автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Моделирование и алгоритмизация процесса взаимодействия свободнорадикального окисления липидов и эндогенной системы антиоксидантной защиты при рассеянном склерозе

□□3483Т15

На правах рукописи

ПТИЦЫНА Ольга Андреевна

МОДЕЛИРОВАНИЕ И АЛГОРИТМИЗАЦИЯ ПРОЦЕССА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И ЭНДОГЕННОЙ СИСТЕМЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ

Специальность: 05.13.01 - Системный анализ, управление и обработка информации (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

,1 з коп

Воронеж - 2009

003483715

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Луцкий Михаил Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Попов Сергей Викторович;

доктор медицинских наук, профессор Назаренко Евгений Андреевич

Ведущая организация ГОУ ВПО «Московский государственный

медико-стоматологический университет»

Защита состоится 8 декабря 2009 г. в_часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д 208.009.09 ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко».

Автореферат разослан 6 ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Бурлачук В.Т.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Рассеянный склероз (PC) - хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы у лиц молодого возраста с генетической предрасположенностью и участием неблагоприятных факторов внешней среды. Особенностью течения рассеянного склероза на современном этапе является расширенный возрастной диапазон. Рассеянный склероз диагностируется в детском и подростковом, в молодом и зрелом возрасте, таким образом, возрастной диапазон начала рассеянного склероза от 3-4 до 4550 лет. Болезнь характеризуется непрерывным течением во времени и проявляется клинически в виде обострений и ремиссий или в форме непрерывно прогрессирующего процесса с быстрым развитием инвалидизации больного, выключая его из активной трудовой деятельности. За последние 30 лет в большинстве стран Европы и России заболеваемость PC значительно выросла, что подчеркивает не только медицинскую, но и большую социально-экономическую значимость проблемы.

Несмотря на проводимые в последние десятилетия интенсивные исследования, вопрос об этиологии и патогенезе PC нельзя считать полностью решенным, и их необходимо продолжать.

Проблема лечения рассеянного склероза также остается сложной. Широкое распространение получили пульс-терапия препаратами, обладающими мощными противовоспалительными и иммуносупрессивными действиями. Основные надежды в лечении прогрессирующего течения рассеянного склероза связаны с направлениями нейропротекции и ремиелинизации.

Перспективным в лечении PC остается иммуномодулирующая и антиген-специфическая терапия, к которой относятся препараты, изменяющие течение PC (препараты ПИТРС).

Актуальность проблемы рассеянного склероза в современной неврологии определяется дальнейшими исследованиями в вопросах патогенеза этого заболевания для выделения более эффективных, патогенетически значимых, лечебных мероприятий. В свете этой концепции изучение оксидантного стресса как одного из звеньев сложного патогенеза рассеянного склероза является очень актуальным.

Таким образом, актуальность данной работы определяется необходимостью анализа взаимодействия процессов свободнорадикального окисления липидов и эндогенной системы антиоксидантной защиты в аспекте верификации оксидантного стресса, результаты которого являются основой для разработки алгоритмов и моделей выбора тактики лечения больных с рассеянным склерозом.

Работа выполнена в рамках научного направления программно-целевых исследований ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» «Эпидемиология, патогенез, профилактика и лечение рассеянного склероза».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования является анализ взаимодействия свободнорадикального окисления липидов и эндогенной системы антиоксидантной защиты для верификации оксидантно-го стресса при различных клинических формах рассеянного склероза на основе многофазного моделирования показателей лабораторного статуса и адаптивной коррекции экспертных оценок.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

провести системный анализ свободнорадикального окисления липидов во взаимодействии с эндогенной системой антиоксидантной защиты в норме и в патогенезе рассеянного склероза;

сформировать структуру составляющих лабораторного статуса для проведения интегрального анализа интенсивности свободнорадикального окисления липидов и состояния системы антиоксидантной защиты для верификации оксидантного стресса при различных клинических формах течения рассеянного склероза;

провести идентификацию корреляций и оценить диагностическую значимость составляющих лабораторного статуса при различных клинических формах рассеянного склероза по параметрам интенсивности свободнорадикального окисления липидов и активности эндогенной системы антиоксидантной защиты;

разработать формализованные классификационные модели для дифференциальной диагностики рассеянного склероза в зависимости от клинической формы течения процесса;

разработать алгоритм построения интегрального показателя, позволяющего комплексно оценить тяжесть течения рассеянного склероза при различных клинических формах с учетом отдельных составляющих лабораторного статуса и их значимости;

предложить алгоритмы адаптивной коррекции экспертных оценок на основе визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса при различных клинических формах течения рассеянного склероза.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались основные клинические, лабораторные, инструментальные методы, методы системного анализа, кластерного анализа, априорного ранжирования, теории управления в медицинских системах, математического моделирования, теории вероятностей и математической статистики.

Научная новизна. В диссертации получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной:

алгоритм исследования лабораторного статуса больных с рассеянным' склерозом, позволивший верифицировать два блока формирования оксидантного стресса: интенсификацию свободнорадикального окисления липидов и функциональный дисбаланс активности ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты;

формализованные классификационные модели рассеянного склероза с учетом клинической формы течения заболевания, позволяющие идентифицировать состояние больного с учетом тяжести процесса на основе оптимального набора наиболее значимых показателей лабораторного статуса, отобранных с использованием метода экстремальной группировки;

интегральный показатель тяжести течения рассеянного склероза, основанный на аддитивной взвешенной свертке наиболее значимых показателей лабораторного статуса, позволяющий оценить степень выраженности патологического процесса и спрогнозировать переход одной формы клинического течения рассеянного склероза в другую;

алгоритм коррекции экспертных оценок значимости составляющих лабораторного статуса, отличающийся адаптивной настройкой весовых коэффициентов на основе визуальной трансформации результатов многофазного моделирования, являющийся основой для рационализации тактики ведения больных с различными клиническими формами рассеянного склероза.

Практическая значимость и результаты внедрения. В результате проведенного исследования верифицирован оксидантный стресс при рассеянном склерозе, который требует назначения антиоксидантов в комплексном лечении.

Доказана взаимосвязь интенсивности формирования оксидантного стресса с различными клиническими формами течения рассеянного склероза, что позволило обосновать дифференцированный подход к патогенетической терапии.

Разработан комплекс алгоритмов и моделей прогнозирования развития оксидантного стресса и адаптивной коррекции экспертных оценок, формируемых за счет визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса, являющийся основой для системы интеллектуальной поддержки принятия решений врача о выборе тактики лечения.

Основные результаты диссертационной работы апробированы и внедрены в клиническую практику профильных отделений ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1», МУЗ «ГКБ скорой медицинской помощи № 10» (г. Воронеж), а также в учебный процесс кафедры неврологии ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко».

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: областной конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Воронеж, 2009); Межкафедралыюм заседании кафедр неврологии, информационных систем, анестезиологии и реаниматологии ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» (Воронеж, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК РФ.

В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, личный вклад соискателя состоит в следующем: представлена визуальная трансформация динамики параметров интенсивности свободнора-

дикального окисления липидов и активности эндогенной системы антиокси-дантной защиты при рассеянном склерозе [1]; проведен анализ процессов свободнорадикального окисления липидов и белков и дан анализ активности показателей эндогенной системы антиоксидантной защиты [2-4]; дано клиническое обоснование о выделении доброкачественной формы течения рассеянного склероза [5]; представлены диагностические критерии рассеянного склероза [б]; обоснована патогенетическая терапия рассеянного склероза с выделением группы препаратов ПИТЕРС [7].

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения и списка литературы из 196 наименований, приложения. Основная часть работы изложена на 134 страницах, содержит 26 рисунков, 61 таблицу.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы исследования, определены цель и задачи работы, методы решения сформулированных задач, отмечены основные положения, выносимые на защиту; определена их научная новизна и практическая значимость; приведены сведения об апробации и внедрении результатов работы.

Первая глава посвящена анализу современных концепций этиологии и патогенеза рассеянного склероза и путей повышения эффективности исследований в этих направлениях.

Рассмотрены современные представления о процессе свободнорадикального окисления липидов и его взаимодействии с эндогенной системой антиоксидантной защиты в норме и патологии с развитием оксидантного стресса, который является одним из звеньев в сложной цепи патогенеза рассеянного склероза.

Процессы свободнорадикального окисления (СРО) липидов занимают центральное место в метаболизме клетки. Они служат источником энергии, необходимой для жизнедеятельности клетки и всего организма в целом: готовят пластический материал для создания и обновления клеточных структур, принимают непосредственное участие в самом построении этих структур. Процессы свободнорадикального окисления липидов являются одним из важных регуляторов метаболизма, лежащего в основе пластического и энергетического обеспечения функций клетки и организма в целом. Схема сво- • боднорадикального окисления липидов представлена на рис. 1.

Свободнорадикальное окисление липидов является типичным цепным процессом с вырожденным разветвлением, протекающим по свободноради-кальному механизму в несколько стадий. В ходе ступенчатой деградации полиненасыщенных липидов в реакциях свободнорадикального окисления образуется целый ряд первичных, вторичных и конечных молекулярных продуктов, играющих важную роль в процессах структурной модификации биомембран и изменений их физико-химических свойств.

Инициаторы СРО

Активные формы кислорода:

Супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, пергвдроксильный радикал, синглетный кислород, перекись водорода

Катализаторы СРО

Ионы металлов переменной валентности

СРО липидов

— Субстраты

_ Первичные продукты СРО

_ Вторичные продукты СРО

^Конечный продукт СРО липидов

Рис. 1. Схема свободнорадикального окисления липидов

Строгая регламентация реакций свободнорадикального окисления обеспечивается согласованным функционированием ферментативных и неферментативных механизмов системы антиоксидантной защиты, контролирующей уровень в организме активных форм кислорода, свободных радикалов и молекулярных продуктов свободнорадикального окисления липидов, реализуя лимитирование и регламентацию всего процесса СРО липидов.

Таким образом, системой АОЗ осуществляется и обеспечивается строгая регламентация и лимитирование течения процессов свободнорадикального окисления липидов в организме на необходимом для его жизнедеятельности уровне. При любой патологии в организме создаются условия для интенсификации свободнорадикального окисления. Результат этого - возрастание параметров первичных, вторичных и конечных продуктов СРО липидов, которые, в свою очередь, являясь мощными прооксидантами, инициирующими свободнорадикальное окисление. Следующим этапом этого процесса является проявление функционального дисбаланса в неферментативном и ферментативном звеньях эндогенной системы антиоксидантной защиты, которая не справляется с задачами регламентации и лимитирования уровней параметров активных форм кислорода, свободных радикалов, в том числе и метаболитов оксида азота и молекулярных продуктов свободнорадикального окисления липидов с последующим развитием «свободнорадикапьной патологии» или оксидантного стресса.

Также анализируется возможность использования системного анализа и методов моделирования для верификации механизмов развития оксидант-ного стресса в патогенезе рассеянного склероза. Обосновывается целесообразность применения математических методов в ходе настоящего исследования в двух направлениях: первое - связано с моделированием интенсивности оксидантного стресса при рассеянном склерозе на основе рационализации выбора составляющих лабораторного статуса и второе - с классификацией и типизацией динамических процессов по результатам многофазного моделирования на основе идентификации корреляций параметров лабораторного статуса при рассеянном склерозе с разработкой алгоритмических схем коррекции экспертных оценок представлений динамики составляющих лабораторного статуса.

На основании проведенного анализа определяются цель и задачи исследования.

Во второй главе рассматриваются клинические аспекты и методы обследования больных рассеянным склерозом.

Объектом научного исследования явились пациенты четырех основных и двух контрольных групп:

1) дебют (начальные клинические проявления заболевания) - 25 больных;

2) первично-прогредиентное течение РС - 25 больных;

3) ремиттирующее течение РС — 50 больных, из них 25 больных в стадии обострения заболевания и 25 больных - в стадии ремиссии;

4) вторично-прогредиентное течение РС - 25 больных;

5) доноры (здоровые лица) - 30 человек;

6) больные с последствиями перенесенных воспалительных заболеваний центральной нервной системы - 30 больных.

В клинических группах проведена верификация диссеминации очагов в структурах головного мозга, согласно разработанных международных критериев Позера нейровизуальным методом исследования - магнитно-резонансной томографией.

Исследования неврологического статуса больных рассеянным склерозом проведено согласно современных критериев диагностики заболевания с оценкой в функциональных системах и определением балла по расширенной шкале инвалидизации по Куртцке (шкала ЕОЗБ). Диагноз рассеянный склероз выставлен на основании диагностических критериев по МакДональду.

Для получения комплексной характеристики оксидантного стресса при рассеянном склерозе наряду с общеклиническими и лабораторными показателями исследовалась интенсивность свободнорадикального окисления по параметрам первичных, вторичных и конечных продуктов СРО липидов и активность ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы оксидантной защиты.

Обработка полученных данных проведена по материалам индивидуальных карт пациентов, включающих в себя 39 параметров.

Проведена идентификация корреляций составляющих лабораторного статуса по параметрам интенсивности свободнораяшалыюго окисления ли-пидов и активации системы антиоксидантной защиты. Интенсивность процессов СРО в крови больных РС в сравнении с донорами оценивалась по параметрам первичных, промежуточных и конечных продуктов СРО липидов (табл. 1).

Таблица 1

Оценка достоверности различия параметров первичных, вторичных и конечных продуктов СРО для больных РС (основная группа) и доноров (контрольная группа)

Название показателя Доверительный интервал" Различие показателя 1 Выдвинутая гипотеза Вероятность гипотезы, %

Основная группа (х,) Контрольная группа Ы)

МДА 1,9394±0,1187 1,6210±0,0653 0,3184±0,2674 2,3830 х,>х2 98,97

дк 0,4784±0,0240 0,4200±0,0413 0,0584±0,0562 2,0782 х,>х2 97.89

кд 0,1734±0,0123 0,1600±0,0240 0,0134±0,0291 1,0907 х,>х2 81,95

ош 45,4600±3,9887 3 0,0100±2,8703 15,3600±9,0322 3,4116 Х1>Х2 99,94

*-доверительные интервалы приведены при 95%-ом уровне значимости

Отмечена активация процессов СРО липидов у больных РС. Содержание первичного продукта СРО - диеновых конъюгатов повысилось на 12 %. Уровень малонового диальдегида, одного из наиболее токсичных промежуточных продуктов СРО, у больных с РС повысился в сравнении с контрольной группой на 17 %. Накопление конечных продуктов СРО - флуоресцирующих оснований Шиффа увеличилось на 34 %.

Изменения в параметрах первичных, промежуточных и конечных продуктов характеризуют повышение уровня интенсивности процессов СРО липидов, что сопровождается также изменениями в состоянии системы антиоксидантной защиты, которая является лимитирующим звеном свободнора-дикальных процессов (табл. 2). Общая антиокислительная активность плазмы (ОАА) у больных рассеянным склерозом повысилась на 14,7 %, антиради-кальаная активность липидов крови (АРАл) на 9,8 %. Повышение АОА плазмы и АР Ал синхронно сопровождается достоверным повышением показателя активности витамина Е на 28 %.

Повышение интенсивности свободнорадикальных процессов у больных РС сопровождалось также изменениями в ферментативном звене антиоксидантной защиты (табл. 3).

Активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазьг у больных РС повысилась на 2 % и 8 % соответственно. Активация СОД и каталазы связана с наличием избыточных концентраций их специфических субстратов - активных форм кислорода (АФК) и перекиси водорода, что и подтверждает повышение интенсивности процессов СРО у больных рассеянным склерозом, это

нашло свое отражение и в динамике показателей активности звена глутати-онзависимых ферментов. Так, активность глутатионпероксидазы (ГПО) повысилась на 6,6 %, а глутатионредуктазы (ГР) снизилась на 15 %. Снижение активности глутатионредуктазы ведет к снижению концентрации восстановленного глутатиона в крови. Это обусловлено, вероятнее всего, повышенной окислительной деструкцией глутатиона, так как поддержание достаточного уровня восстановленного глутатиона, окисляющегося при функционировании глутатион-зависимой антиперекисной системой, осуществляется специфическим для него ферментом - глутатионредуктазой. О снижении восстановленного глутатиона в крови косвенно свидетельствует и снижение уровня общих и небелковых тиолов - соответственно на 18,0 % и 14,3 %, что подтверждает выраженный дисбаланс в звене глутатионредуктаза - восстановленный глутатион. На этом фоне отмечена активация церулоплазмина на 8 %, являющегося одним из основных антиоксидантов плазмы крови.

Визуальная трансформация корреляции интенсивности СРО липидов и состояния системы АОЗ у больных рассеянным склерозом представлена на рис. 2.

Таблица 2

Оценка достоверности различия показателей активности неферментативного звена антиоксидантной защиты у больных РС (основная группа) и доноров (контрольная группа)

Название Показателя Доверительный интервал * Различие показателя 1 Выдвинутая гипотеза Веро-ягшость гипотезы, %

Основная группа (х,) Контрольная группа (х2)

ОАА 11,5450±60,6949 9,8520±1,9990 1,6936±1,7354 1,9535 х,>х2 97,22

ПРЭ 379,8600±17,2096 372,4000±34,9741 7,4600±40,8400 0,3656 71,59

Витамин Е 36,8032±2,3545 28,8500±3,7530 7,9537±5,4714 2,9096 Х,>Х2 99,74

АРАл 67,4200±4,6578 61,4000±6,2745 6,0200±10,7171 1,1244 Х1>х2 86,72

Общие тиолы 17,6817±1,0136 21,4850±2,3384 -3,8033±2,4243 -3,1415 Х1<Х2 99,86

Небелковые гиолы 1,7963±0,1275 2,0950±0,3214 -0,2987±0,3112 -1,9208 х,<х2 97,01

♦-доверительные интервалы приведены при 95%-ом уровне значимости

Таблица 3

Корреляционные связи между продуктами СРО и ферментативным звеном АОЗ у больных РС

Церулоплаз-мин сод Катал аза ГПР ГР

МДА -0,0935 0,1999 0,3609' -0,0206 0,3296"

кд 0,0235 0,0955 0,2310 -0,1655 -0,0548

ДК -0,1652 0,1066 0,1003 0,2143 -0,0921

ош -0,1646 0,1704 0,4631* -0,2845" 0,0805

* - связь достоверна при 95 %-ом уровне значимости

ДК*

Церулоплазм

Катал аз

сод

ВитЕ*

Небелковые тиолы

Обозначения: окружность - параметры доноров, диаграмма - больные РС, * - достоверность различий при Р<0,05; ДК- диеновые конъюгаты, КД - кетодиены, ОШ - основания Шиффа, МДА - малоновый диальдегид, ОАА - общая антиокислительная активность плазмы, ПРЭ - перекисная резистентность эритроцитов, АРАл - антирадикальная активность липидов, СОД - супероксиддисмутаза, ГПО - глутатионпероксидаза, ГР -глутатионредуктаза.

Рис. 2. Динамика интенсивности СРО липидов и активности АОЗ при РС

Таким образом, при рассеянном склерозе отмечено повышение интенсивности процессов СРО липидов с компенсаторным ростом активности ан-тиоксидантной защиты в большей степени неферментативного звена на фоне выраженного дисбаланса ферментативного звена в системе глутатионредук-таза-восстановленный глутатион.

При различных клинических формах рассеянного склероза также отмечена интенсификация процессов СРО и изменение активности АОЗ. При более выраженной интенсификации процессов СРО при вторично-прогредиентной форме течения рассеянного склероза имеют место более низкие показатели компенсаторной активности неферментативного звена АОЗ в сравнении с первично-прогредиентной формой РС. Это подтверждает факт некоторой «усталости» и дисбаланса неферментативного звена АОЗ при вторично-прогредиентной форме клинического течения рассеянного склероза. В ферментативном звене АОЗ при вторично-прогредиентной форме течения отмечено «истощение» каталазной активности крови и более выраженный дисбаланс в звене глутатионредуктаза - восстановленный глутатион. Этот же дисбаланс выражен при ремитирующем типе течения в стадии обострения процесса. Таким образом, вьивлена достоверная интенсификация СРО липидов у больных РС при всех формах клинического течения и стади-

ях заболевания с некоторыми особенностями компенсаторной активности неферментативного звена и дисбаланса в ферментативном звене АОЗ.

В третьей главе рассматривается вопрос верификации рассеянного склероза и его клинических форм по результатам многофазного моделирования взаимодействия свободнорадикального окисления липидов и эндогенной системы антиоксидантной защиты. Общая схема дифференциальной диагностики рассеянного склероза и его клинических форм представлена на рис. 3.

Рис. 3. Общая схема дифференциальной диагностики рассеянного склероза и его клинических форм

Проведен анализ взаимосвязи и значимости параметров лабораторного статуса больных РС для каждой фазы диагностического процесса. Для выполнения расчетов использовался следующий подход: 1) по 1-критерию Стьюдента произведена оценка достоверности различия показателей в сравниваемых группах; 2) все показатели для каждого сравнения проранжирова-ны по убыванию модуля ^статистики Стьюдента; 3) вычислена сумма полученных рангов (табл. 4).

С использованием метода экстремальной группировки осуществлен выбор оптимального набора показателей, необходимых для верификации рассеянного склероза и его тяжести по параметрам интенсивности СРО липидов и показателям активности эндогенной системы антиоксидантной защиты.

Для решения задачи дифференциальной диагностики рассеянного склероза разработаны формализованные классификационные модели.

Постановка задачи моделирования имеет следующий вид.

Имеется исходное множество объектов (пациентов)

в =и#„ . 0)

»>1

где Л'-объем исходной выборки.

Таблица 4

Оценка диагностической значимости показателей лабораторного статуса больных РС (фрагмент)

№ п/п Наименование показателя Коэффициент корреляции Ранг

По коэффициенту корреляции Деление «здоровые»-«больные» Деление по выраженности РС

1 Возраст 0,4164 1 2 3

5 Лейкоциты -0,209 4 11 26

6 Лимфоциты, % 0,2306 3 20 12

8 Эритроциты 0,0169 36 7 2

9 Гемоглобин -0,015 37 3 10

И Эозинофилы 0,1589 10 36 28

13 Нейтрофилы сегментоядерные -0,191 5 38 16

17 АлАт 0,063 29 9 34

18 Билирубин общий 0,1699 8 23 32-33

24 Малоновый диальдегид 0,0323 34 16 31

25 Диеновые конъюгаты 0,0971 22 22 7-8

27 Основания Шиффа 0,0995 19 13 5

28 Общие тиолы 0,0796 26 1 17

29 Небелковые тиолы 0,172 7 4 29

30 Витамин Е 0,1318 14 8 35

32 Активность супероксиддисмутазы 0,3022 2 29-30 20

33 Активность каталазы 0,1899 6 5 1

34 Активность глутатионлероксидазы 0,1497 12 14-15 11

35 Активность глутатионредуктазы -0,06 31 10 9

37 Общая анпюкислительная активность плазмы 0,089 25 21 4

38 Перекисная резистентность эритроцитов крови 0,0968 23 18 6

39 Антирадикальная активность ли-пидов крови -0,167 9 19 13

Каждый объект характеризуется набором показателей (физических, анамнестических, клинических и лабораторных):

где / = 1,/ - индекс показателя,

п = ЦУ - порядковый номер объекта.

Таким образом, каждому пациенту соответствует точка в гиперпространстве признаков (показателей) р'. Каждому элементу g множества О ставится в соответствие лингвистическая переменная \п (название диагноза).

Построение моделей заболеваний заключается в разбиении множества объектов на однородные группы. Модель каждой группы 7 = 1,./ описывается следующим образом:

= j = (2) где " значение параметров модели (эталон параметров), £ - лингвистическое описание модели (название диагноза).

Для построения модели использован метод к-средних, в качестве метрики выбрано Евклидово расстояние. Разбиение объектов на классы было заранее известно и принято в качестве эталонного для определения точности классификации. Критерием адекватности (А) полученных моделей является процент попадания пациентов из множества в, имеющих диагноз /п, в группы с аналогичным значением лингвистического описания модели £ :

[1, если / = Т . V/ е (7 -

где Ь' 7 = 1,./.

а• |о, если I V/, е0у

Полученные эталоны параметров формализованных моделей заболеваний приведены в табл. 5,6.

На основе разработанных моделей осуществляется идентификация состояния для вновь поступившего больного.

На первом этапе снимается необходимый набор показателей лабораторного статуса:

где с[ - значение ¡-го параметра для больного X.

Таблица 5

Эталоны параметров моделей заболеваний при диагностике рассеянного склероза

Название модели

Название параметра Здоровые Рассеянный склероз Патология НС

Малоновый диальдегид, мкМ/л 0,42 1,94 1,88

Флуоресцирующие основания Шиффа, ОЕ/мл*ЮО 21,48 40,41 35,30

Витамин Е, мкМ/л 41,72 32,80 39,17

Общие тиолы, мМ/л 20,95 15,67 17,68

Активность каталазы, 13,12 25,62 18,08

мкМН2ог/л*мин* 1 ООО

Активность глутатионредуктазы, МКМ 085с/л*мин 187,90 265,95 226,48

Перекисная резистентность эритроцитов, Ю3 261,40 360,12 334,25

Точность модели, % 100,0 87,5 80,0

Таблица 6

Эталоны параметров моделей заболеваний при диагностике формы клинического течения рассеянного склероза

Название параметра Название модели

Дебют РС ППТРС РТРС ВПТРС

Диеновые конъюгаты, ОЕ/мл*ЮО 0,42 0,44 0,49 0,53

Флуоресцирующие основания Шиффа, ОЕ/мл*ЮО 36,22 41,13 40,41 42,63

Общие тиолы, мМ/л 14,71 17,25 15,67 16,61

Общая антиокислительная активность, квант/с мл 4 я 7,86 9,05 8,92 10,36

Антирадикальная активность ли-пидов крови, ММдфпг/л мин"10° 64,78 60,63 65,46 53,62

Активность каталазы, мкМн2О2/л*мин*1000 18,56 25,33 20,26 22,01

Активность глутатионредуктазы, мкМ сэзс/^мин 241,23 275,56 265,95 246,26

Перекисная резистентность эритроцитов, tg|/tg2Ю3 329,44 366,88 360,12 364,63

Точность модели, % 70,0 100,0 90,0 90,0

Затем решается вопрос о принадлежности вновь поступившего объекта одной из существующих моделей ^ по правилу:

1° (г,

где г,, - степень сходства объекта X с моделью у;

Г0 - минимально допустимая степень сходства (если ух.<уа, то данный объект не принадлежит ни одной из моделей). Для расчета у используется выражение:

, ^

г*] = - >

где (Л - близость, рассчитанная с использованием Евклидовой метрики, между объектом X и эталоном параметров модели Х

Результаты апробации на группе из 60 человек подтвердили работоспособность построенных моделей. Точность диагностики составила 88,3 % и 87,5 % соответственно при диагностике развития и определения формы течения РС (53 (35) правильно установленных диагноза из 60 (40) обследованных).

Для оценки тяжести течения рассеянного склероза разработан интегральный показатель:

где уI - вес (значимость) 1-го фактора;

X" - нормированное значение 1-го фактора; X1 - диеновые коньъюгаты, ОЕ/мл* 100; Х2 - флуоресцирующие основания Шиффа, ОЕ/мл* 100; Х3 - общие тиолы, мМ/л;

Х4 — общая антиокислительная активность, квант/с мл 4л;

Х5 — антирадикальная активность липидов крови, мМдФщ-/л мин 10"3;

Х6 - активность каталазы, мкМн2о2/л*мин*1000;

X? - активность глутатионредуктазы, мкМ сз5<з/л*мин;

Х8 - перекисная резистентность эритроцитов, 103.

Значения весов ч/) рассчитывались по формуле

гДе г, ■ ранг, поставленный]-м экспертом, причем £ щ -1.

1=1

Разработанный показатель позволяет комплексно оценить тяжесть течения рассеянного склероза с учетом отдельных составляющих лабораторного статуса и их значимости и спрогнозировать переход одной формы клинического течения рассеянного склероза в другую.

В четвертой главе рассматривается вопрос рационализации тактики ведения больных с различными клиническими формами рассеянного склероза на основе классификационного моделирования и адаптивной коррекции экспертных оценок.

Рассматривается методика формирования наглядно-образного представление сравнительных оценок экспертных предпочтений по параметрам свободнорадикального окисления липидов и показателям активности эндогенной системы антиоксидантной защиты включенных в общую схему алгоритма диагностики рассеянного склероза. Предложен алгоритм адаптивной коррекции экспертных оценок (рис. 4).

Пример наглядно-образного представления составляющих лабораторного статуса для больной С. с ремитирующей формой клинического течения РС представлен на рис. 5, 6.

Практическое применение классификационно-прогностических моделей, интегрального показателя тяжести течения процесса, а также визуальная трансформация параметров лабораторного статуса с адаптивной коррекцией экспертных оценок позволяет адекватно отработать комплексную терапию и прогнозировать особенности дальнейшего течения рассеянного склероза.

(3)

т-( я + 1)-£г

ч

(4)

Рис. 4. Структурная схема адаптивного алгоритма 15

Катал аза

СОД

Церулоплазмин

ОШ

МДА

АОА

ПРЭ

АРА

ВитЕ

Общие тиолы Небелковые тиолы

Обозначения: окружность - параметры донора, диаграмма - больной РС,

ДК- диеновые конъюгаты, КД - кетодиены, ОШ - основания Шиффа, МДА - малоновый диальдегид, АОА - антиокислительная активность плазмы, ПРЭ - перекисная резистентность эритроцитов, АРА - антирадикальная активность липидов, СОД - супероксиддисмутаза, ГПО - глутатионпероксидаза, ГР -тяутатионредуктаза.

Рис. 5. Сравнительная характеристика интенсивности СРО и активности АОЗ больной С. : ремитирующей формой РС в стадии обострения в сравнении с донором

Ш МД ШЗ ОШ

га от

О Бмтамын £

3/Ю л»|

Ш А«£ОП

Ш АктКДТ Ш Д*тГР

О ДОДлл

О АРАл*п

Рис. 6. Наглядно-образное представление сравнительных оценок экспертных предпочтений по параметрам СРО и АОЗ у больной С.

В заключении рассмотрены основные результаты работы.

В приложениях приведены методика оценки функциональных систем по Куртцке и результаты сравнения по ^критерию Стьюдента показателей лабораторного статуса в исследуемых группах.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Проведен системный анализ особенностей этиологии и патогенеза рассеянного склероза и путей повышения эффективности исследований на основе алгоритмизации и моделирования взаимодействия процессов свобод-норадикального окисления липидов и эндогенной системы антиоксидантной защиты.

2. Сформирована структура составляющих лабораторного статуса для анализа интенсивности свободнорадикального окисления липидов и состояния системы антиоксидантной защиты при различных клинических формах течения рассеянного склероза.

3. Проведено исследование взаимосвязей и оценка диагностической значимости составляющих лабораторного статуса при различных клинических формах рассеянного склероза по параметрам интенсивности свободно-радикального окисления липидов и активности эндогенной системы антиоксидантной защиты в целях верификации оксидантного стресса.

4. Выявленные динамические характеристики параметров лабораторного статуса больных с рассеянным склерозом позволили верифицировать два блока формирования оксидантного стресса: интенсификацию свободнорадикального окисления липидов; функциональный дисбаланс активности ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты.

5. Выявлена взаимосвязь интенсивности формирования оксидантного стресса с различными клиническими формами течения рассеянного склероза, что позволило обосновать дифференцированный подход к патогенетической терапии.

6. Проведен анализ диагностической значимости показателей лабораторного статуса, и на основе метода экстремальной группировки сформирован оптимальный набор характеристик, необходимых для решения задачи дифференциальной диагностики и определения тяжести течения рассеянного склероза.

7. Построены классификационные модели, позволяющие диагностировать развитие рассеянного склероза и определить клиническую форму течения заболевания.

8. Разработан интегральный показатель, позволяющий комплексно оценить тяжесть течения рассеянного склероза с учетом отдельных составляющих лабораторного статуса и их значимости и спрогнозировать переход одной формы клинического течения рассеянного склероза в другую.

8. Предложено наглядно-образное представление сравнительных оценок экспертных предпочтений по параметрам свободнорадикального окисле-

ния липидов и показателям активности эндогенной системы антиоксидант-ной защиты, дополняющее общую схему алгоритма диагностики рассеянного склероза.

10. Разработан алгоритм адаптивной коррекции экспертных оценок, формируемых за счет визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса, верифицирующих оксидантный стресс при различных клинических формах течения рассеянного склероза, обеспечивающий интеллектуальную поддержку принятия решений врача при назначении патогенетической терапии.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах;

1. Оксидантный стресс в патогенезе рассеянного склероза / М.А. Луцкий, Б.Н. Рыжков, К.А. Разинкин, O.A. Птицына // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал теоретической и практической биологии и медицины. - 2009. - Т. 8. №3. - С. 646-650.

2. Луцкий М.А. Функционирование эндогенной системы антиоксидантной защиты / М.А. Луцкий, O.A. Птицына // Журнал теоретической и практической медицины. -2008.-Т.6. №4,-С. 408-415.

3. Луцкий М.А. Свободнорадикальное окисление липидов и белков - универсальный процесс жизнедеятельности организма / М.А. Луцкий, O.A. Птицына // Журнал теоретической и практической медицины. - 2009 - Т.7. №1.- С. 32-37.

4. Луцкий М.А. Клиническое обоснование выделения доброкачественной формы течения рассеянного склероза / М.А. Луцкий, Н.И. Попов, O.A. Птицына // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. - Воронеж, 2009. - С. 144-146.

5. Луцкий М.А. Многоступенчатый процесс свободнорадикального окисления I М.А. Луцкий, O.A. Птицына, Р.В. Тонких // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. - Воронеж, 2009. - С. 63-70.

6. Луцкий М.А. Диагностика рассеянного склероза / М.А. Луцкий, O.A. Птицына // Журнал теоретической и практической медицины. - 2009- Т.7. №2 - С.

7. Луцкий М.А. Патогенетическая терапия рассеянного склероза / М.А. Луцкий, O.A. Птицына // Журнал теоретической и практической медицины. - 2009-

Подписано в печатп ^.ил™^. Формат 60x84/16. Бумага для множительных аппаратов. Усл. печ. л. 1,1. Тираж 100 экз. Заказ № 3¥3 ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» 394026 Воронеж, Московский просп., 14

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

Статьи и материалы конференций.

159-163.

Т.7. №2.- С. 163-167.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗА РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА.

1.1. Анализ современных концепций этиологии и патогенеза рассеянного склероза.

1.2. Анализ свободнорадикального окисления липидов и его взаимодействие с эндогенной системой антиоксидантной защиты в норме и патогенезе рассеянного склероза.

1.3. Использование системного анализа и методов моделирования для исследования механизмов развития оксидантного стресса в патогенезе рассеянного склероза.

1.4. Цель и задачи исследования.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ.

2.1. Особенности формирования клинических групп больных рассеянным склерозом. 2.2. Методики исследования лабораторного статуса у больных рассеянным склерозом.

2.3. Идентификация корреляций составляющих лабораторного статуса по параметрам интенсивности свободнорадикального окисления липидов и активации эндогенной системы антиоксидантной защиты.

Выводы второй главы.

ГЛАВА 3. МНОГОФАЗНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И ЭНДОГЕННОЙ СИСТЕМЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ.

3.1. Анализ взаимосвязей и диагностической значимости параметров лабораторного статуса больных рассеянным склерозом.

3.2. Выбор показателей для моделирования на основе метода экстремальной группировки.

3.3. Построение формализованных классификационных моделей заболевания для дифференциальной диагностики.

3.4. Использование интегрального показателя тяжести течения рассеянного склероза для прогностического моделирования.

Выводы третьей главы.

ГЛАВА 4. РАЦИОНАЛИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ РАССЕЯННОГО

СКЛЕРОЗА НА ОСНОВЕ КЛАССИФИКАЦИОННОГО

МОДЕЛИРОВАНИЯ И АДАПТИВНОЙ КОРРЕКЦИИ

ЭКСПЕРТНЫХ ОЦЕНОК.

4.1. Адаптивная коррекция экспертных оценок на основе визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса.

4.2. Формирование клинико-ориентированных результатов моделирования составляющих лабораторного статуса с выбором тактики ведения больных с различными клиническими формами течения рассеянного склероза.

Выводы четвертой главы.

Актуальность темы. Рассеянный склероз (PC) — хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы у лиц молодого возраста с генетической предрасположенностью и участием неблагоприятных факторов внешней среды. Особенностью течения рассеянного склероза на современном этапе является расширенный возрастной диапазон. Рассеянный склероз диагностируется в детском и подростковом, в молодом и зрелом возрасте. Таким образом, возрастной диапазон начала рассеянного склероза от 3-4 до 4550 лет. Болезнь характеризуется непрерывным течением во времени и проявляется клинически в виде обострений и ремиссий или в форме непрерывно прогрессирующего процесса с быстрым развитием инвалидизации больного, выключая его из активной трудовой деятельности. За последние 30 лет в большинстве стран Европы и России заболеваемость PC значительно выросла, что подчеркивает не только медицинскую, но и большую социально-экономическую значимость проблемы.

Несмотря на проводимые в последние десятилетия интенсивные исследования, вопрос об этиологии и патогенезе PC нельзя считать полностью решенным, и их необходимо продолжать.

Проблема лечения рассеянного склероза также остается сложной. Широкое распространение получили пульс-терапия препаратами, обладающими мощными противовоспалительными и иммуносупрессивными действиями. Основные надежды в лечении прогрессирующего течения рассеянного склероза связаны с направлениями нейропротекции и ремиелинизации.

Перспективным в лечении PC остается иммуномодулирующая и антиген-специфическая терапия, к которой относятся препараты, изменяющие течение PC (препараты ПИТРС).

Актуальность проблемы рассеянного склероза в современной неврологии определяется дальнейшими исследованиями в вопросах патогенеза этого заболевания для выделения более эффективных, патогенетически значимых лечебных мероприятий. В свете этой концепции изучение оксидантного стресса как одного из звеньев сложного патогенеза рассеянного склероза является очень актуальным.

Таким образом, актуальность предлагаемой диссертации определяется необходимостью анализа взаимодействия процессов свободнорадикального окисления липидов и эндогенной системы антиоксидантной защиты в аспекте верификации оксидантного стресса, результаты которого являются основой для разработки алгоритмов и моделей выбора тактики лечения больных с рассеянным склерозом.

Работа выполнена в рамках научного направления программно-целевых исследований ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» «Эпидемиология, патогенез, профилактика и лечение рассеянного склероза».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования является анализ взаимодействия свободнорадикального окисления липидов и эндогенной системы антиоксидантной защиты для верификации оксидантного стресса при различных клинических формах рассеянного склероза на основе многофазного моделирования показателей лабораторного статуса и адаптивной коррекции экспертных оценок.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи: провести системный анализ свободнорадикального окисления липидов во взаимодействии с эндогенной системой антиоксидантной защиты в норме и в патогенезе рассеянного склероза; сформировать структуру составляющих лабораторного статуса для проведения интегрального анализа интенсивности свободнорадикального окисления липидов и состояния системы антиоксидантной защиты для верификации оксидантного стресса при различных клинических формах течения рассеянного склероза; провести идентификацию корреляций и оценить диагностическую значимость составляющих лабораторного статуса при различных клинических: формах рассеянного склероза по параметрам интенсивности свободнорадикального окисления липидов и активности эндогенной системы антиоксидантной защиты; разработать формализованные классификационные модели для дифференциальной диагностики рассеянного склероза в зависимости от клинической формы течения процесса; разработать алгоритм построения интегрального показателя, позволяющего комплексно оценить тяжесть течения рассеянного склероза при различных: клинических формах с учетом отдельных составляющих лабораторного статуса и их значимости; предложить алгоритмы адаптивной коррекции экспертных оценок на основе визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса при различных клинических формах течения рассеянного склероза.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались: основные клинические, лабораторные, инструментальные методы, методы системного анализа, кластерного анализа, априорного ранжирования: э теории управления в медицинских системах, математического моделирования, теории вероятностей и математической статистики.

Новизна исследований: В диссертации получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной: алгоритм исследования лабораторного статуса больных с рассеянным склерозом, позволивший верифицировать два блока формирования окси-дантного стресса: интенсификацию свободнорадикального окисления липи-дов и функциональный дисбаланс активности ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты; формализованные классификационные модели рассеянного склероза с учетом клинической формы течения заболевания, позволяющие идентифицировать состояние больного с учетом тяжести процесса на основе оптимального набора наиболее значимых показателей лабораторного статуса, отобранных с использованием метода экстремальной группировки; интегральный показатель тяжести течения рассеянного склероза, основанный на аддитивной взвешенной свертке наиболее значимых показателей лабораторного статуса, позволяющий оценить степень выраженности патологического процесса и спрогнозировать переход одной формы клинического течения рассеянного склероза в другую; алгоритм коррекции экспертных оценок значимости составляющих лабораторного статуса, отличающийся адаптивной настройкой весовых коэффициентов на основе визуальной трансформации результатов многофазного моделирования, являющийся основой для рационализации тактики ведения больных с различными клиническими формами рассеянного склероза.

Практическая значимость и реализация результатов работы. В результате проведенного исследования верифицирован оксидантный стресс при рассеянном склерозе, который требует назначения антиоксидантов в комплексном лечении.

Доказана взаимосвязь интенсивности формирования оксидантного стресса с различными клиническими формами течения рассеянного склероза, что позволило обосновать дифференцированный подход к патогенетической терапии.

Разработан комплекс алгоритмов и моделей прогнозирования развития оксидантного стресса и адаптивной коррекции экспертных оценок, формируемых за счет визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса, являющийся основой для системы интеллектуальной поддержки принятия решений врача о выборе тактики лечения.

Основные результаты диссертационной работы апробированы и внедрены в клиническую практику профильных отделений ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1», МУЗ «ГКБ скорой медицинской помощи № 10» (г. Воронеж), а также в учебный процесс кафедры неврологии ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко».

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: областной конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Воронеж, 2009); Межкафедральном заседании кафедр неврологии, информационных систем, анестезиологии и реаниматологии ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» (Воронеж, 2009).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения и списка литературы из 196 наименований. Основная часть изложена на 134 страницах, содержит 26 рисунков, 61 таблицу, 2 приложения.

Выводы четвертой главы

1. Рационализация тактики ведения больных с различными Клиническими формами рассеянного склероза возможна на основе адаптивной коррекции экспертных оценок значимости текущих целей на основе визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса.

2. Практическое применение классификационно-прогностических моделей и интегральных оценок тяжести течения процесса позволяет адекватно отработать терапевтические технологии и прогнозировать особенности дальнейшего течения заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение патогенетических механизмов в развитии рассеянного склероза в аспекте своевременного назначения патогенетической терапии является наиболее перспективным и эффективным направлением современной неврологии.

Применение современных методов и средств системного анализа, обработки информации и моделирования для верификации и определения интенсивности окислительного стресса при рассеянном склерозе позволит повысить эффективность диагностики и выбора тактики лечения.

Этим направлениям и посвящена настоящая работа, в ходе выполнения которой были получены следующие результаты:

1. Проведен системный анализ особенностей этиологии и патогенеза рассеянного склероза и путей повышения эффективности исследований па основе алгоритмизации и моделирования взаимодействия процессов свободнорадикального окисления липидов и эндогенной системы антиоксидантной защиты.

2. Сформирована структура составляющих лабораторного статуса для анализа интенсивности свободнорадикального окисления липидов и состояния системы антиоксидантной защиты при различных клинических формах течения рассеянного склероза.

3. Проведено исследование взаимосвязей и оценка диагностической значимости составляющих лабораторного статуса при различных клинических формах рассеянного склероза по параметрам интенсивности свободнорадикального окисления липидов и активности эндогенной системы антиоксидантной защиты в целях верификации оксидантного стресса.

4. Выявленные динамические характеристики параметров лабораторного статуса больных с рассеянным склерозом позволили верифицировать два блока формирования оксидантного стресса: интенсификацию свободнорадикального окисления липидов; функциональный дисбаланс активности ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы антиокси-дантной защиты.

5. Выявлена взаимосвязь интенсивности формирования океидантного стресса с различными клиническими формами течения рассеянного склероза, что позволило обосновать дифференцированный подход к патогенетической терапии.

6. Проведен анализ диагностической значимости показателей лабораторного статуса и на основе метода экстремальной группировки сформирован оптимальный набор характеристик, необходимых для решения задачи дифференциальной диагностики и определения тяжести течения рассеянного склероза.

7. Построены классификационные модели, позволяющие диагностировать развитие рассеянного склероза и определить клиническую форму течения заболевания.

8. Разработан интегральный показатель, позволяющий комплексно оценить тяжесть течения рассеянного склероза с учетом отдельных составляющих лабораторного статуса и их значимости и спрогнозировать переход одной формы клинического течения рассеянного склероза в другую.

8. Предложено наглядно-образное представление сравнительных оценок экспертных предпочтений по параметрам свободнорадикального окисления липидов и показателям активности эндогенной системы антиоксидант-ной защиты, дополняющее общую схему алгоритма диагностики рассеянного склероза.

10. Разработан алгоритм адаптивной коррекции экспертных оценок, формируемых за счет визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса, верифицирующих оксидантный стресс при различных клинических формах течения рассеянного склероза, обеспечивающий интеллектуальную поддержку принятия решений врача при назначении патогенетической терапии.

1. Абрамова Ж.И. Человек и противоокислительные вещества/ Ж.И.Абрамова, Г.И. Оксингендлер - Л.: Наука, 1985. - 227 с.

2. Айвазян С.А. Прикладная статистика и основы эконометрики/ С.А. Айвазян, В.С.Мхитарян.-М.: ЮНИТИ, 1998.- 1022 с.

3. Анибал А.П. Взаимодействие процессов свободнорадикального окисления липидов, белков и эндогенной системы антиоксидантной защиты при ишемическом инсульте/ А.П. Анибал // Журнал теоретической и практической медицины. -2008. Т.6, №2. -С. 139-142.

4. Бархатова В.П. Изменения нейротрансмиттеров при рассеянном склерозе / В.П. Бархатова, И.А. Завалишин, Б.Т. Хайдаров // Журн. неврологии и психиатрии. -1997. —№ 5 — С. 7-10.

5. Беляков Н.А. Антиоксидантная активность биологических жидкостей человека: методология и клиническое значение/ Н.А. Беляков // Эфферентная терапия. 2005 - Т. 11, № 1.- С. 5-21.

6. Беридзе М.З. Динамика азотзависимого оксидантного стресса в острой стадии ишемического инсульта / М.З. Беридзе // Инсульт: приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова М.: Медиа Сфера, 2005.-Вып.13.-С. 59-62.

7. Бойко А.Н. Иммуногенетика рассеянного склероза / А.Н. Бойко, О.О. Фаворова, М.А. Судомоина // Вопросы диагностики и лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы. Ступино, 1999. -С. 410.

8. Васильков Ю.В. Компьютерные технологий вычислений в математическом моделировании: учеб. пособие/ Ю.В. Васильков, Н.Н. Василькова- М.: Финансы и статистика, 1999. -256 с.

9. Вейн A.M. Семь лекций на Россолимо / А.М.Вейн .- М.: Нейромедиа, 2004. -220 с.

10. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга / И.В. Викторов // Вестник РАМН. -2000. -№4.-С. 5-10.

11. Виничук С.М. Окислительный стресс при остром ишемическом инсульте и его коррекция с использованием антиоксиданта Мексидола / С.М. Виничук // Международный неврологический журнал-2006. № 1 (5).- С. 18-22

12. Воронина Т.А. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии/ Т.А.Воронина. М., 2002. -14с.

13. Гасников В.К. Методика изучения степени достижения целей здравоохранения на основе системного анализа и экспертных оценок: методические рекомендации/ В.К. Гасников Ижевск, 1998 - 19 с.

14. Гасников В.К. Основы научного управления и информатизации в здравоохранении: учеб пособ. / под ред. Савельева В.Н., Мартыненко В.Ф.Ижевск: Изд-во Вектор, 1997. -169 с.

15. Гланц Ст. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / под ред. Н.Е. Бузинкашвили, Д.В. Самойлова-М.: Практика, 1999.

16. Глинский В.В. Статистический анализ: учебное пособие / В.В. Глинский, В.Г. Ионин. М.: Информационно-издательский дом Филинъ, 1998.-264 с.

17. Голиков П.П. Метод определения нитрита/нитрата (NOx) в сыворотке крови / П.П. Голиков // Вопр. биомед. Химии 2004 - №1- С. 79-85.

18. Голиков П.П. Методика определения оксида азота (NOx) в спинномозговой жидкости у нейрохирургических больных/П.П.Голиков // Нейрохирургия 2003 - №3- С. 35-37.

19. Головкин В.И. Диагностика и патогенетическая терапия рассеянного склероза: дис., д-ра мед. наук/ В.И.Головкин.- СПб, 1992.

20. Гусев Е.И. Неврологические симптомы, синдромы и болезни/ Е.И.Гусев, А.С.Никифоров. М.: Гэотар-медиа, 2006 - 1182 с.

21. Гусев Е.И. Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы / Е.И. Гусев, А.Н. Бойко // Consilium Medicum- 2000 Т.2, N2. -С. 84-86.

22. Гусев Е.И. Клинические и иммунохимические характеристики ремитирующего рассеянного склероза / Е.И. Гусев, И.А. Беляева, В.П. Чехонин // Вестн. Рос. Акад. Мед. Наук. -1999 Т.7. -С. 40-45.

23. Гусев Е.И. Методы исследования в неврологии и нейрохирургии/ Е.И.Гусев. -М.: Нолидж, 2000. -330 с.

24. Гусев Е.И. Рассеянный склероз / Е.И. Гусев, Т.Л. Демина,

25. A.Н. Бойко.- М., 1997. -464с.

26. Гусев Е.И. Современные подходы к использованию бета-интерферона в лечении рассеянного склероза / Е.И. Гусев, А.Н. Бойко // Журн. неврологии и психиатрии. -2000 Т.П.- С. 54-59.

27. Гусев Е.И. Сравнительный клинико-иммунохимический анализ ремитирующего рассеянного склероза / Е.И. Гусев, И.А. Беляева,

28. B.П. Чехонин // Журн. неврологии и психиатрии. -2000 Т.6.- С. 51-57.

29. Дубинина Е.Е. Антиоксидантная система плазмы крови / Е.Е.Дубинина // Украинский биохимический журнал. -1992 Т.67, №2. -С. 3-15.

30. Дюк В. Информационные технологии в медико-биологических исследованиях / В. Дюк, В. Эммануэль. СПб.: Питер, 2003. - 528.

31. Завалишип И.А. О патогенезе ретробульбарного неврита / И.А. Завалишин, М.Н. Захарова, А.Н. Дзюба // Жури, невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1992-№2. -С. 3-5.

32. Завалишин И.А. Опиатные пептиды, иммунитет и эндокринная система при рассеянном склерозе / ИА. Завалишин, О.М. Невская, Е.К. Ким // Клиническая нейроиммунология на пороге 21 века СПб, 1992,- С. 35-36.

33. Завалишин И.А. Современные представления об этиологии рассеянного склероза / И.А. Завалишин // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -1990. -№2 С. 3-8.

34. Зацепина С.А. Управление в биотехнических и медицинских системах / С.А. Зацепина, Я.Е. Львович, М.В. Фролов / под ред. В.Н. Фролова: учеб. пособие. ВГТУ, МУВТ.- Воронеж, 1994,- 145 с.

35. Зинченко А.П. Рассеянный склероз и энцефаломиелит. Этиология, патогенез, лечение/ А.11.Зинченко. Л.: Медицина, 1973 - 295с.

36. Значение свободнорадикального окисления липидов и белков в жизнедеятельности организма/ М.А. Луцкий и др. // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. Воронеж, 2006.-С. 67-71.

37. Иммуноопосредованный ремитирующий рассеянный склероз / под ред. В.И. Головкина, Н.М. Калининой. СПб, 2003. - 195 с.

38. Клиническое обоснование выделения доброкачественной формы течения рассеянного склероза / О.А. Птицына, М.А. Луцкий, Н.И. Попов // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. Воронеж, 2009. - С. 144-146.

39. Кореневский Н.А. Автоматизированные медико-технологические системы / Н.А. Кореневский, В.А. Ситарчук, А.Г. Устинов. Курск: КГТУ, 1995.

40. Кузнецов С.И. Инвариантное моделирование в медицине на базе кластерного анализа/ С.И.Кузнецов.-Воронеж: ВГУ, 1997.

41. Лабораторные исследования параметров перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты: методическое пособие для практических врачей и студентов медицинских ВУЗов / М.А. Луцкий и др.- Воронеж, 200142 с.

42. Литвиненко Ю.В. Алгоритмы прогнозирования состояний пациента/ Ю.В.Литвиненко. Воронеж: ВГТУ, 2004. - 126 с.

43. Луцкий М.А. Формирование однородных групп объектов в медицинских системах на основе методов классификации и энтропийных оценок / М.А. Луцкий, Я.Е. Львович, О.Н. Чопоров // Компьютеризация а медицине: сб. науч. тр. Воронеж, 2001. -С. 199-206.

44. Луцкий М.А. Актуальные аспекты патогенеза рассеянного склероза / Специализированная медицинская помощь: сб. работ. Воронеж, 2000. -Вып. 4. - С.80-84.

45. Луцкий М.А. Алгоритмизация прогностического моделирования при исследовании биомедицинских систем /М.А. Луцкий, А.В. Паринов, О.Н. Чопоров / Оптимизация и моделирование в автоматизированных системах: межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2001 - С. 59-64.

46. Луцкий М.А. Динамика параметров интенсивности перекисного окисления липидов и состояние системы антиоксидантной защиты в дебюте рассеянного склероза / М.А.Луцкий / /Специализированная медицинская помощь: сб. работ. Воронеж, 2002. -Вып. 6. -С. 72-75.

47. Луцкий М.А. Иммуно-метаболические нарушения в патогенезе рассеянного склероза/ М.А.Луцкий // Специализированная медицинская помощь: сб. работ. Воронеж, 2000. -Вып. 4. -С. 109-112.

48. Луцкий М.А. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов и состояния системы антиоксидантной защиты у больных рассеянным склерозом/ М.А.Луцкий // Специализированная медицинская помощь: сб. работ. Воронеж, 1999.-Вып. 3.-С. 110-116.

49. Луцкий М.А. Интенсивность свободнорадикальных процессов и состояния системы антиоксидантной защиты организма в норме и патология / М.А.Луцкий // Специализированная медицинская помощь: сб. работ. -Воронеж, 2002. -Вып.5 . С. 79-85.

50. Луцкий М.А. Корреляция параметров перекисного окисления липидов с визуальной трансформацией в дебюте рассеянного склероза / М.А.Луцкий // Специализированная медицинская помощь: сб. работ. -Воронеж, 2002.- Вып. 6. -С. 60-63.

51. Луцкий М.А. Оксидантный стресс в патогенезе рассеянного склероза / М.А.Луцкий, И.Э. Есауленко // Журн. неврологии и психиатрии. Выпуск 3. // Рассеянный склероз. Приложение к журналу. 2006. -С.26-30.

52. Луцкий М.А. Системный анализ и многофазное моделирование составляющих лабораторного статуса в патогенезе рассеянного склероза / М.А. Луцкий, К.А. Разинкин, О.Н. Чопоров- Воронеж, 2002. -180 с.

53. Львович Я.Е. Моделирование биотехнических и медицинских систем: учеб. пособие / Я.Е. Львович, М.В. Фролов / под ред. В.Н. Фролова. -Воронеж: ВГТУ, 1994.

54. Львович Я.Е. Разработка формализованных классификационных моделей для дифференциальной диагностики рассеянного склероза /Я.Е. Львович, М.А. Луцкий, О.Н. Чопоров / Журнал Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2002. №2. - С.

55. Медик В.А. Математическая статистика в медицине: учеб. пособие / В.А. Медик, М.С. Токмачев. М.: Финансы и статистика, 2007. - 800 с.

56. Многоступенчатый процесс свободнорадикального окисления / О.А. Птицына, М.А. Луцкий, Р.В. Тонких // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. Воронеж, 2009.-С. 63-70.

57. Мументалер Марко. Неврология / М. Мументалер, X. Маттле. М., 2007.-917 с.

58. Мышкис А.Д. Элементы теории математических моделей/А.Д. Мышкис. М.: Физматлит, 1994. - 192 с.

59. Нейродегенеративные болезни и старение: руководство для врачей / под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, С.И. Гавриловой—М., 2001. 454 с.

60. Никифоров А.С. Клиническая неврология в трех томах / А.С.Никифоров, А.Н. Коновалов, Е.И. Гусев. М.: Медицина, 2002.

61. Никифоров А.С., Гусев Е.И. Общая неврология: учебное пособие/ А.С. Никифоров, Е.И.Гусев. М.: ГОЭТАР - Медиа, 2007. - 720 с.

62. Практическая неврология / под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман, И.В. Димулина М.: Медицина, 2001. - 431 с.

63. Птицына О.А. Диагностика рассеянного склероза / О.А. Птицына, М.А. Луцкий // Журнал теоретической и практической медицины. 2009-Т.7, №2 - С. 159 - 163.

64. Птицына О.А. Патогенетическая терапия рассеянного склероза / О.А. Птицына, М.А. Луцкий // Журнал теоретической и практической медицины. 2009.- Т.7, №2.- С. 163 - 167.

65. Птицына О.А. Свободнорадикальное окисление липидов и белков универсальный процесс жизнедеятельности организма / О.А. Птицына, М.А. Луцкий // Журнал теоретической и практической медицины. - 2009-Т.7, №1- С.32 - 37.

66. Птицына О.А. Функционирование эндогенной системы антиоксидантной защиты / О.А. Птицына, М.А. Луцкий // Журнал теоретической и практической медицины. 2008.- Т.6, №4 - С.408-415.

67. Путилина Ф.Е. Определение содержания восстановленного глутатиоиа в тканях / Т.М. Путилина // Методика биохимических исследований / под ред. МЛ. Прохоровой Л.: Ленинградский университет, 1982,-С. 183-187

68. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания / под ред. Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко. М., 2004. - 540 с.

69. Рассеянный склероз: Избранные вопросы теории и практики / под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. М., 2000 - 637 с.

70. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения / под ред. Е. И. Гусева, А.Н. Бойко.- М., 2001.- 128 с.

71. Рассеянный склероз: специалисты, диагностика, лечение / под ред. И.Д. Столярова, А.Н. Бойко. СПб, 2008. - 319 с.

72. Рейхерт Л. И. Состояние антиоксидаптных механизмов при ишемических инсультах / Л.И.Рейхарт // Казанск. мед. журн. 1999. - N 5. -С. 371-373.

73. Рейхерт Л. И. Состояние мембрано-дестабилизирующих процессов и их коррекция при мозговых инсультах : автореф. дис. д-ра мед. наук/ Л.И.Рейхарт. Казань, 1998. - 41 с.

74. Роль поражений периферической нервной системы в клинике рассеянного склероза / Е.И. Гусев и др. // Журн. неврологии и психиатрии. 2003. Специальный выпуск 2. // Рассеянный склероз. Приложение к журналу.-2003. - С. 47-52.

75. Свободнорадикальные механизмы в патогенезе рассеянного склероза / М.Н.Захарова и др. // Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики: сб. работ. Уфа, 1998 - С. 91-92.

76. Скоромец А.А., Нервные болезни: учебное пособие. Издание 2-е переработанное и дополненное / А.А. Скоромец, А.П. Скоромец, Т.А. Скоромец. М.: МЕД пресс-информ, 2007. — 552 с.

77. Тюрин Ю.Н. Анализ данных на компьютере /под ред. В.Э. Фигурнова/ Ю.Н. Тюрин, А.А.Макаров. М.: ИД ФОРУМ, 2008. - 368 с.

78. Федорков Е.Д. Моделирование и оптимизация дуальных динамических объектов в медицине/ Е.Д. Федорков. Воронеж: ВГТУ, 1997.

79. Фролов В.Н. Моделирование и оптимизация сложных систем (избранные главы)/ В.Н. Фролов.- Воронеж: ВГТУ, 1997. -151 с.

80. Фролов В.Н. Проблемы оптимизации выбора в прикладных задачах / В.Н.Фролов, Я.Е. Львович, С.Л. Подвальный. Воронеж: ВГУ- 198 с.

81. Халафян А.А. Статистический анализ данных/ А.А. Халафян. — М.: ООО Бином-Пресс, 2008. 512 с.

82. Чевари С.Т. Определение антиоксидантных параметров крови и их диагностическое значение в пожилом возрасте/ С.Т. Чевари, Т. Андял, Я. Штренгер // Лаб. дело.- 1991.-№10.-С. 9-13.

83. Чопоров О.Н. Базы и банки данных: учеб. пособие/ О.Н. Чопоров, О.В.Бухонова. Воронеж: ВГТУ, 2000. -146 с.

84. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз/ Т.Е. Шмидт, Н.Н.Яхно. М.: Медицина, 203. - 156 с.

85. Штульман Д.Р. Нерология/ Д.Р. Штульман, О.С.Левин. М.: МЕДпресс-информ, 2002.-783с.

86. Щуковский В.В. Агрегация тромбоцитов и СРО при гипербарической оксигенации (ГБО), антиоксидантной и антикоагуляционной терапии / В.В. Щуковский, Г.Г. Жданов, И.М. Соколов // Новые технологии в медицине: сб. науч. тр. Саратов, 1999. -С. 214-217.

87. A comprehensive assessment of the cost of multiple sclerosis in U.S. / K. Whetten-Goldstein // Multiple sclerosis.- 1998.- Vol.4.- P. 419-425.

88. Abraham S. Neurologic impairment and disability status in outpatients with multiple sclerosing reporting dysphagia symptomatology/ S. Abraham // J. Neurol. Rehab.- 1997.- Vol.11,N l.-P. 7-13.

89. Achiron A., Gabbay U., Gilad R. Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis. Effect on relapse / A. Achiron // Neurology. -1998. -Vol.50.- P. 398-402.

90. Ackerman K.D. Immunologic response to acute psychological stress in MS patients and controls/ K.D. Ackerman // J.Neuroimmunol- 1996. -Vol.68.-P. 85-94.

91. Aisen M.L. Justifying neurorehabilitation: a few steps forward / M.L. Aisen // Neurology. -1999. -Vol.52.- P.8-10.

92. Alekseeva T.G. Psychological changes in MS: clinical sign or risk factor / T.G/ Alekseeva // Multiple Sclerosis.- 1997. -Vol.3.- P. 303.

93. Alusi S.H.Tremor in multiple sclerosis/ S.H. Alisi // J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999,-Vol.66.-P. 131-134.

94. Angell M. Alternative medicine-the risk of untested and unregulated remedies / M. Angell//N. Engl.J.Med.- 1998.-Vol.339.-P. 839-841.

95. Atkin M.A. Oxidative Susceptibility of Un-fractionated Serum or Plasma: Response to Antioxidants in Vitro and to Antioxi-dant Supplementation/ M.A. Atkin // Clin. Chem.- 2005. -Vol. 51, N 11.-P. 2138 2144.

96. Bellosillo B. Mitoxantrone, a topoisomerase 11 inhibitor, induces apoptosis of B- chronic lymphocytic leukemia eels/ B. Bellosillo // Br. J. Haematol.- 1998. -Vol. -P. 142-146.

97. Berger T. Experimental autoimmune encephalomyelitis: the antigen specificity of T-lymphocytes determines the topography of lesions in the centraland peripheral nervous system / T. Berger // Lab. Invest. -1997. -Vol.76.- P. 355364.

98. Bitsch A. Acute axonal injury in multiple sclerosis. Correlation with demyelination and inflammation / A. Bitsch // Brain 2000. -Vol.123.- P. 11741183.

99. Bowen J. Self-administered expanded disability status scale with functional system scores correlates well with a physician- administered test/ J. Bowen // Multiple sclerosis: Clinical and laboratory research 2001. -Vol.7, N3-P.201-207.

100. Bowling A.C. Alternative medicine and multiple sclerosis/ A.C. Bowling .- New York, 2001.

101. Brenner T. Involvement of nitric oxide and tumor necrosis factor a in central nervous system demyelination and inflammation/ T. Brenner // Frontiers in multiple sclerosis. -1997.- Vol.121.- P. 121-127.

102. Broggi G. 1. Microvascular decompression for trigeminal neuralgia: Comments on a series of 250 cases, including 10 patients with multiple sclerosis/ G.I.Broggi // J.Neurol. Neurosurg.Psychiatry.- 2000. -Vol.68.- P.59-64.

103. Brosnan C.F. Mechanisms of immune injury in multiple sclerosis / C.F. Brosnan // Brain Pathol. -1996,- Vol.6.- P. 243-257.

104. Buchanan R.J.Pro files of nursing home residents with multiple sclerosis using the minimum data set/ R.J. Buchanan // Multiple sclerosis: Clinical and laboratory research. -2001. -Vol.7, N3.- P. 189-201.

105. Cassileth B.R. The alternative medicine Handbook: The complete reference guide to alternative and complemenrary therapies / B.R. Cassileth New York, 1998.

106. Cavazzuti M. Lesion food quantification in serial MR of early relapsing multiple sclerosis patients in azathioprine treatment/ M. Cavazzuti // Europ. Neurol. -1997. -Vol.38.- P. 284-290.

107. Chang C.Y.Plasma levels of antioxidant vitamins, selenium, total sulfhydryl groups and oxidative products in ischemic-stroke patients as compared to matched controls in Taiwan/ C.Y. Chang // Free Radic. Res. -1998 . -Vol. 28, Nl.-P. 15-24.

108. Clark W.M. Time course of ICAM-1 expression and leukocy subset infiltration in rat forebrain ischemia/ W. M. Clark // Mol.Chem.Neuroparhol-1995.-Vol. 26.-P. 213-230.

109. Daiber A. Detection of superoxide and peroxynitrite in model systems and mitochondria by the luminol analogue L-012/ A. Daiber // Free Radic. Res.-2004.-Vol. 38.-P. 259-269.

110. Dikalov S. Quantification of superoxide radicals and peroxynitrite in vascular cells using oxidation of sterically hindered hydroxylamines and electron spin resonance/S. Dikalov // Nitric Oxide.-1997.-N l.-P. 423-431.

111. Escobar J.A. SOD and catalase inactivation by singlet oxygen and peroxyl radical/ J.A. Escobar // Free Radic. Biol. Med 1996. -Vol. 20. -P. 285-290.

112. Fassas A. Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study/ A. Fassas // Bone Marrow Trans.- 1997,- Vol.20. -P. 631-638.

113. Fazekas F. Randomised placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis/ F. Fazekas // Lancet.- 1997.- Vol.349. -P. 589-593.

114. Ferreira E. Desmopressin for nocturia and associated with multiple sclerosis/ E. Ferreira //Ann. Pharmacother.- 1998.- Vol.32.- P. 114-116.

115. Filipovic S.R. The effects of high-dose intravenous methylprednisolone on event-related potentials in patients with multiple-sclerosis/ S.R. Filipovic//J. Neurol. Sci.- 1997.-Vol.152.-P. 147-153.

116. Fink В. Detection of intracellular superoxide formation in endothelial cells and intact tissues using dihydroethidium and an HPLC-based assay/ B. Fink // Am. J. Physiol. Cell Physiol. -2004. -N 287. -P. 895-902.

117. Fischer J.S. Recent developments in the assessment of quality of life in multiple sclerosis(MS)/ J.S. Fischer // Multiple sclerosis. -1999. -Vol.5. -P. 251-261.

118. Francis G. MRI results of a phase 111 trial of oral myelin in relapsing-remitting MS/ G. Francis // Ann. Neurol 1997- Vol.42.-P. 467.

119. Freedman M.S. Once-Weekly interferon for MS(OWIMS) study group. Dose-dependent clinical and magnetic resonance imaging efficacy of interferon beta-la in multiple sclerosis/ M.S. Freedman // Ann. Neurol. -1998. -Vol.44.-P. 992.

120. Freeman J.A. Inpatient rehabilitation in multiple sclerosis: Do the benefits carry over into the community?/ J. A. Freeman // Neurology. 1999. Vol.52. P. 50-56.

121. Gaines A.R. Interferon beta-lb injection site reactions and necrosis / A.R. Gaines // Multiple sclerosis.- 1998. -Vol.4.- P. 70-73.

122. Gariballa E. Antioxidant capacity after acute ischemic stroke/E. Gariballa // QJM.-2002.-Vol. 95, N10.-P. 685 690.

123. Gelati M. Reduced adhesion of PBMNCS in methyprednisolone-treated MS parients-preliminary results/ M. Gelati //Acta Neurol. Scand. -1997. -Vol.96. -P. 283-292.

124. Gene K. Increased CD 80(+) В cells in active multiple sclerosis and reversal by intcrferon-beta-1 b / K. Gene // J. Clin. Invest. -1997. -Vol.61. -P. 1725.

125. Haddow L.J. Stereotactic treatment of tremor due to multiple sclerosis / L.J. Haddow // Neurosurg.- 1997.- Vol.7. -P. 23-34.

126. Hafler D.A. Immunological mechanisms and therapy in multiple sclerosis / D.A. Hafler // Immunol. Rev.- 1995. -Vol.144. -P. 75-77.

127. Hall G.L. bb- interferon regulates the immunomodulatory activity of neonatal rodent microglia / G.L. Hall // J. Neuroimmunol. 1997. Vol.72. P. 11-19.

128. Hari P. Pulse corticosteroid therapy with methylprednisolone or dexamathazone/ P. Hari, Srivastsva // Indian. J. Ped. -1998.- Vol.65. -P. 557-560.

129. Harkness K.A. Dexamethasone regulation of matrix metalloproteinase expression in CNS vascular endothelium/ K.A. Harkness // Brain. -2000. -Vol.123. -P. 698-709.

130. Harrison D.G. Oxidative events in cell and vascular biology/ D.G. Harrison // Molecular Mechanisms in Hypertension. -Taylor, 2006. -P. 297-320.

131. Hartung H.R.The MIMS study group. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: A placebo-controlled , randomized, observer- blind European phase 111 multicentre study/ H.R. Hartung // Clinical data. Multiple sclerosis. -1998.-Vol.4.-P. 325.

132. Hatch J. Standards of health care for people with MS/ J. Hatch // MS Management.- 1999.-Vol.5.-P. 16-25.

133. Hommes O.R. Methylprednisolon treatment in multiple sclerosis: effect of treatment, pharmacokinetics, future/ O.R. Hommes // Multiple sclerosis. -1996.- Vol. 96.-P. 327-328.

134. Hoverd P.A. Desmopression in the treatment of daytime urinary frequency in patients with multiple sclerosis/ P.A. Hoverd // J. Neurol. Neurosurg.Psych- 1998,- Vol. 65.-P. 778-780.

135. Iiulter B. Sexual function women with advanced multiple sclerosis / B. Hulter // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. -1995.-Vol.59. -P. 83-86.

136. Humber J.M. Alternative Medicine and ethics/ J.M. Humber. -Totowa, 1998.

137. Hvas J. Perivascular T cell express the pro- inflammatory chemoline RANTES m RNA in multiple sclerosis lesions/ J. Hvas // Scand. J. Immunol-1997.-Vol.46.-P. 195-203.

138. Illes Z. Identification of autoimmune T cells among in vivo expanded CD25+ T cells in multiple sclerosis/ Z. Illes // J. Immunol. -1999. -Vol.162.-P. 1811-1817.

139. Khatri J.J. Vascular oxidant stress enhances progression and angiogenesis of experimental atheroma/ J. J. Khatri// Circulation. 2004. -Vol. 109.-P. 520-525.

140. Killestein J. Intracellular cytokine profile in T-cell subsets of multiple sclerosis patients: different features in primary progressive disease/ J. Killestein // Multiple sclerosis: Clinical and laboratory Research. -2001- Vol.7, N3.-P. 145-151.

141. Kimura C. Superoxide anion impairs contractility in cultured aortic smooth muscle cells/ C. Kimura // Am. J. Physio. Heart Circ .Physiol 2002. -Vol. 283.-P. 382-390.

142. Kimura C. Hypoxia-induced alterations in Ca2+ mobilization in brain microvascular endothelial cells/C. Kimura // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2000.-Vol. 279.-P. 2310-2318.

143. Kitazawa M. Dieldrin promotes proteolytic cleavage of Poly(ADP-ribose) polymerase and apoptosis in dopaminergic cells: Protective Effect of mitochondrial anti-apoptotic protein bcl-2/ M. Kitazawa // Neurotoxicology. -2004 . -Vol. 25, N 4. -P. 589-598.

144. Kivisaak P. 11-15 m RNA expression is up- regulated in blood and cerebrospinal fluid mononuclear cells in multiple sclerosis / P. Kivisaak // Clin. Exp. Immunol.- 1998.- Vol. 111.- P. 193-197.

145. Kreutzberg O. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS / O. Kreutzberg // Trends in Neuroscience.- 1996. -Vol. 12.- P. 312-318.

146. Krupp L.B. Mechanisms, measurement, and management of fatigue in multiple sclerosis/ L.B. Krupp // Clinical Challenges and Controversies. -London, 1997.-P. 283-294.

147. Kuokkanen S. Genomwide scan of multiple sclerosis in Finnish multoplex families/ S. Kuokkanen // Amer.J. Hum. Genet. -1997. -Vol.61.- P. 1379-1387.

148. Kurtzke J.F. Epidemiologic evidence for multiple scerosis as an infection/ J.F. Kurtzke // Clin. Microbiol. Reviews. 199. -N 6. -P. 382-427.

149. Kuzkaya N. Interactions of peroxyni-trite with uric acid in the presence of ascorbate and thiols: implications for uncoupling endothelial nitric oxide synthase/N. Kuzkaya // Biochem. Pharmacol.- 2005. -N 70. -P. 343-354.

150. Kuzkaya N. Interactions of peroxyni-trite, tetrahydrobioptcrin, ascorbic acid, and thiols: implications for uncoupling endothelial nitric-oxide synthase/N. Kuzkaya // J. Biol. Chem. -2003. -Vol. 278. -P. 22546-22554.

151. Levic Z. Short-term high dose steroid therapy does not affect the hypothalamic- pituitary-adrenal axis in relapsing multiple sclerosis patients/ Z. Levic // J. Endocr. Invest.- 1996. -Vol.19. -P. 30-34.

152. Link H.B. В cell and autoimmunity/ Ii.B. Link // Mollecular biology of multiple sclerosis Chichester, 1997-P. 161-190.

153. Lisak R.P. Intravenous immunoglobulins in multiple sclerosis / R.P. Lisak//Neurology.-1998.- Vol.51 , Suppl.5. -P. S25-S29.

154. Lucchinetti C.F. Promotion of endogenous remyelination in multiple sclerosis/ C.F. Lucchinetti // Multiple sclerosis. -1997- Vol.3.- P. 71-75.

155. Lutskii M.A. Typical Immune Responses to Differential Monotherapy with Immune-correcting Drugs / M.A. Litskii // Human PhysioIogy-2001. Vol. 27, N 4. -P. 472-477.

156. Micozzi M.S.Fundamentals of complementary and alternative medicine.-New York, 1996.

157. Millefiorini E. Randomized placebo- controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24- month clinical and MRI outcome/ E. Millefiorini//J.Neurol. 1997.-Vol.244.-P. 153- 159.

158. Miller A.Treatment of multiple sclerosis with copolymer-1: Implicating mechanisms of Thl to Th2/ Th3 immune-deviation / A.Moller// J. Neuroimmunol- 1998.-Vol.92.-P. 113-121.

159. Mohr D.C.Psychological stress and the subsequent appearance of new brain MRI lesions in MS / D.C. Mohr// Neurology.- 2000.- Vol.55.- P.55-61.

160. Molyneux P.D.The effect of interferon-beta lb treatment on MRI measures of cerebral atrophy in secondary progressive multiple sclerosis / P.D. Molyneux// Brain.- 2002. -Vol. 123. -P. 2256-2263.

161. Montgomery E.B. Chronic thalamic stimulation for the tremor of multiple sclerosis/ E.B. Montgomery // Neurology. -1999. -Vol.53. -P. 625-628.

162. Moor G.R.W. Neuropathology and pathophysiology of the multiple sclerosis lesion / G.R. W. Moor// Multiple Sclerosis /ed.D.W, Paty, G.C. Ebers. F.A. Davis. Philadelphia, 1997. -P. 257-327.

163. Morgen K. Ring- enhancement in multiple sclerosis: marker of disease severity / K. Morgen // Multiple sclerosis: Clinical and laboratory research. -2001.-Vol.7, N3.-P. 167-173.

164. Neuhaus.In search of a disease marker: the cytokine profile of primary progressive multiple sclerosis / Neuhaus // Multiple sclerosii: Clinical and laboratory Research. -2001. -Vol.7, N 3. -P. 143-145.

165. Nyland H.Treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis with recombinant human interferon-alfa-2a: design of a randomized, placebo-controlled double blind trial in Norway / H. Nyland// Multiple sclerosis. -1996. -Vol.1. -P. 372-375.

166. Oger J. Consensus statement of the Canadian MS clinics network on: the use of disease modifying agents in multiple sclerosis / J. Oger // Can. J. Neurol. Sci. 1999.-Vol.26. -P. 274-275.

167. Paty D.W. Management of relapsing-remitting multiple sclerosis: diagnosis and treatment guidelines / D.W. Paty// Europ.J. Neurol 1999. -Vol. 6, suppl. 1.— P. 1-35.

168. Pazner В. Neutralizing antibodies to interferon-bb in the treatment of multiple sclerosis/ B. Pazner // Cause for concern? Drugs. 1999 - Vol.11 - P. 225-243.

169. Perron H. Molecular identification of novel retrovirus respectively isolated from patients with multiple sclerosis / H. Perron // Proc. Nat. Acad. Sci USA. -1997. -Vol.94.- P. 7583- 7588.

170. Polman C.H. Treatment recommendations for interferon-beta in multiple sclerosis / C.H. Polman // J. Neurol. Neurosurg. Psych.- 1999.— Vol.67. -P.561-566.

171. Poser C.M. The epidemiology of multiple sclerosis: a general overview / C.M. Poser // Ann. Neurol.- 1994. Suppl. 2. - P. 180-193.

172. Priebe M.M.Effectiveness of gabapentin in controlling spasticity: a quantitative study/М.М. Priebe// Spinal Cord. -1997. -Vol.35.- P. 171-175.

173. Rao A.V. Role of oxidative stress and antioxidants in neurodegenerative diseases/A. V. Rao // Nutr. Neurosci-2002.-N 5.-P. 291-309.

174. Rasmussen H.B. Endogenous retroviruses and multiple sclerosis / H.B. Rasmussen // J. Neurovirology.- 2000. -Vol.6, suppl.2.- P. 80-84.

175. Re G.Plasma lipoperoxidative markers in ischemic stroke suggest brain embolism/G. Re // Eur. J. Emerg. Med.-1997.-N 4.-P. 5-9.

176. Recommended Diagnostic Criteria for MS/ Mc Donald et al. // Ann. Neurol.-2001.-Vol. 50.-P. 121-127.

177. Reilly M. Modulation of oxidant stress in vivo in chronic cigarette smokers/M. Reilly // Circulation .-1996-Vol. 94.-P. 19-25.

178. Resenberg G.A. Effcct of steroids on CSF metalloproteinases in multiple sclerosis-relation to blood barrier injury/ G.A. Resenberg // Neurol. -1996.-Vol.46.-P. 1626-1632.

179. Sauvant C. Prostaglandin E2 Inhibits Its Own Renal Transport by Downregulation of Organic Anion Transporters rOATl and ЮАТЗ/ C. Sauvant // J. Am. Soc. Nephrol. -2006. -Vol. 17, N 1. -P. 46-53.

180. Thompson A. J. Spasticity rehabilitation: A rational approach to clinical management / A.J. Thompson // Spasticity Rehabilitation. Edinburg. -2002. -P.51-56.

181. Tokuda Y. The superoxide dismutase activities of cerebral tissues, assayed by the chemiluminescence method, in the gerbil focal ischemia/reperfusion and global ischemia models/ Y. Tokuda // Neurochem .Int. -1993.-Vol. 23.-P. 107-114.

182. Tortorella C. A magnetization transfer histogram study of normal-appearing brain tissue in MS / C.A, Tortorella// Neurology- 2000 Vol.54.- P. 186-191.

183. Ullegaddi R. Antioxidant supplementation with or without B-group vitamins after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial/ R. Ullegaddi // JPEN J. Parenter. Enteral. Nutr.- 2006. -Vol. 30, N2. -P. 108-114.

184. Walter E.U. Multiple sclerosis: Side effects of interferon beta therapy and their management/ E.U. Walter // Neurology. -1999. -Vol.53.- P. 1622-1627.

185. Warnholtz A. Increased NADH-oxidase-mediated superoxide production in the early stages of atherosclerosis: evidence for involvement of the renin-angiotensin system/ A. Warnholtz // Circulation- 1999.-Vol. 99.-P. 20272033.

186. Wearn A.M. Access to complementary medicine in general practice: Survey in one UK health authority/ A.M. WEarn // J.Royal. Soc. Med. -1998. -Vol.91.-P. 465-471.

187. Weber D.S. Angiotensin П-induced hypertrophy is potentiated in mice overexpressing p22phox in vascular smooth muscle/ D.S. Weber// Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2005. -Vol. 288. -P. 37-42.

188. Weinshenker B.G., О Brien P.C., Petterson T.M. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease / B.G. WEinshenker// Ann. Neurol.- 1999. -Vol.46.- P.878-886.