщенная схема управления процессом преодоления фармакорезистентности представлена на рис. 6.

Схема базируется на разработанной логической модели рационального выбора терапевтической тактики преодоления фармакорезисгенгосш больных • приступообразно-профедиентной шизофренией, включающей статистически достоверные оценки изменения клинических, гормональных, иммунологических, кдинико-гормональных и клитшко-иммунологвдеских профилей в процессе назначенной терапии, которые характеризуют состояние больною на фоне проводимой пеихофармакотерапии.

Логическая модель включает 7 основных этапов:

1 этап - отбор больных шизофренией с проявлениями резистентности;

2 этап - формирование оценок проявления фармакорезистентности на основе экспертного оценивания клинических симптомов качественного тина;

3 этап - биохимическое исследование крови больного и определение значений показателей гормонального и иммунного профилей;

4 этап - выбор нейропептидного препарата (ОТ, ВП, ДН) или процедур ИТ на основе визуального анализа результатов табличной и графической интерпретаций прогноза состояния больного; <г

5 этап - проведение контрольного тестирования состояния больного во время лечения;

6 этап - статистическая обработка результатов контрольных тестирований состояния больных в исследуемых группах, удовлетворяющих

Гормональный статус

ЭНДОГЕННЫЙ УРОВЕНЬ©

дк^г (/ ЭНДОКРИННАЯ АКТГ'К СИСТЕМА

ТТГ, ТЗ.Т4 Пролактин

ФСГ.ЛГ.ЭТ стг

(2)0®—Сё)

Результаты статистического моделирования т архивной информации

то

Рис б.Обобщенная алгоритмическая схема управления процессом преодоления ФР

критериям отбора; корреляционный анализ зависимостей между клиническими и гормональными показателями, клиническими и иммунными-показателями в процессе лечения;

7 этап - анализ результатов контрольных тестирований состояния больного и выбор тактики лечения, включающий как коррекцию доз ПФТ, так и коррекцию дозы нейропептидного препарата (либо выбор другого вида лечения, возможно, нефармакологического действия). Логическая модель принятия решений представлена на рис. 7 ПАЦИЕНТ 3 ¡Диагностика шизофрении |

Заболевание выявлено

Рис.7. Логическая модель принятия решения при выборе терапевтической тактики фармакорезистентным больным шизофренией

управляющий модуль

п

ввод и коррекция управляющих данных

выбор метода преодоления фармакоркзкстентности

статистическим анализ ретроспективной информации (создание базы данных)

психопатологические показатели

группы пациентов

x

I

иммунныи статус группы пациентов (т- в-)

гормональный статус

группы пациентов (актг, к,тз...)

_1_

ввод оценок состояния текущего пациента

Л.

выбор временного i параметра (определение | этапа лечения) п, 12. в i

имитационныи процесс |

оценка выявление выявление

средних клинико- клинико-

значении иммунных гормональ-

клинических корреляции ных

симптомов корреляций

процесс верификации

I

неиропептиды

от

1

выбор временного параметра (определение этапа лечения) и, 12,13

го и

формирование рекомендаций по выбору терапии

иглотерапия

1

иглотерапия

ВП

дн

ГРАФИЧЕСКАЯ И ТАБЛИЧНАЯ ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

неиропептиды

ОТ

I

вп

дн

Рис. 8. Структура информационного и программного обеспечения подсистемы фармакомокиторинга

В седьмой главе приведены данные, отражающие апробацию моделей и алгоритмов в клинических условиях. Дана структурная схема информационного и программного обеспечения подсистемы фармако-мониторинга, описано назначение и взаимодействие модулей. Представлены результаты верификации модели управления процессом преодоления фармакорезистентности, приведены примеры визуализации прогностических оценок при назначении нейропептвдоп и иглотерапии.

Программа имеет модульную структуру, содержит пять модулей (кроме стандартных) и управляющий модуль.

Схема взаимодействия модулей приведена на рис. 9.

Рис.9. Схема взаимодействия программных модулей

Статистическое моделирование результатов исследования по 5 группам больных проводилось на базе пакета Statistics 3,0, функционирующего в операционной среде Windows 3.11.

Примеры графической интерпретации изменения выраженности психопатологического симптомокомплекса в процессе ОТ-терапии показаны на рис. 10.

Рис. 10. Графическая интерпретация изменения Еыреженности психопатологического симптокомплекса в процессе ОТ-.терапии

В заключении сформулированы основные результаты исследования, выводы и рекомендации, в приложении приведены таблицы, результаты апробации и акты внедрения результатов, полученных в диссертации.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Исследовано функциональное состояние гормональных и иммунной систем фармакорезистентных больных приступообразно-прогредиентной шизофренией в базальных (на фоне психофэрмакоте-рапии) условиях. Выявлены: характерные изменения секреции отдельных гормонов (повышение уровня А.КЛТ, ФСГ, Э) и нарушения внутрисистемных гормональных взаимодействий (система гипофиз- кора надпочечников, гипофиз-половые железы), а также снижение уровня лимфоцитов, повышенное/нормальное количество Т-лимфоцитов (за счет низкорецепторной популяции), сниженным количеством теофиллин-чувствительных и повышенным/нормальным количеством В-клеток с одновременным снижением ^АиМ. Анализ взаимозависимости между клиническими и гормональными показателями выявил среднюю и сильную корреляционную связь (при достоверности оценок Р < 0,05) между уровнем исследуемых гормонов, всех звеньев иммунной системы и выраженностью ряда психопатологических симптомов.

2. Изучена феноменология клинических эффектов при назначении иглотерапии и нейропептидов фармакорезистентным больным при-ступообразно-прогредиентной шизофренией. Отмечено изменение общей выраженности психопатологического симтомокомплекса, что позволило сделать вывод о имеющейся у них психотропной активности, отличающейся полиморфизмом, мягкостью, отсутствием побочных эффектов и преимущественной тропностью к аффективным расстройствам, нарушениям психической активности, сна, показателям социально-трудовой адаптации. Сочетанное применение "иглотерапии+психофарма-котерахши" и "нейропептидов+психофармакотерапии" характеризуется хорошей переносимостью, отсутствием выраженных побочных эффектов, уменьшением проявлений нейролептического синдрома и мо-

жет быть использовано в качестве одного из методов преодоления фар-макорезистентности больных шизофренией с учетом имеющейся структуры психопатологического симптомокомплекса. Конкретизация выбора метода преодоления фармакорезистентности (иглотерапия, оксито-цин, вазопрессин, даларгин) реализуется с помощью таблицы показателей изменения выраженности симптомов.

3. Сформированы оценки изменений гормональной секреции при назначении: иглотерапии - отмечены достоверные изменения уровней АКТГ, К, Т4, ЛГ и ФСГ в сторону нормы; нейропептидных гормонов (окситоцин, вазопрессин) - выявлена тенденция к нормализации показателей секреции АКТГ, К, Л Г, ФСГ и достоверное повышение ТЗ; синтетического аналога лей-энкефалина - даларгина - определено достоверное изменение уровней АКТГ и Т; что подтверждает вовлечение пептидергической (в том числе опиоидной) системы в модулирование гормональной секреции у фармакорезистентных больных шизофрени-

• ей. Проведенный анализ динамики клинико-гормональных корреляций выявил сильную и среднюю взаимозависимость между уровнями исследуемых гормонов и выраженностью отдельных психопатологических симптомов, что предполагает существование гормонально-опосредуемого механизма реализации клинических эффектов иглотерапии и ней-ропептидов.

4. Исследована динамика показателей функционального состояния иммунной системы и клинико-иммунологических взаимозависимостей, характеризующаяся сложным вовлечением разных звеньев иммунной (Т- и В-) системы на этапах исследования, что подтверждает иммуномодулирующее влияние пептидергической (включая опиоидную) систему на модели фармакорезистентных больных шизофренией.

5. Разработана обобщенная схема управления процессом преодоления фармакорезистентности у больных шизофренией, включающая предложенную логическую модель выбора иглотерапии: и нейропепти-дов и базирующаяся на данных клинико-психопатологического, гормонального и иммунного мониторинга, баз данных, включающих оценки шкал "аффективно-бредовых" и "аффективно-кататонических" расстройств.

6. Разработаны алгоритмы принятия решений по выбору терапевтической тактики больным шизофренией, оптимизирующие процесс преодоления фармакорезистентности, использующие статистические данные клинико-исихопатологического тестирования и оценки динамики реактивности симптомов, клинико-гормональных и клинико-им-мунных корреляций.

7. Реализованы подсистемы прогнозирования выраженности психопатологического симптомокомплекса у больных шизофренией и визуализации результатов моделирования на базе ПЭВМ. Проведена верификация разработанных моделей. По результатам апробации в клинических условиях получены оценки эффективности моделей и алгоритмов и обоснована их значимость для теоретической и практической психиатрии.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНО В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ:

1. Стукалова Л.А.,Рогозина М.А.,Ширяев О.Ю. О некоторых клинических особенностях больных шизофренией с частыми рецидивами заболевания //Актуальные проблемы эпидемиологических исследований в психиатрии: Сб. науч. тр. - М., 1990. - С. 156-159.

2. Иммунокоррекция в терапии больных шизофренией / Л.А.Сту-калова, М.А.Рогозина, Н.А.Петров, О.Ю.Ширяев // Современные проблемы клинической и экспериментальной психонейроиммунологии: Сб. науч. тр. - Томск, 1993. - С. 220.

3. Ширяев О.Ю.Демьяненко Г.И. Иглорефлексотерапия в преодолении вторичной терапевтической резистентности у больных приступообразно-погредиентной шизофренией //Современные проблемы клинической и экспериментальной психонейроиммунологии: Сб. науч. тр. - Томск, 1993. - С. 162.

4. Оптимизация лечения больных шизофренией / Л.А.Стукалова, Н.АПегров, М.А.Рогозина, О.Ю.Ширяев // Вопросы медико-социальной реабилитации больных алкоголизмом и наркоманиями: Сб. науч. тр. -М., 1993.-С. 146-148.

5. Стукалова Л.А., Ширяев О.Ю., Демьяненко Г.И. Опыт применения иглорефлексотерапии в комплексном лечении больных приступообразно-прогредиентной шизофренией с проявлениями вторичной терапевтической резистентности // Социальная и клиническая психиатрия. - 1995. - № 4. - С. 111-117.

6. Стукалова Л.А., Ширяев О.Ю. Применение окситоцина в комплексной терапии шубообразной шизофрении с проявлениями вторичной терапевтичнской резистентности // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им.В.М.Бехтерева. - 1995.- № 3. - С. 20-22.

7. А.С. № 1827247. Способ лечения шизофрении / Л.А.Стукалова, О.Ю.Ширяев, Г.И.Демьяненко, В.И.Должиков, 1992.

8.Способы преодоления устойчивости в процессе психофармакотерапии у больных шизофренией / Л.А.Стукалова, М.А.Рогозина, Н.А.Петров, О.Ю.Ширяев // Проблемы судебной медицины и клинической практики: Сб. науч. тр. - Воронеж: ВГМА, 1994. - С. 156.

9. Ширяев О.Ю.Демьяненко Г.И. Вторичная терапевтическая резистентность больных шубообразной шизофренией: механизмы формирования, пути преодоления (ИРТ, нейропептиды) //Новое в диагностике и лечении заболеваний: Сб. науч. тр. - Воронеж: ВГМА, 1994.- С. 147-149.

10. Ширяев О.Ю., Стукалова Л.А., Демьяненко Г.И. Влияние даларгина на клинические проявления у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией с признаками терапевтической резистентности // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им.В.М.Бехтерева. - 1995. - № 4. - С. 278-280.

11. Ширяев О.Ю.,Попова О.Б. Анализ выявленных корреляционных зависимостей между клиническими и гормональными показателями при иглотерапии на модели больных приступообразно-прогредиентной шизофренией. Деп. во ВНИИМИ. № Д-25.206.-96.

12. Ширяев О.Ю. Динамика психопатологических показателей у резистентных больных шизофренией под' влиянием иглотерапии и нсйропептидов. Деп. во ВНИИМИ. № Д-25.205.-96.

13. Ширяев О.Ю.,Попова О.Б. Прогнозирование динамики проявлений резистентности и фармакомониторинг больных шизофренией при назначении иглотерапии и нейропептидов // Исто-

рия Сабуровой дачи. Успехи психиатрии, нейрохирургии и наркологии: Сб. науч. тр. - Харьков, 1996. - С. 387-389.

14. Попова О.Б., Ширяев О.Ю. Разработка информационной и логической моделей подсистемы принятия решений при выборе нейропептидных препаратов или иглотерапии больным шизофренией с проявлениями вторичной резистентности // Компьютеризация в медицине: Межвуз. сб. науч. тр. - Воронеж: ВГТУ, 1996. - С. 175-179.

15. Ширяев О.Ю. Влияние иглотерапии на функциональноесосто-яние системы гипофиз-кора надпочечников у больных шизофренией с проявлениями терапевтической резистентности. Деп. во ВНИИМИ. № Д-25079 -96.

16. Ширяев О.Ю., Попова О.Б. Клинические, гормональные и иммунные аспекты применения окситоцина при лечении шизофрении // Актуальные вопросы медицины и проблемы реабилитации: Тез. докл. науч.-практ. конференции, 25-26 апреля 1996, Липецк;. - С. 249-250.

17. Попова О.Б..Ширяев О.Ю.,Резников K.M. Комплексный подход в лечении больных прогредиентной шизофренией на основе модели рационального выбора ИТ и нейропептидов // Новые информационные технологии в медицине и экологии: Тез. докл. 2-й международной конференции и дискуссионного научного клуба IT+ME 96. Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 1996. - С.78-79.

18. Попова О.Б., Ширяев О.Ю., Дробышева М.А. Визуализация и интерпретация динамических шкал по оценкам клинико-гормональных корреляций у резистентных больных шизофренией под влиянием иглотерапии и нейропептидов // Компьютеризация в медицине: Межвуз. сб. науч. тр. - Воронеж: ВГТУ, 1996. - С. 44-49.

19. Подвигин С.Н., Ширяев О.Ю. Функциональное состояние системы гипофиз - кора надпочечников у резистентных больных шизофренией в процессе окситоцинотерапии // Новое в диагностике и лечении заболеваний населения Центрально-Черноземной области: Тез. докл.

; конф. - Воронеж: ВГМА, 1996. - С. 58.

20. Клинические, гормональные и иммунные аспекты применения вазопрессина при лечении шизофрении с проявлениям вторичной терапевтической резистентности / Л.А.Стукалова, О.Ю.Ширяев, Г.И.Демьяненко, С.Н.Подвигин // История Сабуровой дачи. Успехи

психиатрии, нейрохирургии и наркологии: Сб. науч. тр. - Харьков, 1996. -Т.З.-С. 356-358.

21. Ширяев О.Ю. Влияние даларгина на функциональное состояние системы гипофиз-кора надпочечников у резистентных больных шизофренией // Компьютеризация в медицине: Сб. науч. тр. - Воронеж: ВГТУ, 1996. - С. 180-183.

22. Демьяненко Г.И.,Ширяев О.Ю. Показатели функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы у больных шизофренией в процессе иглотерапии // Новое в диагностике и лечении заболеваний населения Центрально-Черноземной области: Тез. докл. конф. - Воронеж: ВГМА, 1996. - С. 30.

23. Подвигин С.Н., Ширяев О.Ю. Вазопрессин в лечении больных шизофренией (клииико-гормональный аспект) // Новое в диагностике и лечении заболеваний населения Центрально-Черноземной области: Тез. докл. конф. - Воронеж: ВГМА, 1996. - С. 58.

24. Гречко Т.Ю., Ширяев О.Ю. Влияние даларгина на клинические проявление больных приступообразно-прогредиентной шизофренией с признаками терапевтической резистентности // Новое в диагностике и лечении заболеваний населения Центрально-Черноземной области: Тез. докл. конф. - Воронеж: ВГМА, 1996. - С. 28.

25. Попова О.Б., Ширяев О.Ю., Должиков В.И. Анализ клинико-иммунологических корреляций в процессе иглотерапии и назначения нейропептидов для прогностической модели оценивания резистентности у больных шизофренией // Математическое обеспечение информационных технологий в технике,образовании и медицине: Тез. докл. Всероссийского совещания-семинара 26-29 июня. Воронеж: ВГТУ, 1996.-С. 114.

26. Ширяев О.Ю..Попова О.Б. Когнитивный подход к графической интерпретации динамических оценок клинико-гормональных и клини-ко-иммунных корреляций(на модели резистентных больных шизофренией) //' Математическое обеспечение информационных технологий в технике, образовании и медицине: Тез. докл. Всероссийского совещания-семинара 26-29 июня. Воронеж: ВГТУ, 1996. - С. 113.

27. Ширяев О.Ю., Демьяненко Г.И., Подвигин С.Н. Иглотерапия и терапевтическая резистентность у больных шизофренией (клинико-

иммунологические аспекты) // Актуальные вопросы современной медицины: Межрегион, сб. науч. тр. - Воронеж: ВГМА, 1997. - С. 264-268.

28. Ширяев О.Ю., Попова О.Б., Демьяненко Г.И. Исследование динамики клинико-гормональных корреляций у резистентных больных шизофренией при назначении даларгина // Актуальные вопросы современной медицины: Межрегион, сб. науч. тр. - Воронеж: ВГМА, 1997.

- С. 268-271.

29. Иммунокорригирующая терапия больных шизофренией / Л.А. Стукалова, О.Ю.Ширяев, Н.А.Петров и др. // Актуальные вопросы современной медицины: Межрегион, сб. науч. тр. - Воронеж: В ГМА, 1997.

- С. 255-256.

30. Ширяев О.Ю.,Полова О.Б. Оптимизация выбора индивидуальной терапии для преодоления резистентности у больных шизофренией //День науки: диагностика и новые технологии в здравоохранении: Тез. докл. областной науч.-практ. конф. Липецк, 1997. - С. 156.

31. Взаимосвязь между состоянием адаптации и некоторыми показателями функционального состояния системы гипофиз-половые железы у больных шизофренией в процессе иглотерапии / О.Ю. Ширяев, С.Н. Подвигин, Р.Г.Конопелько, Т.Ю.Гречко // День науки: диагностика и новые технологии в здравоохранении: Тез. докл. областной науч.-практ. конф. Липецк, 1997. - С. 155.

32. Конопелько Р.Г..Ширяев О.Ю. Клинико-гормональные корреляции у больных шизофренией при лечении даларгином //Клиническая и экспериментальная медицина сегодня: Тез. докл. межрегион, конф. молодых ученых. - Воронеж: ВГМА, 1997. - С. 55.

33. Демьяненко Г.И., Ширяев 0.10. Клинико-иммунологичсские аспекты иглотерапии больных шизофренией // Клиническая и эспсриментальная медицина сегодня: Тез. межрегион, конф. молодых ученых. - Воронеж: ВГМА, 1997,- С. 28.

34. Подвигин С.Н., Ширяев О.Ю. Сравнительный анализ психотропных эффектов окситоцина, вазопрессина и мелатонина у больных шизофренией // Клиническая и эспсриментальная медицина сегодня: Тез. межрегион, конф. молодых ученых. - Воронеж: ВГМА, 1997. - С. 98.

35. Компьютерное моделирование результатов фармакомониторинга больных шизофренией с использованием когни-

тинных образов / О.Б.Попова, О.Ю.Ширяев, К.М.Резников и др. // Новые информационные технологии в медицине и экологии: Тез. докл. З-ii международной конференции и дискуссионного научного клуба IT+ME 97. Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 1997. - С. 64-65.

36. Коррекция иммунных нарушений у больных шизофренией / Л.А.Стукалова, О.Ю.Ширяев, Н.А.Петров и др. // 2 Всероссийская конференция по психонсйроиммунологии с международным участием: Тез. докл. - Томск, 1997. - С. 46.

37. Попова О.Б.,Ширяев О.Ю. Компьютерное моделирование по результатам фармакомониторинга больных шизофренией / Математическое обеспечение информационных технологий в технике, образовании и медицине: Тез. докл. Всероссийского совещания-семинара. - Воронеж: ВГТУ, 1997. - Ч. 1. - С. 108.

38. Динамика клинико-иммунологических корреляций при вазонрессин-тсрашш фармакорезиетснтных больных шизофренией / ■О.Ю. Ширяев, О.Б.Попова, С.Н.Подвигни и др. // Актуальные проблемы онкологии: Сб. науч. тр. - Воронеж: ВГМА, 1997. - С. 189-191.

39. К вопросу выбора оптимальной терапевтической тактики при лечении шизофрении / Л.А.Стукалова, О.Ю.Ширяев, Н.А.Пстров и др. // Актуальные проблемы онкологии: Сб. науч. тр. - Воронеж, 1997. - С. 197.

40. Клинико-иммунологические аспекты окситоциногерапии больных шизофренией / О.Ю.Ширяев, О.Б.Попова, Р.Г.Конопелько, А.Г.Ювченко //Актуальные проблемы онкологии: Сб. науч. тр. - Воронеж: ВГМА, ] 997. - С. 198-200.

41. Ларских C.B., Ширяев O.D. Обобщенная структура фармако-MomiTopHHPa, алгоритмы и программное обеспечение рационального выбора лечения шизофрении //Прикладные задачи моделирования и оптимизации: Hежвуз.сб.науч.тр. Воронеж: Изд-во ВГТУ, I998.C.20-31.

ЛР № 020419 от 12.02.92. Подписано в печать 24.04.98. Формат 60 х 84/16. Бумага для множительных аппаратов. Усл. печ.л. 2,0. Тираж 100 экз. Зак. № Издательство Воронежского государственного технического университета 394026 Воронеж, Московский просп., 14.